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La famille delta des récepteurs du glutamate

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Submitted on 27 Sep 2018

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La famille delta des récepteurs du glutamate

Ludovic Tricoire, Régine Hepp, Bertrand Lambolez

To cite this version:

Ludovic Tricoire, Régine Hepp, Bertrand Lambolez. La famille delta des récepteurs du glutamate. médecine/sciences, EDP Sciences, 2018, 34 (8-9), pp.662 - 664. �10.1051/medsci/20183408011�. �hal-01882890�

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NOUVELLE

La famille delta des récepteurs

du glutamate

Ludovic Tricoire, Régine Hepp, Bertrand Lambolez

Sorbonne Universités, UPMC université Paris 06 UM119, CNRS UMR8246, Inserm UMR-S1130, neuroscience Paris Seine, Institut de biologie Paris-Seine, 9, quai Saint Bernard, 75005 Paris, France.

ludovic.tricoire@upmc.fr

> Le glutamate est le principal

neuro-transmetteur excitateur dans le cerveau des vertébrés. Il se lie à deux types de récepteurs membranaires : les récep-teurs ionotropes1 (iGlu), qui sont des récepteurs-canaux, dont l’effet dure quelques dizaines de millisecondes, et les récepteurs métabotropes2 (mGlu),

qui régulent des cascades de signali-sation intracellulaires et dont la ciné-tique d’action est de l’ordre de la cen-taine de millisecondes à la dizaine de secondes. Le sous-type des iGlu com-prend les récepteurs AMPA (activés par l’-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionate), NMDA (N-méthyl-D-aspartate), kainate3 et la famille delta. Bien que structurellement très similaires aux autres iGlu, notamment au niveau du domaine de liaison du glutamate, les deux membres de la famille delta, GluD1 et GluD2, ne lient pas le gluta-mate. Les GluD ont longtemps été consi-dérés comme des récepteurs « orphe-lins », car aucun agoniste endogène de la fonction canal n’avait été identifié. L’essentiel des données sur les GluD a été obtenu en étudiant le rôle de GluD2 [1]. En effet, ce dernier est fortement exprimé dans le cervelet et son absence conduit à d’importants troubles de la coordination motrice et d’apprentissage moteur. Les propriétés du canal des

1 Ces récepteurs sont des protéines membranaires qui

ouvrent un canal ionique grâce à la liaison d’un ion, d’un messager chimique, tels les ions Na+, K+, Ca2+ ou des

neu-rotransmetteurs.

2 Ces récepteurs membranaires changent de conformation

suite à la fixation d’un ligand et activent une cascade d’évè-nements intracellulaires.

3 Kaïnate : ces récepteurs ionotropes réagissent au

gluta-mate, qui est leur ligand physiologique, et au kaïnate qui est un médicament isolé de l’algue rouge Digenea simplex.

GluD ont été inférées à partir du mutant A654T (Ala 654 mutée en Thr) de GluD2, ou mutant « lurcher », qui possède un canal constitutivement ouvert. Deux ligands extracellulaires endogènes de GluD2 ont été identifiés : la D-sérine et la pré-cérébelline (Cbln1), précurseur de la cérébelline4. Dans le cervelet,

la D-sérine est libérée par les cellules gliales de Bergman, et Cbln1 est sécrétée par les cellules granulaires présynap-tiques. Aucune de ces deux molécules ne déclenche l’ouverture du canal ionique de GluD2. Cependant, leur interaction avec GluD2 joue un rôle primordial dans la différenciation et la plasticité synap-tique au niveau des cellules de Purkinje dans le cervelet. Il faut noter que la D-sérine se fixe au domaine extracellu-laire homologue à celui qui lie le gluta-mate dans les autres iGlu (Figure 1), et inhibe le courant ionique chez les souris mutantes GluD2 lurcher. La Cbln1 se fixe au domaine amino-terminal de GluD2 et interagit avec les neurexines présynap-tiques5 pour former un pont transsynap-tique (Figure 1). GluD1 lie également la D-sérine et Cbln1 mais, bien qu’exprimé dans de nombreuses régions du cer-veau [2], son rôle dans la transmission synaptique glutamatergique reste incer-tain. Cependant, des mutations dans le gène Grid1 codant GluD1 sont asso-ciées à des troubles cognitifs comme la schizophrénie et l’autisme, et les souris dépourvues de GluD1 présentent une hyperactivité, un déficit

d’interac-4 La cérébelline est une protéine de stabilisation synaptique

et la D-sérine est nécessaire à la LTD (long term depression).

5 Les neuréxines : famille de protéines transmembranaires

à une hélice localisées sur la membrane présynaptique des neurones.

tions sociales et des troubles de l’appren-tissage [3, 4] (➜). La question de

l’exis-tence d’un canal ionique des GluD acti-vable en condition physiologique n’a été résolue que très récemment. Dans le cadre d’une collaboration avec Carole Levenes (Université Paris Descartes) et Julie Perroy (Institut de génomique fonctionnelle, Montpellier) [5], nous avons montré, en système d’expression hétérologue, mais également dans les cellules de Purkinje de tranches de cer-velet, que l’ouverture du canal de GluD2 est induite par l’activation du récep-teur mGlu1. Dans ces deux préparations, l’ouverture du canal GluD2 peut être obtenue de manière pharmacologique par application du DHPG (3,5-dihy-droxyphénylglycine), un agoniste des mGlu de groupe 1 (mGlu1 et mGlu5). Dans les cellules de Purkinje, la stimu-lation électrique à haute fréquence des afférences glutamatergiques induit un courant ionique excitateur postsynap-tique qui dure plusieurs centaines de millisecondes (sEPSC) et est déclenché par l’activation de mGlu1. Grâce à des approches pharmacologiques et géné-tiques, nous avons montré que ce cou-rant était le résultat de l’ouverture des canaux GluD2. Notamment, l’expression d’un GluD2 dominant négatif portant la mutation V617R (Val 617 mutée en Arg), connu pour inactiver la conduction ionique du canal des iGlu, abolit quasi totalement ce courant.

Dans une étude publiée dans la revue

Molecular Psychiatry [6], nous avons examiné l’activation de GluD1 par mGlu1/5 et son rôle dans la

transmis-() Voir la Nouvelle de S. Baudouin, m/s n° 2, février 2013, page 121 Nouvelles_AoutSept2018 .indd 662 Nouvelles_AoutSept2018 .indd 662 04/09/2018 12:10:3804/09/2018 12:10:38

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NOUVELLES

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l’activité physiologique des neurones DA

(Figure 1).

De nombreuses études ont montré une association entre la présence de muta-tions dans les gènes codant GluD1/2 et des troubles psychiatriques. Des muta-tions du gène Grid1, codant GluD1, sont notamment associées à des cas de schizo-phrénie et de troubles bipolaires. La schi-zophrénie est une maladie psychiatrique caractérisée par plusieurs symptômes : des délires et hallucinations, et/ou un retrait social et des difficultés cogni-tives. Deux hypothèses s’affrontent pour en expliquer

l’ori-gine, impliquant deux neurotransmetteurs majeurs du cerveau, le glutamate et la dopa-mine [7, 8] (➜).

L’hypothèse dopaminergique postule qu’un dysfonctionnement des neurones qui libèrent la dopamine est en cause, tandis que l’hypothèse glutamatergique est fondée sur l’observation qu’un blo-cage des récepteurs du glutamate mime certains symptômes de la maladie. Nos Ces courants sont absents chez la souris

dont le gène GluD1 a été invalidé et sont également supprimés par l’expression ciblée, grâce à une approche Cre-Lox6,

du mutant GluD1-V617R dans les neu-rones DA.

L’activité électrique des neurones DA

in vivo présente deux profils distincts :

soit une activité régulière à basse fré-quence, soit des bouffées d’activité à haute fréquence. Ce second mode de fonctionnement est associé à un pic de libération de dopamine dans le cerveau. Les mGlu jouent un rôle majeur dans l’activité rythmique des neurones DA. Nous avons donc réalisé, en collabo-ration avec l’équipe de Philippe Faure (UMR8246, Paris), des enregistrements électrophysiologiques de neurones DA in

vivo. Ces expériences révèlent que quand

le récepteur GluD1 est muté (V617R) ou invalidé (KO), les souris ne présentent plus d’activité haute fréquence, démon-trant ainsi la relation entre GluD1 et

6 Cre-Lox est un système de recombinaison qui permet de

modifier l’expression d’un gène dans un tissu particulier.

sion synaptique glutamatergique lente des neurones dopaminergique (DA) du mésencéphale. Nous avons observé en système d’expression hétérologue que l’activation de mGlu1 par le DHPG induit un courant ionique porté par le canal GluD1. Ce courant est supprimé quand le canal est muté (GluD1-V617R), inhibé par le NASPM (1-naphthyl acétyl sper-mine, un composé bloquant le canal GluD2), et modulé par la D-sérine. À l’instar des cellules de Purkinje du cerve-let, les neurones DA peuvent être excités par activation des récepteurs mGlu1/5, soit de manière pharmacologique par le DHPG, soit par stimulation électrique des afférences glutamatergiques. Nous avons donc examiné le rôle de GluD1 dans cette excitation lente. Des ana-lyses par RT-PCR (transcription inverse suivie d’une amplification) sur cellule unique et par immunohistochimie grâce à un anticorps développé au laboratoire [2] ont confirmé l’expression de GluD1 et mGlu1/5 dans les neurones DA. Le sEPSC et le courant induit par l’applica-tion de DHPG sont inhibés par le NASPM.

Cbln1

D-sérine

Glutamate Neurexine

GluD1 mGlu1

VTA: DATCre + lenti-FloxGFP

VTA: DATCre + lenti-FloxGluD1VR ires GFP

1 s

0,5 m

V

0,5 m

V

Figure 1. Couplage fonctionnel du canal GluD1 avec le récepteur mGlu1. À gauche. Échafaudage transsynaptique impliquant le canal GluD1 et

couplage fonctionnel avec le récepteur mGlu1. En bleu, le domaine liant la D-sérine. En vert, le domaine amino-terminal interagissant avec la pré-cérébelline Cbln1. À droite. Enregistrement in vivo de neurones dopaminergique (DA) de l’aire tegmentale ventrale (VTA) après expression sélective dans ces neurones DA soit uniquement de la GFP (green fluorescent protein) (en haut) soit simultanément de la GFP et du mutant du canal GluD1-V617R (en bas). Les vecteurs lentiviraux utilisés ne permettent d’exprimer le transgène qu’en présence de la recombinase Cre. Ces vecteurs ont été injectés chez des souris DATCre exprimant la recombinase Cre sélectivement dans les neurones DA (DAT : transporteur de la dopamine) (figure adaptée de [5]).

() Voir les Syn-thèses de E. Le Guen et al., m/s n° 1, janvier 2015 page 60 et de M. Millan, m/s n° 4, avril 2005, page 434 Nouvelles_AoutSept2018 .indd 663 Nouvelles_AoutSept2018 .indd 663 04/09/2018 12:10:3804/09/2018 12:10:38

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aberrant emotional and social behaviors. PLoS One 2012 ; 7 : e32969.

4. Baudouin SJ. Apport des modèles murins dans l’autisme syndromique et non syndromique. Une physiologie commune ? Med Sci (Paris) 2013 ; 29 : 121-3.

5. Ady V, Perroy J, Tricoire L, et al. Type 1 metabotropic glutamate receptors (mGlu1) trigger the gating of GluD2 delta glutamate receptors. EMBO Rep 2014 ; 15 : 103-9.

6. Benamer N, Marti F, Lujan R, et al. GluD1, linked to schizophrenia, controls the burst firing of dopamine neurons. Mol Psychiatry 2018 ; 23 : 691-700.

7. Le Guen E, Doukhan R, Hamdani N, et al. Anticorps anti-NR1 dans l’encéphalite anti-récepteur N-méthyl-D-aspartate et la schizophrénie. Med Sci

(Paris) 2015 ; 31 : 60-7.

8. Millan MJ. Le récepteur dopaminergique D3 : nouvelle cible pour un traitement amélioré de la schizophrénie.

Med Sci (Paris) 2005 ; 21 : 434-42.

récepteur et ouvre la voie au décryptage de la fonction canal des GluD. ‡ The delta family of glutamate receptors

LIENS D’INTÉ RÊ T

Les auteurs dé clarent n’avoir aucun lien d’inté rê t concernant les donné es publié es dans cet article.

RÉFÉRENCES

1. Yuzaki M, Aricescu AR. A GluD coming-of-age story.

Trends Neurosci 2017 ; 40 : 138-50.

2. Hepp R, Hay YA, Aguado C, et al. Glutamate receptors of the delta family are widely expressed in the adult brain. Brain Struct Funct 2015 ; 220 : 2797-815.

3. Yadav R, Gupta SC, Hillman BG, et al. Deletion of glutamate delta-1 receptor in mouse leads to

travaux fournissent des éléments per-mettant de réconcilier ces deux hypo-thèses en révélant une interconnexion entre les deux types de neurotransmis-sions au sein même des neurones DA. En montrant que l’inactivation génétique de GluD1 abolit l’activité haute fré-quence des neurones DA, ces travaux révèlent comment une altération du gène Grid1 impliqué dans la transmis-sion glutamatergique peut mener à un dysfonctionnement du système dopa-minergique. Un autre résultat important découle de cette étude : l’identification d’un mode d’activation physiologique de GluD1 qui lève l’état « orphelin » de ce

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Figure

Figure 1. Couplage fonctionnel du canal GluD1 avec le récepteur mGlu1. À gauche. Échafaudage transsynaptique impliquant le canal GluD1 et  couplage fonctionnel avec le récepteur mGlu1

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