Aspect thérapeutique de la toxine botulique

(1)

(2)

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(3)

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

(4)

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

(5)

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation – Dir. HMIM Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

(6)

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur ERSM Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

(7)

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

(8)

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

(9)

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

(10)

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

(11)

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

(12)

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

(13)

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

(14)

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

(15)

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le Service des Ressources Humaines

(16)

(17)

A mon cher père

De tous les pères tu es le meilleure.

Merci pour avoir fait ce que je suis. Tu es pour moi l’homme idéal, l’exemple

que j’admire, pour toutes peines et les sacrifices que tu as consentis pour

mon éducation et ma formation.

Ce travail ne saurait exprimer mon amour, mon respect et ma profonde

reconnaissance.

Aucune expression, ni aucune dédicace ne pourrait exprimer ce que tu

représentes dans ma vie, mais j’espère que tu trouveras ici dans ce modeste

travaille le fruit de tant de sacrifices.

Je t’aime papa et j’implore le tout puissant pour qu’il t’accorde une bonne

santé et une vie heureuse.

(18)

A ma très chère mère

Voici le jour que tu as attendu impatiemment.

Tous les mots du monde ne sauraient exprimer l’immense amour que je porte

pour toi, ni la profonde gratitude que je te témoigne pour tous les efforts et

les sacrifices que tu n’as cessée de consentir pour mon instruction et mon

bienêtre.

Puisse Dieu tout puissant te protéger, te procurer longue vie et bonne santé

afin que je puisse vous rendre un minimum de ce que je tu dois.

J’espère que tu Seras toujours fier de moi.

(19)

A mes très chères grands-mères

Nulle dédicace ne serait exprimer l’amour l’estime et l’affection que j’ai

pour vous.

Vos prières et vos encouragement tout au long de mes études on été pour

moi un grand soutien. Que dieu vous garde pour moi et vous protège.

A mon cher frère et ma petite sœur

Je ne peux exprimer à travers ces lignes tous mes sentiments d’amour et de

tendresse envers vous.

J’espère que vous trouvez dans cette thèse l’expression de mon grand

affection pour vous.

Que dieu vous protège et consolide les liens sacrés qui nous unissent.

Je vous aime

(20)

A mes adorables et merveilleuses perles précieuses: mes copines et

mes sœurs que j’aime

A toi ma Sisi pour la gentille sœur que tu es, et que j’aime de tout mon cœur,

pour avoir toujours répondu présente pour moi, pour avoir toujours été à

mon écoute pour ton aide et tes mots rassurants et encourageants qui sont

marqués a jamais en moi, et pour les agréables moments partagés ensemble.

Tu es et tu resteras pour toujours My Dolly chérie que j’adore,

A toi Malika, Khadija, Khadija et Naima en témoignage de mon affection

fraternelle, de ma profonde tendresse et reconnaissance, je vous souhaite une

vie pleine de bonheur et de succès et que Dieu, le tout puissant, vous

protège et vous garde. Vous êtes formidable

A toi Sarah et chaimaa pour nos moments passés ensemble, Je sais que je

n’étais pas toujours facile, mais vous avez supporté mes sauts d’humer. Je

vous souhaite bonne santé, bonheur et réussite dans vos vies personnelles et

(21)

A Fatimazahra, Maroua, Jihan, Najlae en souvenir de notre sincère et

profonde amitié et des moments agréables que nous avons passés ensemble.

Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon respect le plus profond

et mon affection la plus sincère.

A toi mon cher Younes

Tu as été à mes cotés pendant toutes les étapes de ce travail, je t’en suis très

reconnaissant.

Aucune dédicace ne peut exprimer la profondeur des sentiments d’amour,

d’attachement que j’éprouve à toi

Pour ton amour et ton soutien inconditionnel, pour ta gentillesse et ta

serviabilité, pour ton humour et ta capacité de trouver les mots justes et

réconfortants, pour ta patience et bonheur que tu m’apportes jour après

jour.

Je te remercie.

Que dieu te protège et consolide les liens sacrés qui nous unissent, et te

réserve le meilleur avenir et le beaucoup de bonheur.

(22)

Mes chers amis Mehdi, Mehdi, Younes

Je vous dédié ce travail en vous souhaitant le bonheur familial et

professionnel.

A mes chers oncles, tantes, leurs époux et épouses

A mes chers cousins cousines

Veuillez trouver dans ce travail l’expression de mon respect le plus profond

et mon affection la plus sincère

(23)

(24)

A notre maitre et rapporteur de thèse

Monsieur Y.SEKHSOKH

Professeur de microbiologie à la faculté de médecine et de

pharmacie de rabat

Nous vous remercions vivement de nous avoir fait l’honneur

de diriger ce travail.

Vous nous avez aidé jusqu’au dernier moment avec un grand savoir et des

orientations éclairantes accompagnées d’une grande gentillesse. Sans votre

Clairvoyance, vos corrections méticuleuses, ce travail n’aurait pu être

préparé et dirigé dans des conditions favorables.

Vous nous avez toujours réservé le meilleur accueil, malgré vos obligations

professionnelles.

Nous saisissons cette occasion pour vous exprimer notre profonde gratitude

tout en vous témoignant notre respect le plus profond et nos remerciements

(25)

A notre maitre et président de thèse

Monsieur M.ZOUHDI

Professeur de microbiologie

Nous vous sommes infiniment reconnaissants du grand honneur que vous

nous faites en acceptant de présider le jury de cette thèse. Ce travail est une

occasion pour moi d’apprécier vos qualités humaines et professionnelles.

Veuillez accepter, cher maître, nos vifs remerciements

(26)

A notre maitre et juge de thèse

Madame S.TELLAL

Professeur de Biochimie à la faculté de médecine et de pharmacie de

rabat

Nous vous remercions d’avoir accepté de siéger dans notre jury de thèse.

Vous avez toujours suscité notre admiration par vos qualités humaines et

professionnelles et nous vous remercions de la solide formation en biochimie

que nous avons reçue grâce à vous de par votre enthousiasme à transmettre

votre savoir.

Veuillez trouvez dans ce travail, l’expression de notre sincère estime et

notre profond respect.

Nous vous remercions vivement pour l’honneur que vous nous faites en

acceptant de juger ce travail.

(27)

A notre maitre et juge de thèse

Madame S.ELHAMZAOUI

Professeur de microbiologie à la faculté de médecine et de

pharmacie de rabat

Mes remerciements les plus sincères pour l’honneur que vous me faites en

participant à ce jury.

Je tiens à vous dire que vous nous avez toujours impressionnés par la clarté

et l’aisance avec laquelle vous transmettez votre savoir. Votre simplicité et

votre grande modestie font de vous une femme admirée et respectée de tous.

(28)

A notre maitre et juge de thèse

Madame M.CHADLI

Professeur de microbiologie à la faculté de médecine et de

pharmacie de rabat

Nous vous remercions ainsi pour votre aide à l’élaboration de ce travail,

Nous sommes très sensibles à votre gentillesse et à votre accueil très

aimable.

Notre gratitude est grande pour l’intérêt que vous avez montré à l’encontre

de notre travail.

(29)

Liste

(30)

Liste des abréviations

ADN : Acide désoxyribonucléique.

AFLP : Amplified fragment length polymorphism. AMM : Autorisation de la mise sur marché.

ARN : Acide ribonucléique. BoNT : Neurotoxine Botulique. C.Botulinum : Clostridium Botulinum. Chaine H : Chaine lourde.

Chaine L : Chaine légère.

DL50 : Dose létale médiane. DLS : Six doses létales.

DMM : Densité maximale.

DVS : Dyssynergie vesico sphinctérienne. ELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay. FDA : Food and drug administration.

FRET : Fluorescence resonance energy transfer. IMC : Infirmité motrice cérébrale.

INR : International Normalised Ratio. LCR : Liquide céphalo rachidien.

(31)

PARD : Random amplified polymorphiphic DNA. PCR : Polymerase chain reaction.

SCM : Sterno-cléido-mastoïdien. SEP : Sclérose en plaque.

SNAP25 : Synaptosomal associated protein. SSU : Sphincter strié urétrale.

U : Unité.

UI : Unité internationale.

(32)

Liste des Tableaux

Tableau I: caractères biochimiques du C.Botulinum.. ... 8 Tableau II : principales caractères biochimiques du C.botulinum selon le type. ... 9 Tableau III: Quelques foyers récents de botulisme humain. ... 14 Tableau IV: Applications clinique de la toxine botulique selon Jankovic. ... 47 Tableau V: Différentes spécialités de TB commercialisées en France ... 69 Tableau VI: Injections de toxine pour les torticolis, doses en unité par

(33)

Liste des Figures

Figure 1:Clostridium botulinum type A, formes végétatives (A) et formes sporulées (B). Observation au microscope à contraste de phase. ... 7 Figure 2:Dissémination de la neurotoxine botulique. ... 11 Figure 3:Identification d’une toxine Botulique à partir d’un aliment. ... 22 Figure 4: Position favorable pour les patients non ventilés atteint de botulisme. 26 Figure 5:Structure de la neurotoxine botulique A et organisation des domaines

Fonctionnels ... 36 Figure 6: Les étapes de l’entrée des toxines botuliques dans les terminaisons

nerveuses ... 38 Figure 7: Internalisation de la toxine botulique ... 40 Figure 8: Cibles protéiques des différentes toxines botuliques ... 41 Figure 9: injection orbiculaire. ... 76 Figure 10: injection prétarsale... 76 Figure 11: Test de Minor comparatif un mois après traitement par toxine

botulique : ... 79 Figure 12 : Test de Minor 1 mois après les injections de toxine botulique :

efficacité du Dysport ®... 79 Figure 13: Points de repère avant les injections intradermiques de Dysport. ... 80 Figure 14: Injection intradermique de toxine botulique au niveau de la main. .... 80 Figure 15:Les muscles responsables des rides et plis du haut du visage ... 83

(34)

Figure 16 : Les points d’injection du Procerus et du Corrugator... 86 Figure 17: Points d’injection de l’orbiculaire externe ... 86 Figure 18 : Les points habituels d’injection du Frontalis ... 87

(35)

(36)

Introduction...1 Chapitre1 : Botulisme ...4 I.Clostridium botulinum ...5 I.1.Historique ...5 I.2.Epidémiologie ...6 I.2.1.Agent pathogène...6 I.1.2.1.Caractères morphologiques ...6 I.1.2.2.Caractères culturaux ...7 I.1.2.3.Caractères antigéniques ...8 I.1.2.4.Caractères biochimiques...8 I.2.2.Réservoir du germe ...9 I.2.3.Mode de transmission et contamination ...9 I.2.4.Facteurs favorisants ... 12 I.2.5.Aspects épidémiologiques ... 12 II.Etude clinique ... 14 III.Diagnostic biologique ... 17 III.1.Mise en évidence de la neurotoxine botulique ... 17 III.1.1.Elisa... 17 III.1.2.Tests immuno-chromatographiques ou tests sur bandelette ... 18 III.1.3.Tests d’activité létale chez la souris ... 18 III.1.4.Tests d’activité protéolytique ... 20

(37)

III.1.5.Autre méthode ... 20 III.2.Mise en évidence et identification d’une toxine botulique dans un aliment... 21 III.3.Recherche de toxines botuliques dans d'autres prélèvements (liquide de lavage gastrique, vomissements, contenu gastrique, matières fécales) ... 23 III.4.Mise en évidence de Clostridium botulinum ... 23 III.5.Caractérisation génétique des souches de Clostridium botulinum ... 25 IV.Traitement du botulisme ... 25 IV.1.Sérothérapie ... 26 IV.2.Traitement médical ... 29 V.Prévention ... 30 V.1.Vaccination ... 30 V.2.Hygiène en agroalimentaire... 30 V.3.Décontamination ... 31

Chapitre 2 : Toxine Botulique ... 33

I.Historique et origine ... 34 II.Données pharmacologiques de la toxine botulique ... 36 II.1Physiologie et mécanisme d’action ... 36 II.1.1.Structure ... 36 II.1.2.Mécanisme d’action de la toxine botulique ... 37 II.1.2.1.Mécanisme moléculaire ... 37 II.1.2.2.Mécanisme cellulaire ... 42 II.2.Action clinique ... 43

(38)

II.3.Durée d’action ... 44 II.4.Toxicité ... 45 II.5. Indication ... 46 II.5.1.Indications sous AMM ... 49 II.5.1.1.Dystonie ... 49 II.5.1.2.L’hémispasme facial ... 52 II.5.1.3.Spasticité ... 53 II.5.1.4.L’hyperhidrose axillaire sévère ... 54 II.5.1.5.L’hyperactivité détrusorienne neurologique (HDN) ... 55 II.5.1.6.Les rides verticales intersourcilières ... 56 II.5.2.Indication hors AMM ... 57 II.5.2.1.Dystonies focales ... 57 II.5.2.2.Syndrome de Frey ... 59 II.5.2.3.L’ hyperhidrose palmaire ... 59 II.5.2.4.L’hypersalivation ou hypersialorrhée ... 59 II.5.2.5.dyssynergie vésico-sphinctérienne(DVS) ... 60 II.5.2.6.Anisme ... 61 II.5.2.7.Bruxisme et hypertrophie des masséters ... 61 II.5.2.8.Dysphagie ... 62 II.5.2.9.Myoclonies ... 62 II.5.2.10.Les rides de visage ... 62 II.6.Contre indications ... 63

(39)

II.7.Interactions Médicamenteuses ... 64 II.8.Effets indésirables ... 64 II.9.Précautions d’emploi ... 66 III.Aspect pharmaceutique de la toxine botulique ... 68 III.1.Présentation des spécialités et posologies : ... 68 III.2.Bioéquivalence ... 70 III.3.Reconstitution et conservation ... 71 III.4.Indication : ... 72 III.4.1.Le botox® ... 72 III.4.2.Le dysport® ... 73 III.4.3.Le neurobloc® ... 73 III.4.4.Le vistabel® ... 73 III.5.Techniques d’injections ... 74 Conclusion ... 88 Résumé

(40)

Intérêt thérapeutique de la toxine botulique

1

(41)

2

La toxine botulique est une neurotoxine (la plus puissante des neurotoxines connues) qui agit au niveau de la plaque motrice en se fixant de façon irréversible sur les récepteurs présynaptiques et bloque la libération d’acétylcholine. Elle est naturellement produite par des bactéries anaérobies et sporulées, dénommées

Clostridium botulinum. Selon leurs propriétés antigéniques, elles se divisent en sept

toxinotypes (A, B, C, D, E, F et G).Associées à des protéines non toxiques, les neurotoxines forment un complexe appelé toxine botulique. Parmi elles, seules les toxines A et B sont employées en thérapeutique.

Ces différents types déterminent chez l'Homme (types: A, B, E, exceptionnellement C et F) et chez l'animal (C, D) une maladie nommée Botulisme qui est une affection neurologique se traduisant par des paralysies flasques, symétriques et descendantes. Les symptômes de cette pathologie ainsi que le mécanisme d'action de la toxine sont à l'origine de son emploi en thérapeutique, notamment en neurologie qui a le plus grand nombre d’indications dans le cadre de l’autorisation de la mise sur le marché. La toxine botulique est la première protéine toxique, issue de cultures bactériennes, à être utilisée en thérapeutique.

Les neurotoxines botuliques sont reconnues comme les poisons biologiques les plus puissants et sont considérées comme cinq fois plus actives que la toxine tétanique. En effet, après ingestion, la dose létale pour l'homme est estimée entre 0,1 et 1 microgramme, pour la toxine A. Du fait de cette extrême toxicité, les toxines botuliques peuvent constituer des armes biologiques.

L'objectif de ce travail est d’identifier les différentes utilisations de la toxine botulique en thérapeutique. Il s'agit, plus précisément:

-Illustrer le mécanisme d’action de cette toxine.

(42)

3

-Définir les différentes indications et les contre-indications.

-Déterminer, pour chaque indication les principaux muscles injectés, la toxine employée, les doses injectées, la fréquence des injections.

(43)

4

(44)

5

I. Clostridium botulinum I.1. Historique

L’ingestion de toxine botulique entraine l’apparition d’un tableau de paralysie généralisée appelé le botulisme (du latin Botulus signifiant Saucisse) qui est connue depuis le XVIIIe siècle [1].

La première description clinique du botulisme remonte à 1820 par un médecin allemand : Justinius Kerner qui rapporta 76 cas d’empoissonnement par des saucisses fumées et établit le lien entre la consommation de celles-ci et la survenue d’une maladie paralysante qui garda un certain temps le nom de «maladie de Kerner» [1,2].

L’étude scientifique de la maladie ne débuta qu’en 1894, lorsqu’il survint, en Belgique, un foyer impliquant 24 personnes ayant consommé du jambon cru lors d’une fête. Trois d’entre eux décédèrent du botulisme et 20 autres furent malades. Le jambon incriminé permet à Van Ermengem de mettre en évidence une bactérie gram positif, anaérobie, sporulée et productrice de toxines, Cette bactérie fut dénommée « Bacillus botulinus » en raison de son origine, le terme latin botula désignant une saucisse [1,2].

En 1904, en Allemagne, Landman isola la bactérie responsable d’un foyer survenu après la consommation de conserves d’ haricots blancs [3].

C’est en 1910 que Leuchs mit en évidence, pour la première fois l’existence de toxines distinctes selon les souches de bacillus botulinus. En comparant les souches de Landman et de Van Ermengem, il découvrit des différences de caractères biochimiques et constata que les anti-sérums préparés contre ces toxines ne neutralisaient que la toxine homologue. Le type isolé par Landman fut appelé type A, celui découvert par Van Ermengem type B [4].

(45)

6

Le sérotype C fut identifié simultanément aux Etats-Unis et en Australie, en 1922 [4].

Dutoit et Robinson découvraient la toxine D, en 1927, lors d’un foyer de botulisme bovin en Afrique du Sud [3].

En 1936,1937 l’étude d’une épidémie apparue en Ukraine permit à Guerisson, Gummings et Meyer d’isoler le type E [3].

Le sérotype F fut extrait, en 1960, par Moller et Scheibel, d’un pâté de préparation familiale, à l’origine d’un foyer sur une île danoise [3].

En 1970, les recherches systématiques de Clostridium Botulinum dans le sol en Argentine permirent d'isoler la toxine G. La bactérie productrice de Cette toxine est nommée Clostridium argentinense [4].

I.2. Epidémiologie

I.2.1. Agent pathogène

L’agent pathogène impliqué dans le botulisme est une bactérie appelée

C.botulinum. C’est la toxine extrêmement puissante qu’elle synthétise qui est

responsable de la maladie.

I.1.2.1. Caractères morphologiques

C.botulinum est un bacille à gram positif (faible) de 4 à 9 µ de long, sporulé,

capsulé, à extrémités arrondies, légèrement mobile par ciliature péritriche. Il peut être isolé en diplo ou en cocco-bacilles. En quelques jours, apparait une spore ovoïde, déformante, subterminale. Dans les vieilles cultures, les formes d’involution dont nombreuses, en massues, en battants de cloche, vacuolaires, filamenteuses [5, 6-8].

(46)

7

Figure 1:Clostridium botulinum type A, formes végétatives (A) et formes sporulées (B). Observation au microscope à contraste de phase [2].

I.1.2.2 Caractères culturaux

C.Botulinum est strictement anaérobie : il ne peut pas pousser dans une

atmosphère contenant plus de 10% d’oxygène. Le bacille botulique ne peut se développer qu’à pH voisins de la neutralité ou légèrement basiques (8,2-8.5). Sa croissance ne peut se faire à des pH inférieur à 4,5. Sa température optimale de croissance est comprise pour les souches C et D entre 30 et 40°C. Le bacille pousse également très bien jusqu’à 42°C, ce qui lui permet de se développer à la température du corps de tous les mammifères. Il est par ailleurs capable de croitre entre 3 et 6 °C, ce qui explique sa résistance dans le milieu extérieur [9].

En bouillon sous huile, C. botulinum donne un trouble abondant avec dépôt dans le fond du tube. Il dégage une odeur caractéristique de beurre rance [5,6].

En gélose profonde riche au sang, il donne des colonies assez grosses sphériques en houpettes avec un important dégagement gazeux [5,6].

(47)

8

I.1.2.3 Caractères antigéniques

Il y a 6 variétés antigéniquement distinctes de toxines : A, B, C, D, E et F. Des analyses génétiques, fondées sur la comparaison des séquences du gène d’acide ribonucléique (ARN 16s) et les homologies ADN/ADN, a montré que les souches de

C. botulinum forment quatre groupes distincts qui correspondent aux quatre groupes

physiologiques I à IV. Les méthodes d’analyse du polymorphisme génétique confirment également le regroupement des souches protéolytiques de type A, B et E dans le groupe physiologique I et des souches non protéolytiques de type B, E, et F dans le groupe II [2].

I.1.2.4. Caractères biochimiques

Les caractères enzymatiques et biochimiques du C.Botulinum sont bien identifiés par des galeries miniaturisées [5].

Tableau I: caractères biochimiques du C.Botulinum [5].

Oxydase - Catalase - Glucose + Nitrate - Indole - Lactose - Saccharose 0 Gélose + Gaz ++ H2S -

(48)

9

C.botulinum possède deux propriétés biochimiques principales : un fort pouvoir

protéolytique lié à l’élaboration de nombreux enzymes protéolytiques et une activité glucidolytique importante sur de nombreux sucres [8].

Tableau II : principales caractères biochimiques du C.botulinum selon le type [6].

Type A C D E biochimie Protéolytique Glucidolytique Protéolytique faible Glucidolytique Non Protéolytique Peu Glucidolytique Protéolytique lentement Glucidolytique

I.2.2. Réservoir du germe

Le réservoir de C.Botulinum, comme des autres Clostridium est l’environnement: sol, poussière, sédiments marins ou d’eau douce, eaux souillées, lisiers, et occasionnellement le contenu digestif de l’Homme et des animaux asymptomatiques [10].

I.2.3. Mode de transmission et contamination

Le botulisme est une maladie humaine et animale mais il n’y a pas de transmission directe documentée entre un animal atteint de botulisme et l’Homme. La maladie n’est pas transmissible aussi entre individus.

Le mode de transmission le plus habituel et l’ingestion d’un aliment dans lequel la bactérie a produit sa toxine. Il s’agit donc d’une intoxication et non pas d’une infection. Les aliments en cause sont le plus souvent des semi-conserves (jambon cru, poisson fumé) ou des conserves familiales de produits végétaux ou animaux. Les conserves familiales ne sont pas généralement chauffées à une température suffisante pour inactiver les spores.

(49)

10

Trois formes de botulisme peuvent être distinguées selon le mode de contamination.

L’intoxication botulique est due à l’ingestion de toxine botulique préformée

dans un aliment. C’est la forme la plus fréquente chez l’adulte.

La toxi-infection botulique causée par l’ingestion de bactéries et/ou spores de

C.botulinum. Cette forme a été observée chez des jeunes enfants (0-12 Mois,

botulisme infantile), suite à l’ingestion de miel ou par inhalation de poussières contaminées par des spores de C.botulinum. Le botulisme par toxi-infection est aussi observé chez des adultes (cf. maladie humaine).

Le botulisme par blessure est causé par l’inoculation des spores de C.botulinum

dans une plaie. Des cas de botulisme iatrogènes ont été rapportés suite à l’injection de toxine botulique à des fins thérapeutiques ou cosmétologiques [10].

a. La neurotoxine botulique sous forme de complexe (TB) préformée dans des aliments est ingérée (intoxication botulique). Dans certaines conditions, les C.botulinum ingérés peuvent se multiplier dans le contenu intestinal et produire de la toxine in situ (toxi-infection intestinale).b. Dans l’intestin grêle proximal, le pH voisin de la neutralité entraîne la dissociation de la TB en neurotoxine botulique (BoNT) et protéines non toxiques. c. La BoNT peut alors franchir la barrière digestive par transcytose dans les cellules épithéliales. Elle est disséminée localement et dans l’organisme par la circulation générale. d. La colonisation d’une plaie contaminée par C. botulinum conduit à la production in situ de neurotoxine botulique qui est disséminée dans tout l’organisme par la circulation générale (botulisme par blessure)

(50)

11

(51)

12

I.2.4. Facteurs favorisants

La cause la plus fréquente du botulisme est l’ingestion d’un aliment contenant les spores ou la toxine. Tous les aliments peuvent être impliqués, et parmi les facteurs favorisants : préparations artisanales comme le boudin, absence de conservateurs, conservation dans des conditions d'anaérobiose, conserves avariées

I.2.5. Aspects épidémiologiques

C.Botulinum est présent dans l’intestin de l’homme et des animaux [5].

Du fait de la résistance de sa spore, la bactérie et largement répandue dans le sol, elle contamine souvent les légumes, les fruits et les autres aliments [11].

Le Botulisme humain est une affection neurologique rare mais grave, qui fait l’objet d’une déclaration obligatoire depuis 1986 [12].

Les données épidémiologiques disponibles sont très variables d’un pays à l’autre. Le botulisme intervient de façon régulière sous forme de cas isolés ou de petits foyers dans certains pays, alors que dans d’autres, seuls de rares foyers, plus ou moins étendus, sont rapportés épisodiquement.

 En France

Entre 2010 et 2012, 24 foyers de botulisme confirmés, impliquant 51 individus, ont été identifiés : 11 foyers de types A (23 cas), 10 foyers de types B (24 cas) et 1 foyer de type E (1 cas). L’origine du botulisme, quel qu’en soit le type, était alimentaire dans 21 foyers (48 cas), les 3 autres cas étaient dus à une colonisation intestinale par le C.Botulinum. Tous les cas de botulisme A ont été des formes sévères, alors que les cas de botulisme de type B et E ont évolué sur un mode plus bénin. L’aliment responsable a été́ biologiquement confirmé dans 14 des 21 foyers alimentaires. Des préparations familiales ont été́ mises en cause dans 10 des foyers alimentaires confirmés (jambon : 6 foyers de botulisme de type b, et conserves de

(52)

13

légumes : épinards et asperges dans 2 foyers de botulisme de type b, haricots verts et aubergines dans 2 foyers de type A). Des produits commercialisés ont été́ responsables des 4 autres foyers confirmés (préparations à base d’olives et de tomates séchées, préparation de pâtes fraîches dans 3 foyers de type A et un pâté́ dans un foyer de type b) [12].

 Aux États-Unis

Entre 1981-2002, 1 269 cas de botulisme ont été rapportés. La forme la plus habituelle est le botulisme infantile (80-100 cas annuels). Le botulisme alimentaire est moins fréquent (14 à 43 cas annuels, moyenne 23) et se manifeste sous forme de cas isolés ou de petits foyers. Les types A, B ou E sont habituellement rencontrés avec une prédominance de chacun de ces types dans une zone spécifique. Ce sont surtout les conserves familiales de légumes (pois, haricots) insuffisamment stérilisés qui sont responsables du botulisme de type A dont la mortalité pouvant atteindre 70 à 100 personnes [2,5].

(53)

14

 Autres pays

Tableau III: Quelques foyers récents de botulisme humain [2].

II. Etude clinique

Le botulisme est une intoxication grave. Le C. Botulinum est l’exemple unique d’un germe non virulent dont le pouvoir pathogène est lié uniquement à l’ingestion de toxine synthétisée en dehors de l’organisme, dans des conserves alimentaires souillées et mal préparées [8].

Le Botulisme est une maladie à manifestations essentiellement neurologiques, son incubation moyenne est de 12 à 36 heures [8].

(54)

15

Habituellement, plus la période d’incubation est brève, plus la maladie est sévère. Plus l’évolution est courte, plus le pronostic est grave, sinon fatal. La longueur de la période d’incubation va souvent de pair avec des formes moins graves, une évolution moins rapide un pronostic plus bénin [13].

Les premiers signes de l’intoxication sont surtout des signes digestifs : vomissements, constipation, puis survient les manifestations paralytiques, notamment paralysie de l’accommodation, signe précoce et constant, paralysie des muscles bucco-pharyngés (dysphagie, paralyse de la déglutition). La température reste normale [8].

Dans les formes frustes, les troubles oculaires dominent. Dans les formes sévères, les paralysies s’étendent (nerfs moteurs de l’œil, pharynx, vessie) mais ne s’accompagnent d’aucun trouble de la sensibilité. Il existe une inhibition de toutes les sécrétions (atteinte du parasympathique. La mort survient en 36 à 48 heures, par paralysie respiratoire ou atteinte cardiaque. Pendant toute l’évolution, le malade reste conscient [8].

L’évolution des signes cliniques semble dépendre de la quantité de toxine ingérée ou produite dans le tube digestif : plus cette quantité est importante, plus l’évolution est rapide et grave [13].

Le diagnostic clinique est très difficile car tous les symptômes décrits précédemment ne sont pas forcément observés, et que le tableau anatomo-clinique peut être confondu avec un grand nombre d’autres maladies [13].

Un foyer d’au moins deux personnes présentant des signes de paralysie flasque symétrique et descendante est pathognomonique du botulisme. Les cas isolés sont plus difficiles à identifier, d’autant plus que le botulisme est une maladie rare et que de nombreux médecins ne sont pas familiers avec cette affection [2].

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16

Le diagnostic différentiel inclut les neuropathies auto-immunes telles que les syndromes de Guillain-Barré et Miller Fischer, ainsi que les myasthénies auto-immunes, myasthénie gravis et syndrome de Lambert-Eaton, et plus occasionnellement les intoxications par des coquillages ou poisson, dues notamment à la tétrodotoxine ou saxitoxine [2, 14].

Le syndrome de Guillain-Barré est une affection rare à la suite d’une infection aiguë (Campylobacter jejuni dans 30 % des cas) qui se manifeste par une paralysie ascendante. Elle intervient sous forme de cas isolés et jamais en foyer. Le syndrome de Miller-Fisher, très voisin de celui de Guillain-Barré, se caractérise par une ophtalmoplégie, une ataxie, et une aréflexie. Dans toutes les formes de Guillain-Barré et contrairement au botulisme, la teneur en protéines du liquide céphalorachidien est élevée, mais cette élévation peut survenir seulement plusieurs jours après l’apparition des symptômes. La myasthénie gravis se traduit par une faiblesse musculaire due à des autoanticorps antirécepteur de l’acétylcholine, et le syndrome de Lambert Eaton par une parésie des membres supérieurs chez des sujets atteints de cancer [2].

Le diagnostic repose habituellement sur le recueil des antécédents et l’examen clinique suivi de la confirmation en laboratoire qui comprend la mise en évidence de la toxine botulique dans le sérum, les selles ou les aliments, ou la mise en culture de C.

Botulinum à partir des selles, des tissus d’une plaie ou des aliments. Des erreurs de

diagnostic sont parfois commises à propos du botulisme qui est souvent confondu avec un syndrome de Guillain-Barré ou une myasthénie grave.

(56)

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III. Diagnostic biologique

Le diagnostic biologique du botulisme repose sur la mise en évidence de la toxine botulique dans le sérum des patients, éventuellement dans un échantillon de selles s’il s’agit d’une toxi-infection intestinale botulique, ainsi que dans l’aliment contaminé à l’origine d’une forme alimentaire de botulisme. Les Clostridium producteurs de toxine botulique sont recherchés dans les selles, l’aliment contaminant, et dans des plaies infectées à l’origine de botulisme par blessure. La plupart des patients (environ 70 %) présentent une toxémie, qui apparaît précocement, dès le 2éme jour, et persiste plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Cependant, le niveau de toxine botulique dans le sérum est généralement bas (moins d’une à six doses létales souris [DLS par ml]), ce qui implique un test très sensible de détection de toxine botulique [2].

III.1. Mise en évidence de la neurotoxine botulique III.1.1. Elisa

Parmi les méthodes immunologiques de détection des toxines botuliques, les tests enzyme linkedimmuno absorbent assay (Elisa) à l’aide d’anticorps polyclonaux+ et/ou monoclonaux +ont été les plus étudiés. Cependant, la sensibilité des tests Elisa est 10 à 100 fois inférieure à celle du test d’activité létale chez la souris.

Des systèmes d’amplification du signal ont permis d’améliorer la sensibilité des tests Elisa. D’autres systèmes immunologiques ont été développés comme les biosenseurs avec détection par fibre optique ou la technique d’immuno-électro-chemilumiscence, mais l’application de ces tests à la détection des toxines botuliques dans les échantillons biologiques (sérum, selles) ou d’aliments a été jusqu’à maintenant très limitée du fait d’un manque de sensibilité ou d’interférence non spécifique [2].

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III.1.2. Tests immuno-chromatographiques ou tests sur bandelette

Ces tests ont l’avantage d’être très rapides et n’exigent aucun équipement particulier, mais ils sont nettement moins sensibles que les tests Elisa ou les tests d’activité létale chez la souris et parfois fournissent de fausses réactions positives [2].

La détection rapide d'antigènes bactériens par immunochromatographie sur membrane consiste à déposer l'échantillon à tester (sang, urines, selles, LCR, pus,... ) à l'une des extrémités d'une membrane de nitrocellulose fixée sur un support plastique ou carton. Si l'antigène recherché est présent, il se lie avec un anticorps marqué le plus souvent à l'or colloïdal. Sous l'effet d'un tampon lyse-migration, les complexes antigènes-anticorps migrent par capillarité et sont arrêtés par des anticorps de capture fixés sur la membrane. Un résultat positif se traduit par l'apparition d'une ligne colorée. L'excès de complexe conjugué continue à migrer et est immobilisé par un anticorps (anti-lapin ou anti-souris), l'accumulation des complexes colorés entraîne l'apparition d'une ligne colorée, cette seconde ligne ou ligne de contrôle valide le bon fonctionnement de la réaction. En cas de réaction négative, seule la ligne contrôle est colorée. L'apparition des bandes est rapide: en 15 à 20 mn [15].

Le principe de la détection rapide d'anticorps par immuno-chromatographie sur bandelette est identique. Mais, alors que les tests détectant des antigènes ne nécessitant aucun traitement préalable de l'échantillon, les tests recherchant des anticorps imposent une centrifugation préalable des tubes de sang. Mieux vaut travailler sur du sérum que sur du sang total [15].

III.1.3. Tests d’activité létale chez la souris

Le test standard de détection de toxine botulique est le test d’activité létale chez la souris. Il consiste en l’injection par voie intrapéritonéale d’échantillon (1 ml de sérum de patient ou 0,5 ml de surnageant de culture ou d’extrait d’aliment en tampon phosphate) à des souris de laboratoire [2].

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Les échantillons de sérum doivent être obtenus avant le traitement par l'antitoxine, car ce dernier annule le test [14].

Une liste des médicaments du patient doivent accompagner les échantillons de diagnostic. Parce que, des médicaments tels que le bromure de pyridostigmine et d’autres qui sont toxique pour la souris peuvent être dialysées à partir d’échantillons avant le test [14].

La présence de toxine botulique se traduit par l’apparition de signes cliniques caractéristiques de botulisme avec poil hérissé, faiblesse musculaire, détresse respiratoire se manifestant par un resserrement de la ceinture abdominale et une discordance respiratoire, puis la mort de l’animal. Le délai d’apparition de ces symptômes varie selon la dose de toxine injectée. Avec les sérums de patients botuliques, il varie généralement de quelques heures à 18-24 heures. Ce test est très sensible, la dose létale 50 % avec la toxine botulique A est d’environ 5 pg et les signes cliniques de botulisme se manifeste à des doses inférieures, d’où une limite de détection de l’ordre du pg par ml. L’identification du type de toxine botulique est réalisée par séro-neutralisation. Pour cela, l’échantillon à tester est réparti sous un volume constant dans différents tubes dans lesquels est rajouté un des sérums neutralisants spécifiques de chaque type de toxine botulique. Après une incubation de 30 minutes, les mélanges sont injectés à des souris. Seules les souris ayant reçu le mélange avec le sérum correspondant au type de toxine botulique présent dans l’échantillon survivent. Un autre test sur souris a été développé qui consiste à injecter des dilutions de toxine botulique dans les muscles de la patte et à mesurer le degré de paralysie musculaire induit. Ce test est utilisé pour titrer les préparations thérapeutiques de toxine botulique. D’autres méthodes de détection des toxines botuliques ont été proposées ou sont en cours de développement [2].

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III.1.4. Tests d’activité protéolytique

Une autre approche de détection des toxines botuliques est d’utiliser l’activité protéolytique de ces toxines vis-à-vis de leur substrat spécifique (VAM/ synaptobrévine, SNAP-25, syntaxine) obtenus en tant que protéines recombinantes ou peptides synthétiques. Diverses méthodes de détection des produits de clivage ont été développées comme utilisation d’anticorps spécifiques des substrats clivés ou transfert d’énergie de résonance en fluorescence (FRET). Dans cette dernière technique, deux protéines fluorescentes sont greffées de part et d’autre du site de clivage, entraînant une inhibition de fluorescence du fait de leur proximité spatiale. Après clivage par la toxine botulique, les deux marqueurs fluorescents se séparent, permettant la détection du signal de fluorescence. Une autre alternative consiste à détecter les produits de clivage par spectrométrie de masse qui procure une grande sensibilité autour d’une dose létale souris ou moins. Un système très sensible a été développé pour la détection des toxines botuliques B et F (environ 200 fois plus sensible que le test d’activité létale chez la souris) fondé sur l’utilisation de vésicules synaptiques contenant les complexes SNARE natifs et sur une détection spectroscopique par résonance plasmatique de surface. Ces types de méthodologie, qui exigent un équipement complexe, restent à développer pour l’ensemble des types de toxines botuliques et les échantillons biologiques ou alimentaires [2].

III.1.5. Autre méthode

Une approche protéomique consistant en une digestion trypsique de toxine botulique dans un échantillon et en une analyse des produits de digestion par spectrométrie de masse permet d’identifier les sous-types de toxine botulique tels A1 et A2, mais cette méthode requiert une concentration suffisante de toxine dans l’échantillon [2].