PR N BEN RAIS AOUAD PR N BEN RAIS AOUAD

(1)

CH5 Approche à la

RADIOPHARMACIE

PR N BEN RAIS AOUAD PR N BEN RAIS AOUAD

Chef de service de médecine nucléaire IBN SINA

Directeur de l équipe de recherche en oncologie nucléaire

IBN SINA

(2)

Approche à la radiopharmacie Approche à la radiopharmacie Approche à la radiopharmacie Approche à la radiopharmacie

2 PR N BEN RAIS AOUAD

(3)

PLAN

A-RADIOPHARMACEUTIQUES de ROUTINE

II-RADIOPHARMACEUTIQUES Utilisés en DIAGNOSTIC

I-GENERALITES

B-RADIOPHARMACEUTIQUES de la TEP

III-RADIOPHARMACEUTIQUES Utilisés en THERAPIE

IV- LEGISLATION et REGLEMENTATION

(4)

I-GENERALITES

(5)

La découverte de la radioactivité artificielle en 1934 par Irène et Frédéric Joliot-Curie

HISTORIQUE: Radioactivité et médecine

a été à l'origine de l'émergence d'une discipline médicale nouvelle,

la médecine nucléaire.

(6)

IDEES?

Production des isotopes radioactifs des éléments constituants de la matière

Propriétés identiques de point de vue biochimique Seule différence= émission d’un rayonnement électromagnétique ou particulaire

◆ Utilisation comme traceur: révélation des phases du processus dynamique biochimique dans lequel il est engagé: diagnostic

◆ utilisation pour corriger certaines fonctions: thérapie

(7)

Premières applications médicales des radioéléments

-USA: 1936, utilisation du 32P comme agent thérapeutique de la leucémie (université de Californie à BERKELEY)

-utilisation de l’iode 131 dans l’étude du fonctionnement

Utilisation du pouvoir destructeur (ionisant) de l’énergie libérée lors des transmutations nucléaires pour détruire les cellules pathologiques

-utilisation de l’iode 131 dans l’étude du fonctionnement thyroïdien

-1940: utilisation de l’iode 131 pour traiter certaines hyperthyroïdies

La naissance d’une nouvelle spécialité médicale

LA MEDECINE NUCLEAIRE

(8)

Radioactivité Radioactivité Radioactivité Radioactivité

Emission α : noyaux d'hélium:Thérapie Emission β : électrons:Thérapie++++

Emission γ : photons :Diagnostic

• Période heures, jours

• Energie keV

• Activité Bq, Ci = 3.7 x 10

¹⁰

Bq

(9)

α

β γγγγ

Feuille de papier qlq mm d’aluminium qlq cm de Plomb

Radioactivité Radioactivité

particules α ne traverse pas le papier particules β ne traverse pas l’aluminium

Rayons γ ne traverse pas le Plomb

(10)

APPLICATIONS DE LA MEDECINE NUCLEAIRE

DIAGNOSTIC THERAPIE

DIAGNOSTIC

IMAGERIE FONCTIONNELLE

THERAPIE

RADIOTHERAPIE METABOLIQUE

RADIOTHERAPIE INTERNE INVESTIGATIONS

SANS IMAGERIE (,Radioanalyse, RIA

AUTRES….)

(11)

(12)

Les images de médecine nucléaire sont des images d’EMISSION:

Injection IV R* se fixe sur un organe (tissu):

( Absorption,Inhalation) émission de rayonnement γγγγ

Détecté par scintillation solide:

GAMMA-CAMERA

Image = scintigraphie

Pr N Ben Rais Aouad 12

(13)

Images morphologiques mais surtout fonctionnelles (avantage par rapport à la radiologie) :Visualise

l’organe sous plusieurs incidences et permet de suivre au cours du temps les variations de l’activité détectée : images dynamiques ≡ spécificité de la médecine

images dynamiques ≡ spécificité de la médecine

nucléaire.

(14)

Médecine nucléaire diagnostique Médecine nucléaire diagnostique Médecine nucléaire diagnostique Médecine nucléaire diagnostique

Ciblage : le traceur

Émission : le marqueur

Localisation : le détecteur

Traitement : l'ordinateur

Interprétation : le médecin

(15)

Emission : le marqueur le marqueur le marqueur le marqueur

traceur marqueur radioactif

iode

¹²³

I,

¹³¹

I

traceur = marqueur

microsphères

albumine +

^99m

Tc

(16)

Ciblage : le traceur

Thyroïde : iode

Poumons : perfusion:microsphères albumine ventilation :xénon

Cœur : cavités :globules rouges

Cœur : cavités :globules rouges myocarde :thallium, MIBI

Rein : diurétiques (DTPA)

Os : diphosphonates (HMDP)

(17)

Dahir n ° 1-06-151 du 30 Chaoual 1427 (22 novembre 2006) Portant promulgation de la loi n ° 17-04 portant

code du

médicament et de la pharmacie.

Article 9:

Le médicament radio pharmaceutique : « est tout médicament contenant un ou plusieurs isotopes radioactifs, dénommés radionucléides, incorporés à des fins médicales sous forme de générateur, trousse ou précurseur ».

On désigne sous les noms de :

* Générateur, tout système contenant un radionucléide parent

* Générateur, tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d’un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médicament radio pharmaceutique ;

* Trousse, toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée

avec des radionucléides dans le médicament produit radiopharmaceutique final ;

* Précurseur, tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d’une autre substance avant administration.

(18)

II- RADIOPHARMACEUTIQUES utilisés en DIAGNOSTIC

(19)

A- RADIOPHARMACEUTIQUES de ROUTINE

(20)

RADIOPHARMACEUTIQUES:

Ces radionucléides émettent des rayonnements dont L’énergie et le pouvoir de pénétration permettent:

DEFINITIONS

-Suivre le devenir du Médicament (traceur) -Etudier la morphologie et la fonction d’un

organe

par comptage externe

de la radioactivité à l’aide de gamma-caméra Soit d’irradier

spécifiquement certains organes

Utilisation thérapeutique 5 à 10%

Utilisation diagnostique: 90 à 95%

(21)

MEDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES:

Spécialités pharmaceutiques Préparations

20-30% 70-80%

DEFINITIONS

prêtes à l’emploi radiopharmaceutiques

Trousse (vecteur) Radionucléide

(marqueur) +

(22)

Trousse:

«Toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée

avec des radionucléides dans le produit radiopharmaceutique final »

Préparations

radiopharmaceutiques

Trousse (vecteur) Radionucléide

(précurseur) + DEFINITIONS

Rôle de vecteur

Grand tropisme pour l’organe que l’on veut explorer (diagnostic) ou irradier (thérapie) Non radioactif (froid)

Généralement présenté sous forme lyophilisée Environ 30 à 40 molécules commercialisées

(vecteur) (précurseur)

(23)

Générateur de radionucléide:

« Tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d’un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique

Système permettant la production au sein du service de radionucléides de courte période par décroissance

DEFINITIONS

de radionucléides de courte période par décroissance d’un radionucléide père générant un radionucléide fils.

Ex: Générateur de ⁹⁹Mo/^99mTc

Radionucléide père : ⁹⁹Mo (T=67h) Support : alumine(Al₂O₃)

Eluant : NaCl 0.9%

Radionucléide fils : ^99mTc (T=6h)

(24)

(25)

Précurseur:

« Tout autre radionucléide produit

pour le marquage radioactif d’une autre substance avant son administration »

Préparations

radiopharmaceutiques

traceur

Trousse (vecteur) Radionucléide

(précurseur) +

DEFINITIONS

Radionucléide produit par un autre système que le générateur (cyclotron ou réacteur)

Utilisé pour marquer la molécule vecteur et permettre sa détection (diagnostic) ou l’irradiation du tissu considéré (thérapie)

Rôle de marqueur

Généralement présenté sous forme de solution injectable

(vecteur)

(précurseur)

(26)

Principe de marquage

Le radioisotope marqueur peut être fixé au vecteur par:

-

fixation

^: cas des halogènes (123I, 18F) par liaison simple obtention des molécules marquées par synthèse chimique ou échange isotopique.

DEFINITIONS

¹⁸FDG O

18

F

OH OH

OH HO

¹²³I-MIBG, ¹³¹I-MIBG

(27)

-complexation: cas des métaux de transition et post transition

Polycoordonnées (99mTc, 111In) =>

implication de plusieurs liaisons

Métal-ligand

(28)

Production au cours des réactions nucléaires produites soit:

- Dans réacteur nucléaire - Dans un cyclotron

•

Fission nucléaire

-

⁹⁹

Mo,

¹³¹

I ,

¹³⁷

Cs Réacteur nucléaire

PRODUCTION DES RADIOISOTOPES

-

⁹⁹

Mo,

¹³¹

I ,

¹³⁷

Cs

•

Capture de neutrons

(bombardement neutronique d’une cible) - 99

Mo,

¹³¹

I,

³²

P,

¹²⁵

I

(29)

•

Bombardement avec des particules chargées

- accélérateur linéaire ou cyclotron

- Accélérateur basse énergie (10 à 18 MeV):

Cyclotrons

PRODUCTION DES RADIOISOTOPES

11

C,

¹³

N,

¹⁵

O,

¹⁸

F

- Accélérateur haute énergie (à partir de 30 MeV):

67

Ga,

¹¹¹

In,

¹²³

I,

²⁰¹

Tl

(30)

•

Générateur de radioisotopes

-radionucléide parent produit de réacteur ou cyclotron

-le radionucléide parent se désintègre en fils de T1/2 plus courte - séparation chimique du radionucléide fils et père

- techniques de chromatographie -Tc99m,

PRODUCTION DES RADIOISOTOPES

(31)

- formes orales: solutions aqueuses, hydroacooliques, huileuses

- solution buvable d’iodure I131 de sodium - capsules d’Iode 131,

- capsules vit B12 57

Co

(test de schilling) - préparation pour étude de vidange

CLASSIFICATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Selon la forme galénique

- préparation pour étude de vidange gastrique

(32)

CLASSIFICATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Selon la forme galénique

-Aérosols: examens de ventilation - Aérosols au DTPA-^99mTC,

-Technégaz micro particules de carbones marqués au ^99m

Tc

^{, -} ¹³³

Xe,

^81m

Kr

(33)

CLASSIFICATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Selon la forme galénique

-parentérales: voie d’administration prédominante

(34)

(35)

-radiopharmaceutiques à visée diagnostique

90 à 95% des indications

- essentiellement des traceurs émetteurs gamma - rayonnement pénétrants

- détectables à distance à l’aide de système approprié - faible pouvoir ionisant

CLASSIFICATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

selon l’indication:

-Radiopharmaceutiques à visée thérapeutiques 5 à 10% des indications

- essentiellement des émetteurs bêta moins

- peu pénétrants=> fiable parcours dans les tissus - énergie totalement déposée in situ

- fort pouvoir ionisant => dommage cellulaire => action thérapeutique - action très sélective => tissus sains épargnés.

(36)

Que peut on diagnostiquer avec les radiopharmaceutiques?

Tous les organes sont explorables avec au moins un radiopharmaceutique

(37)

Composés Examen

Pertechnétate Thyroïde, angiographie

Diphosphonate Os

Colloïdes Foie (SRE)

Macroagrégats albumine Poumon (perfusion)

DTPA, DMSA, MAG-3 Rein

MIBI Coeur

HMPAO, ECD Cerveau

IDA Foie (hépato-biliaire)

Pertechnétate(aérosol) Poumon (ventilation)

(38)

os

thyroide poumon cœur

Os (34.4%)

(thyroïde 28.2)

Poumon 13.6 Cœur 10.8

Rein 6.2

Répartition des examens selon les organes

cœur rein

thérapie

thyroidienne inflamation

(thyroïde 28.2)

(39)

1

Pyrophosphtes: (P-O-P) Liaison hydrolysée Peu stables in vivo

2

Diphosphonates: (P-C-P)liaison non hydrolysée Plus stables in vivo

-- (EHDP)(EHDP) Introduit en Introduit en 19731973

-- (MDP): R=H(MDP): R=H introduit par SUBRAMANIAN EN introduit par SUBRAMANIAN EN 19751975

INDICATIONS (traceurs de scintigrapie-osseuse)

-- (MDP): R=H(MDP): R=H introduit par SUBRAMANIAN EN introduit par SUBRAMANIAN EN 19751975

-- (HMDP): R=OH (HMDP): R=OH introduit en introduit en 19801980 O

O RR OO

||

|| || ||||

HO

HO -- PP -- CC -- P P --OHOH

|| || ||

OH

OH HH OHOH

(40)

Physiologie de l’os

-tissu dynamique

-en remaniement permanent (formation ostéoblaste/

résorption ostéoclaste

-tissu très vascularisé: reçoit environ 10% du débit cardiaque

Physiopathologie

INDICATIONS (traceurs de scintigraphie-osseuse)

-la réponse osseuse à toute agression ( traumatisme, inflammation, métastases…..) consiste en :

- augmentation de l’activité (résorption du tissu mort, formation d’un nouveau tissu)

- hyper vascularisation (pour augmenter les échanges) Physiopathologie

(41)

MATRICE OSSEUSE

Ostéoblastes

INDICATIONS (traceurs de scintigrapie-osseuse)

- CELLULES OSSEUSES (5%) Ostéoblastes Ostéocytes Ostéoclastes

- MATRICE MINERALE (60%) Cristaux Hydroxyapatite : Ca₁₀ (PO4)₆ (OH)₂

Phosphate de calcium amorphe - MATRICE ORGANIQUE (35%)

^Collagène

(42)

* Fixation sur les cristaux d’hydroxyapatite nouvellement synthétisés Métabolisation des diphosphonates

Les degré de fixation est fonction de:

- augmentation du débit sanguin - diffusion extravasculaire

- augmentation de l’activité ostéoblastique

INDICATIONS (traceurs de scintigrapie-osseuse)

(43)

(44)

Homme de 65 ans Découverte récente

d'un cancer prostatique Scintigraphie osseuse

à la recherche de métastases Quel est votre diagnostic ?

(45)

Femme de 34 ans

Chute d'un tiroir métallique sur le pied G 3 mois avant Douleurs tenaces à la marche

Radiographies normales Diagnostic ?

Temps précoce

Temps tardif

D G

(46)

Homme de 68 ans Cancer

prostatique

Élévation des PSA Quel est

Quel est

votre diagnostic ?

(47)

Tomographie : sélection d

Tomographie : sélection d ’une coupe ’une coupe

sinogramme

rétroprojection non filtrée

(48)

Radiopharmaceutiques utilisés ( ¹²³I, ^99mTcO4-)

INDICATIONS (traceurs de scintigraphie-thyroidienne)

(49)

Radiopharmaceutiques de la ventilation pulmonaire

133

Xe

, ^99m

Tc

aérosol pour vventilation

INDICATIONS (traceurs de scintigrapie-pulmonaire)

(50)

(51)

Embolies pulmonaires multiples

Antérieur Postérieur Profil D Profil G Perfusion

Ventilation

(52)

INDICATIONS (traceurs de scintigrapie-cardiaque)

(53)

1. Traceurs ne passant pas la barrière hémato-encéphalique intacte - Composés hydrophiles:

99mTcO4-

99mTc-DTPA

=> Si accumulation, BHE altérée

Trouble cérébrovasculaire, tumeur, encéphalite,…

INDICATIONS (traceurs de scintigraphie-cérébrale)

Trouble cérébrovasculaire, tumeur, encéphalite,…

(54)

2 Traceurs passant la barrière hémato-encéphalique Caractéristiques:

Composés lipophiles Faible PM

Log P >0.5

passe la BHE, puis transformés en composés hydrophiles, incapables de sortir. Marqueur du débit sanguin cérébral

INDICATIONS (traceurs de scintigraphie-cérébrale)

sang BHE cerveau

HMPAO

(55)

sujet normal

maladie d ’Alzheimer

(56)

B- RADIOPHARMACEUTIQUES de la TEP

(57)

Radiopharmaeutiques émetteurs de positons (18 FDG

(58)

(59)

• La TEP ou tomographie par émission de

positrons est une technique d’imagerie moléculaire très sensible basée sur la liaison de ligands spécifiques, marqués avec des

radio-isotopes émetteurs de positons:

¹⁸

FDG ++++

• La plupart des processus biologiques pourraient être visualisés

en utilisant les radioligands adéquats.

(60)

1-Le fluoro-désoxy-D-glucose (FDG)

« produit au Maroc »

(61)

Le FDG est le plus important radiopharmaceutique marqué par un émetteur de positon.

la fréquence d'utilisation des autres radio traceurs utilisés en Tomographie par Emission de Positons (TEP) atteint seulement 10 % de la fréquence du FDG.

il représentait à lui seul près de 200 utilisations

il représentait à lui seul près de 200 utilisations par semaine sur l’ensemble des cyclotrons

européens en 1995 .

Produit au Maroc depuis 2009« Radio Isotopes

Méditerranée:RIM ».

(62)

Historique

C’est sur le modèle du désoxyglucose marqué au carbone14 utilisé par Sokoloff, Reivich et

collaborateurs que l’équipe du Brookhaven

National Laboratory a proposé le FDG en 1976

L’absence de OH en position 2 est en effet la

condition nécessaire au blocage enzymatique alors que le 3DG (et le 3-FDG) conduit à un ligand des transporteurs non accumulé dans la cellule.

Le FDG a très rapidement prouvé son intérêt en neurologie, cardiologie et oncologie, devenant presque le "factotum"de la TEP

(63)

Indications en dehors de l’oncologie

Neurologie

Cardiologie

Pathologie infectieuse

Médecine interne…

(64)

Principe de détection

Détecteurs: localisent par scintillation les deux photons d'annihilation de 511keV émis selon une même ligne droite

dans des directions opposées, au même instant, et qui atteignent les détecteurs “ en coïncidence ”dans un intervalle de temps

très court ou “ fenêtre de coïncidence ”.

Tomographie par émission de positons ou TEP dédiée:

caractérisée par le nombre, la nature, la géométrie des cristaux

Tomographie par émission de positons ou TEP dédiée:

caractérisée par le nombre, la nature, la géométrie des cristaux détecteurs (le plus souvent disposés sur un anneau complet autour du patient) et des performances de l’électronique de traitement du signal.

Tomographie d’émission par détection de Coïncidence ou TEDC:

Gamma caméra ordinaire multidétecteur modifiée pour la rendre capable de détecter les photons d’annihilation de 511 keV.

(65)

Radiopharmaceutique FDG

la production du FDG doit respecter les bonnes pratiques de fabrication imposant:

une définition des responsabilités,

un personnel compétent,

des locaux adaptés et bien équipés,

le contrôle de la conformité des matières premières,

la validation et le suivi d’une procédure de fabrication,

le contrôle du produit fini (dans des locaux séparés des locaux de production).

Toutes ces étapes doivent être documentées pour assurer une

traçabilité

(66)

Production du Fluor 18

Cyclotrons:

Les noyaux émetteurs de positons étant déficitaires en neutrons,

ou encore excédentaires en protons,

peuvent être obtenus en bombardant des noyaux voisins du fluor dans la classification périodique voisins du fluor dans la classification périodique (oxygène, néon)

avec des particules légères accélérées (proton, deuton, voire hélium).

L’accélération de ces particules est confiée à un cyclotron médical,

(67)

Réactions nucléaires de production

Plusieurs réactions nucléaires permettent de produire le ¹⁸

F:

²⁰

Ne(d,a)

¹⁸

F qui fournit du fluor [

¹⁸

F ]F2, forme électrophile extrêmement réactive et qui doit être obtenue avec addition de fluor gazeux froid entraîneur dans la cible.

de fluor gazeux froid entraîneur dans la cible.

¹⁸

O(p,n)

¹⁸

F, réaction maintenant la plus utilisée. La cible est constituée d’eau enrichie en oxygène 18, isotope stable mais rare.

Il faut enfin citer la réaction Ne(

³

He,p)

¹⁸

F qui est très peu utilisée en raison de la rareté des cyclotrons capables

d’accélérer les hélium

3.

(68)

Synthèse du [ ¹⁸ ¹⁸ ¹⁸ ¹⁸ F F F F]FDG

Principe de synthèse

Les différentes radio synthèses visent à introduire sur la position 2 l’atome de fluor radioactif (Sa période 110min).

Pour ne pas interférer avec la synthèse, les groupes

Pour ne pas interférer avec la synthèse, les groupes hydroxyles des autres positions seront masquées et protégées par un groupe acétyle, facile à introduire et à ôter, classique en chimie des sucres.

Méthodes basées sur la synthèse nucléophile à l’aide des automates robustes.

(69)

Contrôle de qualité

Le contrôle de qualité est bien codifié

Il s’agit de la pureté radionuclidique, la pureté chimique, la pureté radiochimique et la qualité pharmaceutique.

pharmaceutique.

Permet de s’assurer de la conformité

radiopharmaceutique du lot libéré.

(70)

• Bien que la TEP/CT au FDG soit un examen extrêmement sensible et performant pour nombre de cancers, le

FDG n’est pas un traceur spécifique.

• Le

¹⁸

F-FDG peut se révéler peu sensible dans

certaines pathologies néoplasiques, le plus souvent très bien différenciées ou lentement évolutives.

bien différenciées ou lentement évolutives.

• Il existe donc un intérêt de plus en plus important pour la mise au point de radiopharmaceutiques spécifiques,

complémentaires du FDG.

(71)

2-Radiopharmaceutiques de la TEP en dehors du FDG

(72)

Classification des Classification des Classification des

Classification des Radiopharmaceutiques Radiopharmaceutiques Radiopharmaceutiques Radiopharmaceutiques TEP non TEP non TEP non TEP non

¹⁸¹⁸¹⁸¹⁸

F F F F---- FDG et applications cliniques

FDG et applications cliniques FDG et applications cliniques FDG et applications cliniques ::::

• Les isotopes ainsi obtenus sont ensuite incorporés à différentes structures chimiques ou à des molécules biologiques de façon à en faire des radiotraceurs.

radiotraceurs.

• En fonction du mécanisme de fixation au niveau de l’organisme, on distinguera :

(73)

Radiopharmaceutiques non Radiopharmaceutiques non Radiopharmaceutiques non

Radiopharmaceutiques non ¹⁸ ¹⁸ ¹⁸ ¹⁸ F F----FDG en F F FDG en FDG en FDG en TEP TEP

TEP TEP

•

Introduction

•

Principe de production

•

Choix des émetteurs de positons

•

Mécanisme de production

•

Mécanisme de production

•

Classification des RP et applications cliniques

•

Contrôle de qualité

•

Conclusion

(74)

Introduction Introduction Introduction Introduction

• Le traceur le plus largement utilisé actuellement est le fluorodésoxyglucose marqué au Fluor 18.

• Il ne s’agit pas cependant d’un traceur très spécifique et toutes les tumeurs ne peuvent pas être correctement évaluées avec la TEP-FDG.

• Ces dernières années, la recherche s’est intéressée au développement de nouvelles molécules comme alternative aux limitations du FDG.

(75)

Principe de production Principe de production Principe de production Principe de production ::::

• Les noyaux émetteurs de positons étant déficitaires en neutrons, ou encore excédentaires en protons, peuvent être obtenus en bombardant des noyaux voisins de

l’isotope émetteur de positons avec des particules légères accélérées (PLA): proton, deuton, voire hélium...

(PLA): proton, deuton, voire hélium...

• L’accélération de ces particules est confiée à un cyclotron médical.

• Le cyclotron permet de produire différentes catégories d’isotopes

émetteurs de positons, tels que le Carbone 11, l’Oxygène 15, l’Azote 13

ou le Fluor 18.

(76)

Choix des émetteurs de positons Choix des émetteurs de positons Choix des émetteurs de positons Choix des émetteurs de positons::::

• On utilise ces isotopes parce que le carbone, l'azote et l'oxygène sont déjà présents dans les molécules du corps humain.

• En conséquence, l'ajout de ces isotopes ne modifie pas de façon significative les propriétés chimiques de pas de façon significative les propriétés chimiques de ces molécules.

• Quant au fluor, il peut être utilisé parce que ses atomes sont considérés comme étant de densité équivalente par rapport aux atomes d'hydrogène présents dans le corps.

(77)

Radioéléments produits par le cyclotron Radioéléments produits par le cyclotron Radioéléments produits par le cyclotron Radioéléments produits par le cyclotron ::::

En fonction de la nature de l’élément cible et l’énergie de la

particule incidente, on détermine le radioélément à produire:

(78)

Les Les

Les Les radiopharmaceutiques radiopharmaceutiques radiopharmaceutiques radiopharmaceutiques du flux et du du flux et du du flux et du du flux et du débit sanguin

débit sanguin débit sanguin débit sanguin ::::

15

O-Eau (

¹⁵

O-H

₂

O):

Applications cliniques (AC) :

- Etude du flux sanguin cérébral global et régional.

- Etude du débit de perfusion myocardique.

13

N-Ammoniaque (

¹³

N-NH

₃

):

AC:

- Etude de la perfusion myocardique.

(79)

Infarctus avec une viabilité myocardique

TEP myocardique à l’ ¹³N-ammoniaque et au ¹⁸F-FDG chez un patient après un infarctus antérieur du myocarde. Il existe une hypoperfusion antérieure (1) mais une fixation préservée du ¹⁸F-FDGdans cette région (2). De cet examen nous pouvons conclure que le coeur souffre mais reste viable.

TEP à l’ ¹³N-ammoniaque TEP au ¹⁸F-FDG

(80)

Les RP de la synthèse protéique et de la Les RP de la synthèse protéique et de la Les RP de la synthèse protéique et de la Les RP de la synthèse protéique et de la prolifération cellulaire

prolifération cellulaire prolifération cellulaire prolifération cellulaire ::::

11

C-Méthionine:

AC :

-Tumeurs cérébrales (Gliomes de bas grade).

18

F-fluorothymidine:

18

F-fluorothymidine:

AC:

- Gliomes de haut grade (Efficacité ttt

^que

).

- Lymphomes.

- Cancers du sein (Efficacité ttt

^que

).

(81)

Les RP du métabolisme lipidique intracellulaire Les RP du métabolisme lipidique intracellulaire Les RP du métabolisme lipidique intracellulaire Les RP du métabolisme lipidique intracellulaire ::::

11

C-Acétate:

AC:

- ADK prostatique (recherche de récidive).

- Carcinome hépatocellulaire ( bas grade et grade intermédiaire).

- Métabolisme oxydatif cellulaire du myocarde.

(82)

Les RP du Les RP du Les RP du

Les RP du métabolisme lipidique métabolisme lipidique métabolisme lipidique métabolisme lipidique membranaire membranaire membranaire: membranaire

11

C- choline

18

F-fluorométhylcholine AC:

AC:

- ADK prostatique: Diagnostic et stadification initiale.

(83)

PP

elvis une, trois, cinq et sept minutes après elvis une, trois, cinq et sept minutes après injection:

injection:

À la 1^ère minute après injection, l’hyperfixation prostatique est déjà visible (flèche pleine) alors que l’activité vx intra-artérielle est encore présente (flèche pointillée). L’élimination

urinaire du traceur débute vers la quatrième

1 min

3 min

Adénocarcinome prostatique : bilan initial TEP à la fluorométhylcholine-(18F)

urinaire du traceur débute vers la quatrième minute avec apparition d’une activité au sein des uretères et de la vessie (flèches blanches). La fixation physiologique du traceur au niveau de l’intestin grêle est visible dans la fosse iliaque

droite.

5 min

7 min

(84)

Stadification initiale d’un adénocarcinome prostatique:

Gleason 6 (3 + 3), PSA = 30 ng/mL. Les images dynamiques sommées, réalisées immédiatement après administration intraveineuse de 4 MBq/kg de fluorométhylcholine-(18F) mettent en évidence une fixation pathologique du traceur au niveau ganglionnaire para rectal gauche (première colonne), iliaque interne droit (deuxième colonne) et prostatique (troisième colonne).

L’analyse histologique du curage ganglionnaire confirme l’atteinte métastatique.

(85)

RP reflétant l’activité RP reflétant l’activité RP reflétant l’activité

RP reflétant l’activité ostéoblastique ostéoblastique ostéoblastique ostéoblastique::::

Fluorure-

¹⁸

F de sodium:

AC:

- Recherche de M+ osseuses particulièrement dans les cancers ostéophiles.

- Sensibilité et spécificité supérieures à celles

de la scintigraphie osseuse conventionnelle

aux diphosphonates.

(86)

Scintigraphie osseuse TEP-TDM au ¹⁸F-FNa au ^99mTc-HMDP

Bilan d’extension d’un cancer du sein découvert à un stade avancé.

(87)

RP des récepteurs hormonaux œstrogéniques RP des récepteurs hormonaux œstrogéniques RP des récepteurs hormonaux œstrogéniques RP des récepteurs hormonaux œstrogéniques ::::

18

F-Fluoro-Tamoxifène

18

F-Fluor-17-estradiol AC:

- Cancer du sein : exploration:

• ••

• de la tumeur primitive.

• ••

• des localisations métastatiques

(88)

Neuromédiateurs Neuromédiateurs Neuromédiateurs Neuromédiateurs

Ligands dopaminergiques :

18

F-FluoroDOPA: disponibilité de la dopamine, dans les espaces pré-synaptiques striés et corticaux extra-striés.

11

C-raclopride: explore les récepteurs de la famille D2.

11C-NNC 112:

explore les récepteurs post-synaptiques de la famille

11C-NNC 112:

explore les récepteurs post-synaptiques de la famille D1.

AC: - E

xploration du système dopaminergique ( Syndrome extrapyramidal ++)

(89)

(90)

RP des récepteurs hormonaux androgéniques RP des récepteurs hormonaux androgéniques RP des récepteurs hormonaux androgéniques RP des récepteurs hormonaux androgéniques::::

18

F-Fluoro-dihydro-testostérone

AC :

Evaluation:

- Du comportement biologique du cancer de la prostate.

- De l’efficacité du ttt anti-androgénique.

(91)

Les radiotraceurs de l’hypoxie tumorale Les radiotraceurs de l’hypoxie tumorale Les radiotraceurs de l’hypoxie tumorale Les radiotraceurs de l’hypoxie tumorale

- Les radiotraceurs classiques :

¹⁸

F

^-

FMISO:

¹⁸

F-fluoromisonidazole.

¹⁸

F-FETNIM:

¹⁸

F-fluoro-érythro-nitroimidazole.

- Les nouveaux radiotraceurs : - Les nouveaux radiotraceurs :

Cu-ATSM: Cu(II)-diacétyl-bis(N(4)-méthylthio- semicarbazone)

¹⁸

F-FAZA :

¹⁸

F-fluoroazomycine arabinoside.

AC :

Cancer pulmonaire non à petites cellules :Recherche

des formes résistantes au ttt.

(92)

Neuromédiateurs Neuromédiateurs Neuromédiateurs Neuromédiateurs

Autres :

Ligands serotoninergiques ( ^{5HT) :}

¹⁸

^F-MPPF

(Methoxyphenyl-Piperazinyl-Pyridino- Fluorobenzamide marqué au Fluor 18).

marqué au Fluor 18).

Ligands GABAergiques:

¹¹

C-Flumazenil

Ligands cholinergiques:

(récepteurs nicotiniques a4b2):

¹¹

C-nicotine

(93)

(94)

Radiopharmaceutiques organifiés Radiopharmaceutiques organifiés Radiopharmaceutiques organifiés Radiopharmaceutiques organifiés ::::

124

Iode : ( T

_1/2

= 4,1 jours).

AC :

Particulièrement utilisé dans le suivi des des carcinomes différenciés de la thyroïde

131

Iode négatifs (recherche de récidive ou

131

Iode négatifs (recherche de récidive ou de localisation métastatique).

(95)

Produits de générateurs Produits de générateurs Produits de générateurs Produits de générateurs ::::

•

••

•

Rubidium 82 ( générateur de strontium-

82/rubidium-82): Le rubidium 82 a une période physique très courte (75 secondes).

•

••

•

Il s’agit en effet d’un cation monovalent analogue du potassium, extrait du plasma par analogue du potassium, extrait du plasma par les pompes Na-K.

•••

•

AC:

- Utilisé comme un traceur de la perfusion et de la viabilité myocardique.

- Gain très considérable du temps d’exploration.

(96)

Produits de générateurs Produits de générateurs Produits de générateurs Produits de générateurs ::::

Gallium 68 ( générateur de Germanium 68/Gallium 68): Le

⁶⁸

Ga qui a une période physique de 68 minutes.

68

Ga-DOTA-TOC

Récepteurs de la somatostatine

68

Ga-DOTA-NOC AC :

Exploration des tumeurs neuro-ectodermiques.

(97)

Contrôles de qualité Contrôles de qualité Contrôles de qualité Contrôles de qualité ::::

Nécessité des compétences spécifiques en radiochimie ainsi que des installations particulières (salles blanches).

Réalisés sur chaque radiosynthèse.

Pureté radionucléidique.

Pureté radiochimique.

Contrôle bactériologique et apyrogénicité.

Documentation pour assurer la traçabilité.

(98)

(99)

III- Indications thérapeutiques: exemples

(100)

Radiopharmaceutiques utilisés ( iode ¹³¹I )

RADIOTHERAPIE METABOLIQUE ET PATHOLOGIES THYROIDIENNES

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

(101)

Caractéristiques physiques de l’iode 131

Radionucléide Demie vie Eβ (Mev) Eγ (Mev) R90 (mm)

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

L’effet thérapeutique obtenu par le rayonnement bêta moins qui dépose son énergie localement

Iode 131 8.02j 0.36 (79%) 0.61 (87.2%) 0.82

0.64 (9.3%) 0.35 (9.3%) 0.25 (2.8%)

(102)

L’iode est administré par voie orale, 4 semaines après thyroïdectomie

L’iode est capté à près de 30% par la thyroïde 80% de l’iode non fixé éliminé dans les 48 heures 50% dans les 13 premières heures.

-Traitement des hyperthyroïdies:185 à 740 MBq par prise -Traitement des cancers thyroïdiens: 3.7 GBq

L’iode est administré par voie orale, 4 semaines après thyroïdectomie (Augmentation de TSH => stimulation de la fixation de l’iode par

les cellules thyroïdiennes

Hospitalisation des patients 3 à 4 jours

(103)

Fréquence des lésions osseuses (%) Fréquence des lésions osseuses (%) Myélome

Myélome 95 95 -- 100100 K. sein

K. sein 65 65 –– 75 75 ((200000 200000 cas MO USA/cas MO USA/140000 140000 Fr)Fr) K. Prostate

K. Prostate 65 65 -- 7575

FREQUENCE DES MO EVOLUANT AU COURS DES PROCESSUS CANCEREUX AVANCES

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

K. Prostate

K. Prostate 65 65 -- 7575 K.Thyroïde

K.Thyroïde 6060

K.vessie

K.vessie 4040

K.poumons

K.poumons 30 30 -- 4040 K.reins

K.reins 20 20 -- 2525 Mélanome

Mélanome 15 15 -- 4545

RADIOTHERAPIE METABOLIQUE ET DOULEURS METASTATIQUES OSSEUSES

(104)

MANIFESTATIONS CLINIQUES

Douleur = maître symptôme:

Douleur = maître symptôme: 79 79% des cas. % des cas.

Fractures spontanées

Augmente avec la mobilisation

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

Problème majeur de prise en charge Détérioration de la qualité de vie Augmentation de la mortalité

(105)

PRINCIPE DE LA RADIOTHERAPIE INTERNE DES M.O

Injection IV unique: atteinte des métastases multiples et disséminées

◈

Parcours moyen des électrons de 3 à 7 mm

◈

Utilisation de radiopharmaceutiques à tropisme osseux émetteurs bêta moins

◈

Toxicité hématologique : baisse réversible des trois lignée

◈

Effet antalgique dans 75% des cas

◈

Dose d’irradiation délivrée entre 30 à 90 cGy

◈

et disséminées

(106)

PRODUITS UTILISES

◈

Le Strontium 89

◈

Le Samarium 153 ( ¹⁵³

Sm-EDTMP

⁾

EthyleneDiamineTetraMethylenePhosphonic Acid EthyleneDiamineTetraMethylenePhosphonic Acid

N

N N N

PO

₃₃

H H

₂₂

H

₂₂

O O

₃₃

P P

N

N N N

PO

₃₃

H H

₂₂

H

₂₂

O O

₃₃

P P

O^- O

N N

P P

O

Sm

^3-

P

^O^- ^-O

P

O O

O O^-

O^-

(107)

N

N N N

PO

₃₃

H H

₂₂

PO

₃₃

H H

₂₂

H

₂₂

O O

₃₃

P P H

H

₂₂

O O

₃₃

P P

153Sm

+

(vecteur)

Radionucléide

O^-

N N

P P

O

Sm

^153-

P

^O^- ^-O

P

O

O O^-

O^-

complexe

(108)

Strontium89: empreinte la voie du Ca

Le Sm153-EDT MP: se fixe au niveau des cristaux d’hydroxyapatite

99

99mm

Tc Tc--MDP MDP

¹⁵³¹⁵³

Sm Sm--EDTMP EDTMP

⁹⁹^99m^m

Tc Tc--MDP MDP

¹⁵³¹⁵³

Sm Sm--EDTMP EDTMP

Face Antérieure Face Postérieure Face Antérieure Face Postérieure

(109)

RADIOTHERAPIE METABOLIQUES ET PATHOLOGIES ARTHRITIQUES:

RADIOSYNOVIORTHESE

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

RADIOSYNOVIORTHESE

(110)

radiosynoviorthèse (injection d'une substance radioactive dans l'articulation sous contrôle radiologique),

Traitement des affections inflammatoires, telles

polyarthrite rhumatoïde (inflammation de la synoviale) Signes cliniques:

-Tuméfaction chronique de l’articulation -Limitation douloureuse des mouvements -formation d’épanchement liquidien (synovie) -formation d’épanchement liquidien (synovie)

Les substances radioactives utilisées pour la

synoviorthèse ayant une faible profondeur d'action, elles ne sont utilisées que dans les cas légers.

Les cas graves, sans destruction articulaire trop avancée, constituent l'indication à la synovectomie.

(111)

Principe

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

(b) Phagocytose des radio- colloïdes par les macrophages

(c) stroma synovial et

cellules inflammatoires

sclérosées

(112)

PROPRIETES PHYSIQUES DES PROPRIETES PHYSIQUES DES

RADIONUCLEIDES RADIONUCLEIDES

La pénétration tissulaire est proportionnelle à La pénétration tissulaire est proportionnelle à

l’énergie des particules bêta moins l’énergie des particules bêta moins

Énergie

3.6

Pénétration tissulaire mm (tissus mous)

Yttrium-90 Rhenium-186 Erbium-169

3.6

1.2 0.3

(113)

Yttrium-90

(genoux)

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

(114)

RADIOIMMUNOTHERAPIE

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

(115)

PRINCIPE

-Utilisation d’un radiopharmaceutique obtenu en couplant un anticorps monoclonal avec un isotope radioactif émetteur β moins ( alpha)

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

RADIOIMMUNOTHERAPIE

- Actuellement: grand nombre de recherches avec des résultats très encourageants, en particulier dans le traitement des lymphomes

monoclonal avec un isotope radioactif émetteur β moins ( alpha)

- Ciblage et irradiation spécifique certaines tumeurs

de petite taille.

(116)

-2002: Première AMM pour un anticorps monoclonal anti CD20 marqué à l’Yttrium 90 (ZEVALIN

^®

)

-Ce médicament est indiqué dans le traitement des

INDICATIONS THERAPEUTIQUES

RADIOIMMUNOTHERAPIE

-Ce médicament est indiqué dans le traitement des

Lymphomes non Hodgkiniens CD20+ de type folliculaire

Chez l’adulte en rechute ou réfractaire aux autres traitements

(117)

(118)

Pour la plupart des cancers solides, il n'existe pas encore de vecteur radiomarqué

(radiopharmaceutique) permettant une

LIMITES ^:

(radiopharmaceutique) permettant une radiothérapie interne à dose efficace

(119)

TRAITEMENT DES TUMEURS NEUROENDOCRINES CLINIQUE:

Tumeur maligne du tissu sympathique spécifique à l’enfant Rare: 1 cas/100000 enfants

Traitements conventionnels: chirurgie, chimio, RTH externe RADIOTHERAPIE INTERNE:

AUTRES INDICATIONS THERAPEUTIQUES

RADIOTHERAPIE INTERNE:

Alternative en cas d’échec des traitements conventionnels PRINCIPE: MIBG-I131, structure proche de l’adrénaline Accumulation dans les organes contenant les catécholamines:

Médullosurrénales, les fibres nerveuses du système sympathique Et dans les tumeurs qui dérivent de ces organes.

TRAITEMENT

-Evaluation de l’étendue par scintigraphie à la MIBG-I123/131

(120)

TRAITEMENT DES POLYGLOBULIES PAR 32PHOSPHORE PHOSPHORE 32:

Emetteur bêta moins Energie: 1.7 Mev Demi-vie: 14 jours Parcours: 1 à 2 mm Métabolisme:

AUTRES INDICATIONS THERAPEUTIQUES

Indication:

traitement des polyglobulies Injection IV

Métabolisme:

fixation sélective sur les GR

Empreinte la voie métabolique du Fer destruction des GR en excès

Résultats:

Traitement efficace et bien toléré

(121)

IV- LEGISLATION et REGLEMENTATION

(122)

Médicaments radiopharmaceutiques

Médicaments radioactifs

LEGISLATION & REGLEMENTATION

Législation &

réglementation des médicaments

Législation &

réglementation des radionucléides

(123)

Médicaments radiopharmaceutiques: législation européenne

- 1992: transposition de la directive européenne 89/343/CEE du 3/05/89 Dispositions complémentaires pour les médicaments RP

-2001: Directive 2001/83/CE du parlement européen et du conseil du 6/11/01 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain

modifie légèrement la terminologie des produits radiopharmaceutiques

LEGISLATION & REGLEMENTATION

Médicaments radiopharmaceutiques: législation nationale

Dahir n° 1-06-151 du 30 chaoual 1427 (22 novembre 2006) Portant promulgation de la loi n° 17-04 portant code du médicament et de la pharmacie.

(124)

Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

Article 6 Médicaments

Radiopharmaceutiques Fabriqués industriellement

LEGISLATION & REGLEMENTATION

1-aucun médicament ne peut être mis sur

le marché d’un état membre sans qu’une AMM n’ait été délivrée par l’autorité compétente de cet état membre…

2-l’autorisation mentionnée au paragraphe 9 est également requise pour les générateurs de

radionucléides, les trousses de radionucléides, et les RP précurseurs de radionucléides ainsi que pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés de façon industrielle

Fabriqués industriellement Générateurs

Trousses précurseurs

AMM

(125)

Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

Outre les renseignements habituellement demandés lors de la demande D’AMM des médicaments, sont exigés:

*AMM générateur:

-Description générale du système et description détaillée de ses composantes susceptibles d’affecter la composition ou la qualité

LEGISLATION & REGLEMENTATION

composantes susceptibles d’affecter la composition ou la qualité des préparations.

-Caractéristiques qualitatives et quantitatives de l’éluat

* Médicaments RP:

-information complète sur la dosimètrie interne

-instruction détaillée pour la préparation et le contrôle de sa qualité

* Notice des médicaments RP:

(126)

Fabricants industriels

Fabriquant des produits radiopharmaceutiques

Etablissements pharmaceutiques

=

LEGISLATION & REGLEMENTATION

« fabrication, importation, exportation, et distribution en gros des médicaments…

Exploitation des spécialités pharmaceutiques ou autres médicaments, générateurs, trousses ou précurseurs.. » ne peuvent être effectuées

que dans des établissements pharmaceutiques

(127)

LEGISLATION & REGLEMENTATION

Législation des radionucléides

(Nationale et européenne) Mesures générales de protection de la population contre les Rayonnements ionisants

LEGISLATION & REGLEMENTATION

Régime général des autorisations et déclaration

Acquisition, distribution, importation, exportation, cession, élimination des sources radioactives.

Contrôle

Protection des personnes exposées à des rayonnements ionisants À des fins médicales

(128)

Législation des radionucléides

Toute activité nucléaire est soumise à un régime de déclaration

LEGISLATION & REGLEMENTATION

Autorisation individuelle non transférable

Délivrée à la personne physique en charge de l’activité Pour une durée limitée renouvelable

(129)

Autres réglementations particulières

Tous les médicaments radiopharmaceutiques sont

Soumis à la réglementation des substances vénéneuses

LEGISLATION & REGLEMENTATION

Soumis à la réglementation des substances vénéneuses

Les médicaments radiopharmaceutiques contenants

des dérivés stables du sang sont soumis à la réglementation des médicaments dérivés du sang

(130)

Exercice de la radiopharmacie

Certaines missions de la radiopharmacie sont des missions Obligatoires de la Pharmacie à Usage Intérieur PUI:

Gestion des médicaments RP L’approvisionnement

LEGISLATION & REGLEMENTATION

L’approvisionnement Dispensation

La réalisation des préparations magistrales à partir des Matières premières ou de spécialités pharmaceutiques

Nécessité de disposer de: locaux, moyens en personnel, Moyens en équipement et d’un système d’information

(131)

Exercice de la radiopharmacie: Préparation

La préparation est sous la responsabilité de personne compétente Toute préparation radiopharmaceutique doit être réalisée Conformément aux Bonnes Pratiques de Pharmacie Hospitalière

LEGISLATION & REGLEMENTATION

Personnel Locaux Matériel Contrôle

Gestion des déchets Gestion des anomalies

(132)

Exercice de la radiopharmacie: Contrôle

Pharmacopée européenne, et américaine

Une monographie générale

LEGISLATION & REGLEMENTATION

Plusieurs monographies particulières:

51 monographies

Tableaux des caractéristiques des radionucléides

Une monographie générale

« Préparations radiopharmaceutique »

-Définition, production, identification, pureté radionucléidique, Pureté radiochimique, radioactivité spécifique, pureté chimique, Stérilité, endotoxines, conservation, étiquetage