Le Complexe Majeur d’Histocompatibilité
1- Histocompatibilité
Notion introduite par Snell et Gorer en 1930
Antigènes responsables d’un rejet de greffe de tissu d’un donneur à un receveur génétiquement distinct
(réaction allogénique)
2- Complexe
Par anologie avec les études génétiques sur les végétaux :
développement de lignées consanguines de souris sélectionnées pour leur capacité à rejeter une greffe donnée
Les gènes sont transmis en bloc.
La fréquence des recombinants étant plus faible que la fréquence calculée :
Déséquilibre de liaison
Transmission en bloc : expression d’une collection d’antigènes d’histocompatibilité, haplotype CMH
3- Majeur
En cas de disparité allélique au CMH
Rejet violent et rapide
En cas d’identité génétique au CMH et disparité « sur le fond génétique »
Rejet de greffe beaucoup moins forte
4- Gènes du CMH
Chez tous les mammifères étudiés comprend trois grands groupes de gènes :
Exprimés à la surface des cellules - Molécules de classe I
- Molécules de classe II
Code pour d’autres systèmes moléculaires
(exemple : protéines du complément, protéines du choc thermique) - Molécules de classe III
5- Polymorphisme
L’originalité de ces gènes est de présenter un nombre très élevé de formes différentes codées par des allèles du même gène :
HLA-A 144 allèles HLA-B 286 allèles HLA-C 80 allèles Groupe ABO 3 allèles
Locus A 1
3 4
2 Fond génétique
non HLA Fond génétique
non HLA
XXXX XXXX
Complexe Majeur d’Histocompatibilité chez l’homme
Découverte
Leuco-agglutination de moelle normale par le sérum d’une malade polytransfusée
Système HLA 1956
Techniques cellulaires, biochimiques, biologie moléculaire
Polymorphisme diversité des
Régulation des réponses immunitaires réponses immunes
Comprend :
- Séries alléliques des gènes de classe I
HLA-A, B et C
- Séries alléliques des gènes de classe II HLA-DR, DQ et DP
- Séries allèliques des gènes de classe III
C2, BF, C4A, C4B
Analyse génétique, moléculaire, épitopique, fonctionnelle
Gènes du complexe HLA
A- Gènes de classe I
1ère séquence réalisée en 1982
1 gène pour chaque molécule (associé à β2 microglobuline)
Polymorphisme : lié aux allèles
B- Gènes de classe II
2 gènes pour chaque molécule
Polymorphisme : lié aux allèles et à leur association
DR α : non polymorphiqque DRβ : polymorphisme
DQ α,β DP α,β : polymorphique
Situé sur le bras court du chromosome 6 Codent pour des protéines de membrane
Trois produits A, B, C structure biochimique comparable
Glycoprotéines ancrées dans la membrane cellulaire, insolubles dans l’eau ubiquitaires
1 chaîne lourde polypeptidique et glycosylée, 44kD
1 chaîne légère β2 microglobuline
β2 constituant essentiel mais codé par le chromosome 15
Synthétisé en excès : β2 circulant
β2 non polymorphique
Polymorphisme : chaîne lourde
Région hypervariable – rôle des sucres ?
Produits moléculaires des gènes de classe I
DR, DQ et DP structure biochimique comparable
2 sous-unités associées de façon non covalentes
Une chaîne α 33 à 34 kD
β 27 à 29 kD
Ponts disulfures intrachaînes
α et β fortement glycosylés (lectines) oligo-saccharides + acides sialiques
Le polymorphisme dépend :
- Des chaînes polymorphiques (variabilité localisée au 1er domaine) - De leur nombre
(exemple : DP, DQ = α et β polymorphiques DR = β polymorphique) - De leur association par GIS ou transcomplémentation
Produits moléculaires des gènes de classe II
55 kD
Expression cellulaire et tissulaire des produits d’histocompatibilité
Les moléculaires HLA A, B et C de classe I sont exprimés à la surface membranaire de l’ensemble des cellules nuclées humaines :
– Nombre variable en fonction du type cellulaire et de son état de différenciation
rate > foie > poumon > intestins > cœur > thymocytes - Tissus dépourvus
os, cartillage, cerveau, trophoblaste, tubules rénaux, spermatozoïdes - Absent dans certaines maladies ; maladies des lymphocytes dénudés ;
cellules en culture DAUDI
- Situé # selon les cellules : plus sur lymphocytes que sur plaquettes
Les antigènes de classe II ont une distribution tissulaire plus restreinte : - Cellules B et macrophages expriment le CMH classe II
- Cellules T activées
- Cellules dendritiques, Langherans, endothélium vasculaire, épithéliales thymiques
Techniques d’étude du complexe HLA
A- Techniques sérologiques
- Grossesse, transfusion, transplantation
- Absorption sur plaquettes dépourvues en classe II B- Techniques cellulaires
- Réponse prolifératives allogénique
# MHC classe I
C- Techniques de biochimie
- Electrophorèse en gel 2 dimension D- techniques de biologie moléculaire
Indications du typage HLA
Transplantation
- Moelle osseuse fichier national ou famille (fratrie) - Rénale
- Cardiaque
Liens HLA maladie
- 40 affections liées à HLA Exemples :
Diabète DR3 et DR4
Maladie coeliaque DR3, DR4, DR7
Spondylarthrite ankylosante HLA B27 : atteinte sacroiliaque cross-match
Immunité humorale
Réponse à l’anatoxine diphtérique
1 2 3 4 5 6 Générations 50
100
% de répondeurs
Immunité humorale
Réponse à l’anatoxine diphtérique
PARENTS ENFANTS
Répondeurs Répondeurs Non Répondeurs
8 couples 18 ; 82% (1T 12E) 4 ; 18 % (1T 3E)
Non répondeurs
9 couples 0 26 ; 100% (14T 12E)
Complexe majeur d ’histocompatibilité
(haplotype) 1
2 3 4 5
Antigènes
A B C D
+ + - - - + + + + - + + + + + + - + - -
Immunité Humorale
Immunité Humorale
Lien entre gènes d ’histocompatibilité de classe II et réponse anticorps ?
R NR
Production d ’anticorps anti-R
Cytotoxicité
CTL cible soi modifié ou étrangères virus
cancer
(oncogènes)
subtances chimiques
CTL / Cible Virus Lyse
Classe I compatible Classe I compatible Classe I incompatible Classe I incompatible
- - + + + -
- +
Conclusion : la réponse cytotoxique dépend de la compatibilité en classe I
Le CMH de classe I lie des peptides 8-10 AA par ses deux extrémités
Les résidus d’ancrage sont différents entre peptides qui se lient à différents allèles, mais sont similaires pour tous les peptides qui se lient à un même CMH de classe I (semblable ou relié)
Exemple : Phénylalamine Tyrosine
Leucine Valine
Isolencine
AA aromatiques AA hydrophobiques
Le CMH de classe II lie des peptides d’au moins 13 AA sur toute la longueur de la poche
Les peptides qui se lient aux molécules de classe II sont variables en longueur et leurs résidus d’ancrage sont à différentes distances de
l’extrémité du peptide
