La Lettre du Gynécologue • N° 407 - mars-avril 2017 | 39
DOSSIER
Gynécologie médicale : questions pratiques
Le THM en 2017 : à qui, pourquoi
et comment le proposer ?
MHT in 2017: to whom, why and how to propose it?
F. Trémollières*
* Centre de ménopause, hôpital Paule- de-Viguier, Toulouse.
D
epuis la publication des résultats de l’étude WHI (Women’s Health Initiative), il y aura bientôt 15 ans, l’utilisation du traitement hormonal de la ménopause (THM) a chuté de manière spectaculaire dans la plupart des pays occidentaux, notamment en France. La baisse des prescriptions a été de l’ordre de 75 à 80 %, et les dernières enquêtes épidémiologiques indiquent qu’à peine 8 à 10 % des femmes en début de ménopause (1) reçoivent un THM (contre 50 à 60 % au début des années 2000).Sans revenir sur les raisons de cette baisse, il est actuel- lement temps de (re)poser la question des indications du THM à la ménopause et de son rapport bénéfice/
risque. En effet, si la ménopause n’est évidemment pas une maladie, la carence estrogénique qu’elle entraîne va, chez certaines femmes, contribuer à augmenter le risque de certaines pathologies, les plus emblématiques étant l’ostéoporose et les maladies cardiovasculaires. De plus, méconnaître l’impact des manifestations clima- tériques ou de l’atrophie vaginale serait nier les consé- quences physiques, psychiques ou sexuelles qu’elles peuvent avoir sur la qualité de vie des femmes.
L’étude WHI a contribué à mieux définir la balance bénéfice/risque du THM, et c’est au début de la méno- pause que celle-ci est la plus favorable, comme il est clair que les modalités du traitement vont elles-mêmes la conditionner pour partie. On peut ainsi estimer qu’au moins 30 à 40 % des femmes seraient susceptibles de bénéficier d’un THM dans les premières années de la ménopause, la durée du traitement étant souvent fonction de l’indication sous-jacente.
Indications du THM
Selon les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS), qui ont été confirmées au cours de l’été 2014 (2), un THM peut être envisagé chez
une femme présentant des troubles sympto- matiques de la ménopause lorsque les femmes en sont très gênées. Elle insiste sur la nécessité d’une prescription à dose minimale (sous-entendue effi- cace…) et pour une durée limitée (sans précision de durée !). Dans cette indication, les limites du THM ne devraient donc concerner que les femmes ayant des contre-indications absolues aux estrogènes, notamment des antécédents de cancer hormono- dépendant. Malheureusement, les symptômes de la ménopause se résument pour beaucoup de médecins, mais également de femmes, aux seules bouffées vasomotrices, voire aux réveils et sueurs nocturnes. Les autres symptômes, qu’il s’agisse des troubles de l’humeur, des douleurs ostéoarticulaires ou du syndrome génito-urinaire de la ménopause (SGUM) incluant la sécheresse vaginale (à l’origine de dyspareunies) et les troubles urinaires (infec- tions, dysurie, impériosités), sont soit méconnus, soit non rattachés à la carence estrogénique de la ménopause. C’est particulièrement vrai pour le SGUM (3) alors que sa prévalence est loin d’être négligeable, retrouvée chez 40 à 65 % des femmes ménopausées dans toutes les enquêtes, et qu’il peut être à l’origine d’une véritable souffrance psy- chique avec diminution de l’estime de soi et de la qualité de vie. Si le traitement local doit rester l’option à privilégier lorsque le THM n’est pas indiqué pour une autre raison, les craintes qui sont mises en avant pour ne pas prescrire d’estrogènes font que le traitement local n’est même plus envisagé.
Le problème est le même pour la prévention de l’ostéo porose postménopausique qui, jusqu’à l’étude WHI, représentait une part non négligeable des indications du THM. Ainsi, dans la cohorte GAZEL (4), 44 % des femmes traitées avant 2002 l’étaient pour la prévention de l’ostéoporose, alors qu’après non seulement seuls 13 % des femmes
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questions pratiques Le THM en 2017 : à qui, pourquoi et comment le proposer ?
recevaient un THM (contre 53 % avant 2002), mais surtout l’indication osseuse ne représentait plus que 12,5 % des prescriptions (p < 0,001). Certes, la HAS reconnaît que le THM peut être utilisé en prévention de l’ostéoporose chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique...
mais en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements indiqués dans la préven- tion de l’ostéoporose (alors que, dans la plupart des cas, ces autres traitements, notamment les bisphosphonates, n’ont pas fait la preuve de leur intérêt chez des femmes jeunes à risque faible ou modéré de fracture !). Pourtant, elle précise que le service médical rendu (SMR) des THM reste important en cas de troubles du climatère et de ménopause récente, en particulier après une fracture mineure ou si l’examen ostéodensito- métrique révèle une ostéoporose. Ces limitations ont néanmoins contribué au recul de la prise en charge de l’ostéoporose, qu’il s’agisse du dépistage par l’ostéodensito métrie ou de la prise en charge thérapeutique. La conséquence ne peut en être qu’une augmentation prévisible de l’incidence des fractures ostéoporotiques chez des femmes relati- vement jeunes de moins de 65 ans, telle qu’elle a déjà été observée aux États-Unis dans les années qui ont suivi la publication de l’étude WHI, et la diminution de la prescription des THM (5).
Rappelons, en effet, que l’objectif du THM est de prévenir la perte osseuse et les modifications de la micro-architecture osseuse chez les femmes qui aborderaient la ménopause avec un capital osseux déjà diminué et/ou des facteurs cliniques personnels ou familiaux de risque de fracture. Il est actuellement bien montré que l’hyperremodelage osseux et l’accélération de la perte osseuse des premières années de la ménopause (6) vont faire le lit de l’ostéoporose fracturaire chez les femmes les plus sensibilisées (femmes maigres, fumeuses, ayant une prédisposition maternelle à l’ostéo- porose). Il faut par ailleurs souligner que, du fait du déterminisme génétique conditionnant l’essentiel de l’acquisition osseuse à la puberté, les facteurs cliniques de risque ont une faible spécificité pour prédire une densité minérale osseuse (DMO) basse au début de la ménopause. En d’autres termes, la mesure de la DMO reste à cet âge le meilleur outil de prédiction du risque fracturaire ultérieur, et sa connaissance est un élément essentiel pour une prise en charge efficiente de la femme ménopausée.
Ainsi, de nombreux travaux épidémiologiques ont souligné les relations entre, d’une part, la dimi- nution de la DMO et l’augmentation du risque
cardiovasculaire et, d’autre part, l’augmentation de la DMO et le risque de cancer du sein.
Balance bénéfice/risque du THM
C’est au début de la ménopause que la balance bénéfice/risque du THM est la plus favorable. L’ana- lyse en sous-groupes de l’étude WHI a bien montré que lorsque le THM est prescrit dans les 10 pre- mières années de la ménopause, il n’y a pas d’aug- mentation du risque coronarien, ce qui a conduit à développer le concept de fenêtre d’intervention du THM. Plus récemment, l’essai randomisé ELITE (7) a mis en évidence que, contrairement à son utili- sation à distance de la ménopause (après 10 ans d’ancienneté), un traitement précoce permet de s’opposer à l’augmentation avec l’âge (et à la carence estrogénique) de l’épaisseur intima-media des carotides. Ces résultats, comme ceux d’autres études randomisées ou d’observation plus récentes, remettent ainsi en avant le concept de la préven- tion de l’athérosclérose par les estrogènes qui pré- valait avant la publication de l’étude WHI.
Les modalités du traitement vont également conditionner cette balance. C’est particulièrement vrai pour le risque thromboembolique veineux et probablement également pour le risque d’accident vasculaire cérébral (AVC). Les travaux de l’équipe de P.Y. Scarabin (8), qui ont été repris par d’autres, ont ainsi bien montré que la voie cutanée des estrogènes, notamment en association avec la progestérone naturelle, est neutre en termes de risque de thrombose veineuse profonde et d’em- bolie pulmonaire. La grande étude observation- nelle des généralistes anglais a également mis en évidence que, contrairement à la voie orale, une utilisation cutanée des estrogènes n’est pas asso- ciée à une augmentation du risque d’AVC.
Concernant le risque du cancer du sein et s’il n’est pas question de nier une certaine relation avec la prise d’un THM, il est néanmoins à moduler en fonction d’un certain nombre de paramètres. Il est tout d’abord relativement faible (de l’ordre de 2 cas supplémentaires pour 1 000 femmes traitées pendant 5 ans et de 6 cas pour 1 000 pour 10 ans de traitement). Cette augmentation correspond globalement à celle observée chez les femmes présentant une ménopause tardive. Ensuite, les travaux français (et européens) ont montré qu’il est pour partie conditionné par le type de THM (9), l’association de l’estradiol à la progestérone ou à Références
bibliographiques
1. Explorations des freins et motivations des femmes pour le traitement des symptômes de la ménopause. www.gemvi.
org/documents/actu-33- 1418746644.pdf
2. Haute Autorité de santé. Trai- tements hormonaux de la méno- pause. 2014. www.has-sante.fr/
portail/jcms/c_1754596/fr/trai- tements-hormonaux-de-la-me- nopause
3. Hocké C. Le syndrome géni- to-urinaire (GSM) et les traite- ments oestrogéniques topiques.
In : Hédon B, Deruelle P, Graeslin editors. Mise à jour en gynéco- logie. Collège national des gynécologues et obstétriciens française. Paris : Vigot ; 2016.
p. 463-70.
4. Fournier A, Fritel X, Panjo H, Zins M, Ringa V. Health charac- teristics of women beginning postmenopausal hormone therapy: have they changed since the publication of the Women’s Health Initiative? Menopause 2014;21(7):687-93.
5. Islam S, Liu Q, Chines A, Helzner E. Trend in incidence of osteo- porosis-related fractures among 40- to 69-year-old women: ana- lysis of a large insurance claims database, 2000-2005. Meno- pause 2009;16(1): 77-83.
6. Wehrli FW, Ladinsky GA, Jones C et al. In vivo magnetic resonance detects rapid remo- deling changes in the topology of the trabecular bone network after menopause and the pro- tective effect of estradiol. J Bone Miner Res 2008;23(5):730-40.
7. Hodis HN, Mack WJ, Hen- derson VW et al. Vascular effects of early versus late post menopausal treatment with estradiol. N Engl J Med 2016;374(13):1221-31.
8. Canonico M, Scarabin PY. Oral versus transdermal estrogens and venous thromboembolism in postmenopausal women: what is new since 2003? Menopause 2016;23(6):587-8.
9. Fournier A, Berrino F, Clavel- Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107(1):103-11.
10. de Villiers TJ, Hall JE, Pin- kerton JV et al. Revised global consensus statement on meno- pausal hormone therapy. Matu- ritas 2016;91:153-5.
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la dydrogestérone n’étant pas associée, pour des durées de traitement de l’ordre de 5 à 7 ans, à une augmentation du risque de cancer du sein, contrairement aux associations avec les proges- tatifs de synthèse. Il est évident par ailleurs que les antécédents personnels et familiaux, le statut mammographique, tout comme l’indication sous- jacente du THM et sa durée sont autant d’éléments à prendre en compte dans l’évaluation de la balance bénéfice/risque.
C’est ce qui a été à nouveau souligné par la confé- rence de consensus de l’IMS (International Meno- pause Society) en 2016 (10) avec le soutien de toutes les sociétés internationales impliquées dans la prise en charge des femmes ménopausées.
Conclusion
Il est temps de reconsidérer la prise en charge de la ménopause, les bénéfices du THM apparais- sant nettement supérieurs à ses risques éventuels chez la femme en début de ménopause dans ses 2 grandes indications qui sont, d’une part, la qualité de vie et, d’autre part, la prévention de l’ostéo- porose. De plus, la disponibilité d’autres options thérapeutiques, notamment dans l’ostéoporose, nous permet d’envisager un relais ultérieur chez les femmes les plus à risque de fracture ostéoporotique lorsque la durée du THM est jugée suffisante ou susceptible de modifier la balance bénéfice/risque
initiale du traitement. ■
F. Trémollières déclare avoir des liens d’intérêts avec MSD, TEVA et Sérélys Pharma.
