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31
MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS : DECEMBRE 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987 Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
DECEMBRE 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
JANVIER ET NOVEMBRE 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991 Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des
Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
DECEMBRE 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
MARS 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la
FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
MARS 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
MARS 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale
Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique
Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
DECEMBRE 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
NOVEMBRE 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
NOVEMBRE 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale
Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
JANVIER 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
NOVEMBRE 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
DECEMBRE 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
DECEMBRE 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
JANVIER 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
JANVIER 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
DECEMBRE 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
OCTOBRE 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
DECEMBRE 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
MARS 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
OCTOBRE 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
DECEMBRE 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
MAI 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie
* Enseignants Militaires FEVRIER 2013
Pr.AHID Samir Pharmacologie
Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique
Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RATBI Ilham Génétique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Gynécologie-Obstétrique
AVRIL 2014
PROFESSEURS AGREGES :
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah
Je dédie cette thèse à
À mon père
Père, je ne sais pas d’où commencer, il y a longtemps que je ne t’ai pas
ouvert mon cœur, ce cœur qui porte tes gènes et bas ton sang.
Tu es le symbole de l’honnêteté, de la pureté, de la simplicité et du
dévouement, tu t’es privé de beaucoup de choses pour les offrir à tes enfants, tu
m’as marqué depuis que mes yeux on put t’analyser, je suis fier de t’avoir comme
mon père, je suis fier de porter ton nom, et d’être ton fils.
Je t’aime papa, d’un amour inconditionnel qui transcende le temps et
l’espace, tu as lancé tes valeurs dans mes cieux telles des étoiles qui forment mes
plus belles constellations, tu m’as appris la passion du savoir et la passion de la
lecture, que chacun de nous possède une arme humaine, la connaissance.
Je te remercie du fond du cœur pour toutes les choses que tu as pu m’offrir,
sans toi, je ne serais jamais l’homme qui t’écrit maintenant, j’espère que tu es fier
de moi, et je te promets que cette fierté ne cessera de croître tant que je respire.
À maman
Toutes les langues humaines ne peuvent te décrire, tu es l’être le plus cher
dans ma vie, tu es une source infinie d’amour, le seul amour inconditionnel que
j’ai reçu, grâce à toi je suis debout, tu es ma force et ma faiblesse, tu es mes
louanges et mes prières, ton sourire m’apaise et ton étreinte, mon remède.
Tu étais toujours présente pour moi, tu es mon amie et ma confidente, je
souhaite de tout mon cœur t’offrir les meilleures des choses, je souhaite que Dieu
te garde pour moi, je t’aime maman aussi inconditionnellement que toi.
Je me souviens de ta fierté quand j’étais admis dans la faculté de médecine,
je me rappelle de ton sourire pur, de ces vibrations que tu m’as transmises qui ont
enveloppé mon cœur, tu as stressé avec moi, tu as pleuré avec moi, j’espère que tu
es fière de moi maintenant, et je te promets que le meilleur reste à venir.
À ma sœur
Mon âme sœur, mon idole et mon modèle, tu es l’un des piliers de ma vie, je
me suis beaucoup inspiré de ta façon de vivre, je me suis imbibé de tes pensées, tu
es ma complice, ma voix de raison, et l’amour que je porte pour toi est infinie.
Je nous vois toujours des enfants, nos blagues nos rires, nos passe-temps,
tout est gravé dans ma mémoire à jamais, sans toi ma destinée aurait été une
autre, merci d’être une femme de valeurs, un être d’une force sans pareil, tu es
une femme qui ne ressemble à aucune autre. Tu es magnifique.
Je t’aime infiniment sœurette, l’enfant en moi te réclame toujours, et malgré
les distances que la vie dresse entre nous, les liens du cœur les raccourcissent.
Je t’aime
À Jad
Je suis ton tonton, mais tu es mon enfant, je t’ai toujours vu ainsi, et tu le
resteras toujours, tu es la prunelle de mes yeux, la joie de la famille, je t’aime
beaucoup.
À mon frère Zakaria
Malgré les neuf ans qui nous séparent, nos idées qui divergent, je t’aime
purement et inconditionnellement, tu es mon petit frère chéri, je veillerais
toujours sur toi, et je serais toujours ton refuge.
À mon beau-frère YASSINE DEBBABI
Merci de m’écouter et d’être à mes côtés dans mes moments instables, merci
pour tes conseils, et ta compréhension, merci infiniment.
À NADA HAMDI
Dès le premier jour où je t’ai vu, j’ai su qu’on sera de très bons amis, notre
alchimie est magique, notre lien pur de frère et de sœur est d’une force redoutable,
tu es le puits de mes secrets, mon miroir et la voix qui m’arrache de mes abîmes
lorsque j’en ai besoin.
Merci d’être une personne authentique, la première fille qui me rappelle les
traits de la seule femme qui m’a marqué, ma sœur Aziza.
Merci pour toutes les choses que j’ai pu apprendre à tes côtés, merci
infiniment.
Je t’aime.
À HAMZA SBITI
Tu es le premier à partager mes rêves, ça fait quatre ans que tu es parti,
dans la terre de mes rêves, de nos rêves, mais notre amitié est si forte qu’elle
subsiste, ton mental de fer, ta détermination remarquable, est inspirante.
Voilà que même si tu n’es pas là, je sais que tu es fier de moi, voilà que
maintenant, le rêve devient réalité, tu avais raison, ce sentiment est
incomparable, après beaucoup d’effort et de détermination, Am an MD, so
what’s next ? you already know .
À IKRAM HABBOUBAT
Je ne pourrais décrire ta gentillesse et ta pureté, tu es un ange sur terre, tu
es l’une des personnes que j’apprécie beaucoup, je me vois en toi, tu as un grand
cœur, une bonté infinie, et notre union est unique, tu le sais très bien.
Je t’aime beaucoup.
À BOUCHRA KOUKABI
Notre amitié date du lycée, tu es mon ancienne amie, ma complice, ma
confidente, tu étais toujours présente à mes côtés, à me soutenir et à m’aider je
suis très chanceux de t’avoir dans ma vie, je te remercie pour ta gentillesse et ta
délicatesse et surtout ta franchise.
À AYOUB KORCHI
La vie nous cache parfois de très belles surprises dans les moments où on
s’attend le moins, la durée de notre connaissance peut paraître brève
parallèlement avec l’amour pur que je porte pour toi, je ne pourrais d’écrire
l’amitié profonde et la joie que je ressens à tes côtés, tu es un être qui a beaucoup
de valeur dans mon esprit, je te remercie du fond du cœur d’exister, Dieu t’a mis
dans mon chemin pour une bonne raison, merci Ayoub infiniment, merci d’avoir
ouvert mes cavernes secrètes, merci de m’enseigner les facettes secrètes de mon
propre moi, je remercie toutes les petites choses qui ont fait de notre union une
relation spéciale, une relation d’amitié qui durera à jamais.
À NOUSSAIR HOUDAR ET HAMZA AKHATAR
Mon petit frère et mon grand frère, je vous aime purement que dieu vous
garde pour moi.
Noussair, on a les mêmes goûts le même style, c’est ce qui nous a réuni reste
comme tu es ne change surtout pas.
Hamza, merci d’être d’une gentillesse infinie, merci d’être mon épaule
quand le mien s’affaisse. Merci tu es là, toujours à m’aider et à me soutenir, je
porte une grande admiration pour toi, reste comme tu es.
Je vous aime.
À OUSSAMA WADIH
Je me pose toujours la question si tu as 23 ans, ta maturité est remarquable,
tu étais là pour me donner les conseils que je n’applique jamais, mais je reviens
toujours sur tes paroles qui résonnent encore dans mon cœur, merci d’exister,
merci d’être aussi rigolo et enthousiaste. Reste comme tu es.
À NOURLHOUDA HAJJI
Nos rires ! C’est la première des choses qui viennent dans mon esprit « sol, le
puits, ce que le jour doit à la nuit » nos mots mystérieux qui fait rigoler que nous,
ah ! tu es magnifique, merci pour tout l’aide que tu m’as offert, tu es toujours la
présente à m’écouter et à m’encourager dans mes rêves les plus intimes, et ça ne
fait que continuer encore et encore. Merci d’exister dans ma vie.
À SALMA SQUELLI
Well, well, well ! que puis-je dire à ton égard, tu es juste un être d’une
pureté absolue, on s’entend merveilleusement bien jusqu’à avoir les mêmes
imperfections, notre alchimie est irréprochable, tous simplement un grand merci
d’exister dans ma vie.
À notre maître et président du jury
Monsieur le professeur Mimoun ZOUHDI
Professeur de Microbiologie
L'honneur que vous nous accordez en présidant ce travail n'a d'égal
que notre profonde gratitude et reconnaissance.
Veuillez trouver, cher Maître, dans ce modeste travail, l’expression de
notre très haute considération et notre profonde gratitude.
À notre maître et rapporteur de thèse
Monsieur le professeur Omar CHOKAIRI
Professeur de l’histologie-embryologie et cytogénétique
Vous m’avez fait le grand honneur d’accepter de me diriger dans ce
travail avec bienveillance et rigueur merci pour vos conseils judicieux, pour
les efforts que vous avez déployé pour que ce travail soit élaboré Merci pour
votre soutien indéfectible et votre compétence à toutes les étapes de ce
travail.
Nous avons apprécié votre gentillesse inégalée et nous vous remercions
pour vos efforts inlassables.
J’espère être digne de la confiance que vous avez placée en moi en me
guidant dans l’élaboration et la mise au point de ce travail.
À notre maître et juge de thèse
Madame la Professeur Saida TELLAL
Professeur de Biochimie
C’est pour nous un immense plaisir de vous voir siéger parmi le jury de
notre thèse Vos qualités humaines et professionnelles sont exemplaires
Nous vous prions de croire en l’expression de notre respect et
reconnaissance d’avoir accepté de juger ce travail.
À notre maître et juge de thèse
Monsieur le professeur Abdelaziz BELAGUID
Professeur de physiologie
Nous sommes très émus par la spontanéité avec laquelle vous avez
accepté de juger notre travail.
Nous sommes très honorés par votre présence parmi notre jury de thèse
Trouvez ici, cher Maître, le témoignage de notre gratitude et nos
respectueux sentiments.
LISTE
Abréviations
ADN : Acide désoxyribonucléique
AMPc : L'adénosine monophosphate cyclique
ARN : L'acide ribonucléique
ATM : Ataxia telangiectasia mutated)
ATP : Adénosine-triphosphate
CAD : Caspaseactivated DNAse
CAK : CDK activating kinase
CDKs : Cyclin Dependent Kinases
CKI : Cyclin Dependant Kinase Inhibitor
DDCP : DNA Dammage Check point
GMPc : Guanosine monophosphate cyclique
IC : Concentration inhibitrice
MAO : Les monoamines oxydases
Mcm : Mini-chromosome maintenance
MCP : Mitotic Check point
MOMP : Mitochondrial Outer Membrane Permeability)
ORC : Origin Recognition Complex
pRb : La protéine du rétinoblastome
RCP : Replication Check point
UCN 01 : 7-hydroxystaurosporine
LISTE
Liste des figures
Figure 1: vue générale des étapes de la transformation vers une cellule
cancéreuse ... 8
Figure 2: les trois phases de la carcinogénèse ... 9 Figure 3: l’avantage prolifératif d’une cellule du a des mutations successives . 10 Figure 4: Caractéristiques acquises par les cancers ... 11 Figure 5: Schéma des principaux site d’activation de l’ADN par les
cancérigène ... 12
Figure 6: structure général des hydrocarbures polycycliques aromatiques ... 13 Figure 7: schéma des caractéristiques générales d’une cellule cancéreuse ... 32 Figure 8: le cycle de division cellulaire, interphase et mitose ... 34 Figure 9: Les phases et les événements majeurs du cycle de division
Cellulaire... 36
Figure 10: Les différentes étapes de la mitose ... 39 Figure 11: cycle cellulaire et mitose ... 39 Figure 12: point de contrôle du cycle cellulaire ... 43 Figure 13 : Modèle d'activation des complexes CDK-cyclines par les
phosphatases CDC25 ... 46
Figure 14 : Représentation schématique de la régulation du cycle cellulaire .... 48 Figure 15: les protéines inhibitrices des CDKs ... 49 Figure 16: Représentation de la voie Ras/MAPKinase, qui permet, suite à la
stimulation par des facteurs de croissance, de déclencher l'expression du gène codant la Cycline D. ... 53
Figure 18: Mode d'action du complexe Cycline D / Cdk4 sur la protéine Rb.
Une fois activé, le complexe Cycline D / Cdk4 peut phosphoryler la protéine Rb ... 55
Figure 19: Régulation de la progression en G1 ... 56 Figure 20: Régulation de la transition G1/S ... 58 Figure 21: Phase S, réplication de l’ADN adapté de Alberts ... 62 Figure 22: Régulation de la transition G2/M et de l’activité de CDK1/cycline
B ... 64
Figure 23: Régulation de la condensation de la chromatine ... 65 Figure 24: Dynamique des microtubules et fuseau mitotique ... 67 Figure 25: Régulation de la séparation des chromatides au cours de
l’anaphase ... 68
Figure 26: Régulation de la cytokinèse ... 68 Figure 27: mécanismes de régulation du cycle cellulaire ... 69 Figure 28: Fragmentation de l’ADN médiée par CAD lors de l’apoptose ... 74 Figure 29: image prise par microscope électronique montrant la différence
entre nécrose et apoptose ... 75
Figure 30: différence schématique entre apoptose et nécrose ... 77 Figure 31: Membres de la famille des Bcl-2 ... 82 Figure 32: Les voies apoptotiques régulées par p53 ... 84 Figure 33: schéma des voies de l’apoptose ... 85 Figure 34: Représentation des deux voies majeures de l’apoptose ... 86 Figure 35 : Inhibiteurs des Cdk et des points de surveillance du cycle
Liste des tableaux
Tableau 1: les différents virus causant un cancer ... 16 Tableau 2: les différents effets cyclines/CDK... 48 Tableau 3: Modifications morphologiques et biochimiques observables au
cours de la mort cellulaire par apoptose. ... 71
Tableau 4: comparaison des caractéristiques morphologiques et biochimiques
de l’apoptose et de la nécrose ... 76
Tableau 5: membre de la famille des caspases ... 78 Tableau 6: Rôle des caspases dans la régulation de l’apoptose et leurs
fonctions vitales. ... 80
Tableau 7: Localisation subcellulaire de différents membres de la famille
I. Généralité ... 2
I.1 Introduction ... 2 I.2 Historique ... 2 I.3 Définition ... 4 I.4 L’oncogenese ... 6 I.5 Les agents carcinogenes ... 11 I.5.1 Les carcinogenes chimiques ... 11 I.5.2 Les virus oncogenes ... 14 I.5.3 Les carcinogenes physiques ... 16 I.6 Les caracteres d’une celule cancereuse ... 20 I.6.1 Anomlies de la structure... 20 I.6.2 Anomalies genetiques ... 20 A- Les oncogènes et les anti –oncogènes ... 20 I.6.3 Anomalies metaboliques ... 23 I.6.4 Comportement in vitro de la cellule cancereuse ... 24 A-Immortalité ... 24 B-Réduction du besoin en facteur de croissance ... 24 C-Perte de l’adhérence cellulaire, invasion et métastase ... 26 D-résistance à l’apoptose ... 29 E- autophagie ... 30
II. Les phases du cycle cellulaire et leur regulation ... 34
II.1 Introduction ... 34 II.2 Les phases du cycle cellulaire ... 36 A-L’interphase ... 37 B-Phase M : Mitose ... 38 1. La prophase ... 40 2. La métaphase ... 40 3. L’anaphase ... 40 4. La télophase ... 41 5. La cytocinèse ... 41 II.3 Les modulateurs du controle du cycle cellulaire ... 42 A-Les cdks et cyclines ... 42 B-Protéine inhibitrice ... 49 C-Mediateurs du controle du cycle cellulaire lors du dommage de L’ADN 50 II.4. Les points de controle et de restriction du cycle cellulaire ... 51 II.5 La mort cellulaire programmee : l’apoptose ... 70 II.5.1 Définition ... 70 II.5.2 Les caracteristiques de l’apoptose ... 72 a) -Caractéristiques morphologiques ... 72 b) - Perte de l’asymétrie membranaire ... 72 c)- Fragmentation de l’ADN ... 73
II.5.3 Differences entre necrose et apoptose ... 74 II.5.4 Les acteurs moleculaires de l’apoptose ... 78 a. Les caspases ... 78 b. Les membres de la famille Bcl-2 ... 80 c- P53 ... 83 II.5.5 Les differentes voies de l'apoptose ... 85 a- la voie intrinsèque de l’apoptose ... 86 b- Voie extrinsèque ... 89 II.5.6 La régulation de l’apoptose ... 91 a) - Régulation des caspases ... 91 b)-Les protéines de la famille Bcl-2 ... 92 c)- Les IAP (Inhibitor of apoptosis protein)... 93 d)-Voie indépendante des caspases ... 93
III- Les agents therapeutiques ciblant le cycle cellulaire la mitose et l’apoptose ... 95
III.1 Agents therapeutiques ciblant les regulateurs du cycle cellulaire ... 95 A-Inhibiteurs des Cdk ... 96 1-Inhibiteurs aromatiques de la liaison de l’ATP aux Cdk ... 96 2-Inhibiteurs peptidiques et peptidomimétiques des Cdk... 99 B-Inhibiteurs des points de surveillance du cycle cellulaire ... 100 1-L’UCN-01 et les indolocarbazoles ... 100
2- Caféine ... 101 3-Wortmannine ... 102 III.6 Agents therapeutique ciblant la mitose ... 103 A-Point de contrôle mitotique : prévention de l’aneuploïdie ? ... 103 B- Les agents ciblant le microtubule ... 105 C- Les kinases mitotiques ... 106 D- La létalité synthétique ... 108 III.3 Les agents ciblants l’apoptose comme therapie anticancereuse ... 109
IV.conclusion ... 113 Résumé ... 114 Biobliographie ... 118
I. Généralité
I.1
Introduction
Le cycle cellulaire est l'ensemble des phases que connaît une cellule entre deux divisions cellulaires. C’est un phénomène primordial à la vie, il est ordonné d'événements qui mènent à la croissance cellulaire et à la division en deux cellules filles.
Les composantes moléculaires du cycle cellulaire et de ses points de surveillance (checkpoints) sont importantes en cancérologie. La cellule cancéreuse à la capacité de se diviser en illimité et échappe au programme de mort cellulaire (l’apoptose).
La connaissance de ses mécanismes dérégulés au cours de la division cellulaire, peut servir, à évaluer individuellement les tumeurs et à identifier leurs déterminants moléculaires, et même de détecter les prédispositions familiales au cancer.
Notre travail a pour objectif de faire une approche bibliographique de ces voies moléculaires régulatrices du cycle cellulaire , de ses points de surveillance , et ceux de l’apoptose ,ainsi que les différents agents thérapeutiques qui visent à bloquer les voies moléculaires poussant les cellules tumorales à échapper à cette prolifération tumorale incontrôlée.
I.2 Historique
La description la plus ancienne du cancer remonte environ à 3000 BC à l’époque de l’Égypte antique. Un manuel égyptien antique décrit 8 cas des tumeurs ou ulcères du sein qui ont été traités par cautérisation avec un outil appelé l'exercice contre l’incendie. Dérivé du grec karkinos qui signifie crabe ou
pinces, le mot latin cancer désigne le crabe ou l’écrevisse. On peut dater de la fin du Ve siècle avant le Christ les premières notions de cancérologie. Elles sont dues à Hippocrate (460-377 avant J-C) qui a su en effet délivrer la médecine de son époque des influences religieuses et philosophiques qui ont paralysé le développement, et la doter d'une méthodologie rigoureuse où le raisonnement ne précède plus l'observation, mais s'appuie sur elle. Il décrit les tumeurs de la peau, les tumeurs du rectum, celles du sein et celles de l'utérus. La théorie humorale qu'il adopte, inspirée de Pythagore et base de toutes les conceptions physiopathologiques de l'époque, fournit ce que l'on peut considérer comme la première formulation de la genèse et du développement des cancers [1].
Le mot cancer prend à la fin du XVe siècle en français le sens de tumeur maligne. Cela est justifié, par Galien (131-201), par Henri de Mondeville puis par Ambroise Paré (1509-1590), par l'aspect d'une tumeur qui présente une masse centrale d'où rayonnent des veines gonflées ou des ramifications, comme des pattes, par l'adhérence de la tumeur qui s'accroche aux tissus voisins comme avec des pinces. La cancérologie moderne naît entre 1750 et 1850. Au début du XIXe siècle, Récamier fera en outre remarquer que le cancer, comme le crabe ou l'écrevisse, reconstitue un fragment de chair arraché. Les découvertes scientifiques qui la fondent relèvent principalement de l'anatomie pathologique. Les travaux de Morgagni, publiés en 1761 dans son ouvrage « Sur les sites et causes des maladies », établissent des corrélations anatomo-cliniques à propos de 700 cas, et notamment à propos des cancers broncho-pulmonaires et des cancers de l'appareil digestif œsophage, estomac, rectum.
Les tumeurs vraies sont enfin distinguées des tuméfactions non malignes sur des critères précis deux mille ans après les premiers tentatives infructueuses d’Hippocrate. [2,3
L’adjectif cancéreux est utilisé dès le milieu du XVIII ème siècle, avant de donner anticancéreux employé comme nom (1845). À partir de 1920, cancer est à l'origine de nombreux mots : cancérologie, cancérologue, cancérigène puis cancérogène, cancérophobie… Qui devienne plus courante que carcinologie (1 846), carcinogène… Pourtant plus satisfaisants parce qu’ils sont construits à partir de deux racines grecques dont la première subsiste dans carcinome.
C’est Rudolf Virchow, souvent appelé le fondateur de la pathologie cellulaire, a fondé la base pour l'étude pathologique des cancers sous le microscope. Virchow a marqué la pathologie microscopique avec la maladie.
Le Cancer est souvent utilisé comme image (métaphore) pour qualifier un fléau social : le chômage, le racisme, la drogue, la corruption, la pollution, les narcodollars ou encore la passion « il y a dans nos sentiments une inclination passionnelle qui les rendra obsédants et, pour ainsi dire, cancéreux » [4], écrit V. Jankélévitch qui évoque un instinct livré à lui-même qui prolifère indéfiniment). Comme la tumeur maligne, ces maux ont une origine interne à la société qu'ils frappent, donnent une impression de désordre, menacent l'équilibre et l'existence du milieu au sein duquel ils se développent. Cette signification devient paradoxale quand on reconnaît que l'origine de la majorité des cancers se trouve dans l'environnement, c'est-à-dire qu'ils sont provoqués par des facteurs externes.
I.3 Définition
Le cancer est l’ensemble des maladies caractérisé par une croissance cellulaire non régulée illimitée et par l'invasion et la propagation de cellules du site d'initiation ou du site principal, à divers sites du corps [5]. Le cancer se caractérise par une prolifération cellulaire anormale au sein d'un tissu normal de
l'organisme. Ces cellules proviennent toutes d'un seul et même clone, la cellule initiatrice du cancer qui a acquis des caractéristiques spéciales et uniques lui permettant de se diviser de façon anarchique et indéfinie et de pouvoir former des métastases.
Le cancer est considéré comme un groupe de maladies. Plus de 100 types de cancer ont été définis. Le tissu d'origine donne les caractéristiques distinctives du cancer. Environ 85 % des cancers se forment dans les cellules épithéliales et sont nommés les carcinomes. Les cancers dérivés de cellules mésodermiques sont appelés sarcomes et les cancers du tissu glandulaire (par exemple du sein) sont nommés adénocarcinomes. Les cancers d'origines différentes ont des caractéristiques distinctes. Par exemple, le cancer de la peau présente de nombreuses caractéristiques qui diffèrent du cancer du poumon. Le principal facteur qui cause le cancer dans chaque tissu cible est différent : les rayons ultraviolets (UV) du soleil peuvent facilement cibler la peau, tandis que l'inhalation de fumée de cigarette peut cibler les poumons.[5]
En outre, comme nous le verrons plus loin dans le détail, il existe des différences dans les perturbations impliquées dans la carcinogenèse au sein de chaque type de cellule et dans le schéma de propagation des cellules à partir du site primaire. Le traitement doit être appliqué différemment. Le retrait chirurgical d'une croissance cancéreuse est plus facile pour la peau que pour les poumons. Cette vue initiale présente des couches de complexité qui peuvent sembler insurmontables à disséquer afin d'améliorer les approches thérapeutiques conventionnelles. Cependant, même si les voies cellulaires et moléculaires sous-jacentes peuvent être différentes .
I.4 L’oncogenèse
L'individu est constitué d’unités cellulaires qui communiquent ensemble et s’intègrent dans un ensemble dynamique : l'organisme. Cet organisme est le résultat de l’union de cellules en tissus, de tissus en organes, d'organes en systèmes.
L'organisme est un système qui communique à travers des réactions complexes, afin de se maintenir dans un état normal : l’état d’homéostasie. Toutes les cellules de l'organisme ont la capacité de maintenir, de renouveler, de supprimer, et d’adapter de manière programmée et minutieuse, ses constituants structuraux et fonctionnels, et ceci dans le but de réguler et de coordonner ses métabolismes et métabolites, en les adaptant à ses besoins comme à ceux de l'individu.
La cellule possède des capacités étonnantes de se diviser, et de se spécialiser le tout est inscrit dans le génome de chacune des cellules. Le déclenchement et l'arrêt de la prolifération cellulaire, l'entrée dans un processus de différenciation ou dans l’apoptose résultent de multiples signaux que la cellule analyse et répond. Au niveau du tissu, l'équilibre entre ces diverses destinées cellulaires est sous le contrôle de multiples voies complexes de régulations intriquées, Mais ils sont parfois déficients.
L'environnement, le régime alimentaire et le tabagisme, les rayons ionisants
[6], certains agents chimiques [7] ou physiques, certains virus, ou spontanément [8], des facteurs qui jouent un rôle très important dans l’oncogénèse. Ces
facteurs liés au mode de vie peuvent être modifiés pour prévenir la plupart des cancers. L'exposition aux substances cancérigènes, les modifications hormonales influencées par l'accouchement et le contrôle des naissances, ainsi que
l'exposition aux virus, sont à la base de ces facteurs liés au mode de vie. L’épidémiologie, l’étude de la maladie dans la population, a joué un rôle déterminant dans l’élucidation de la contribution de ces facteurs à différents cancers [9].
Dû à ces facteurs le génome peut être altéré et les systèmes de réparation sont parfois défectueux, la cellule conserve ainsi certaines altérations qui touchent parfois les systèmes de régulation de la prolifération. Ne répondant plus correctement aux signaux environnants, elle échappe à toute régulation. La cellule s'engage alors dans un processus anarchique qui conduit, par accumulation successive d'anomalies génétiques, au développement d'une cellule cancéreuse. La biologie moléculaire et la génétique ont permis d’établir les altérations génétiques survient précisément sur les éléments de régulation de la différenciation, de la division et de la mort cellulaire. [10
La naissance d'un cancer s'effectue selon un processus en plusieurs étapes dans lequel l'accumulation d'altérations sur différents gènes, au cours des divisions cellulaires, offre un avantage sélectif au clone muté. Les cellules, issues d'une première cellule mutée (clone), forment une tumeur. Celle-ci devient de plus en plus agressive pour son environnement et échappe progressivement à tout contrôle. Le cancer est dû à une grave perturbation de la communication cellulaire. Il se caractérise par une prolifération cellulaire anarchique et indéfinie d’un clone cellulaire, une perte de la différenciation et une absence de mort cellulaire. Cette prolifération conduit à la destruction du tissu originel, ainsi que des tissus environnants. Sans traitement, l’envahissement conduit à la mort de l’individu. [10
La carcinogenèse décrit l’ensemble des mécanismes et des facteurs impliqués dans la transformation d’une cellule normale et saine à une cellule cancéreuse. Il existe Plusieurs types d’initiateurs et de nombreuses étapes sont en cause dans la cancérisation d’une cellule saine.
Figure 1 : vue générale des étapes de la transformation vers une cellule cancéreuse
L'initiation est un processus irréversible par lequel une lésion définitive de l’ADN est produite, et sera transmise aux cellules filles (Figure 1). Les molécules produisant cette initiation sont génotoxiques. La mutation produite est un ajout d'un produit à la molécule d'ADN (adduit) entre le carcinogène chimique et un nucléotide de l’ADN [11,12].
Les composants électrophiles pénètrent dans la cellule sous la forme soluble et forment des adduits sur l’ADN. Les mécanismes de réparation de l’ADN intervenant pour empêcher la transmission d'un matériel génétique sont altérés et déficients. Pour que l'initiation survienne, une division cellulaire non contrôlée doit se réaliser.
Les cellules initiées ne sont pas toutes des cellules tumorales. Elles n'ont pas acquis absolument une autonomie de croissance. On ne peut malgré tout les distinguer morphologiquement des autres cellules non initiées.
La naissance d’un clone cellulaire dit transformée résulte de l'accumulation dans la cellule mutations. Chaque étape correspond au franchissement d'un des obstacles qui s'opposent au développement d'une prolifération cellulaire anarchique. C’est un processus « mufti étapes », découpé en 3 phases importantes : initiation, promotion et progression.
Initiation : une cellule devient « immortelle » et se divise en infinie.
Promotion : un clone de cellules possède les caractéristiques qui vont lui permettre de créer un cancer.
Progression : invasion locale et métastases (figure 2).
Une cellule tumorale se caractérise par l'acquisition de nombreuses propriétés, notamment : une prolifération incontrôlée, l’envahissement des tissus adjacents et la colonisation des organes à distance du site d’origine.
Aujourd’hui, ce sont les mutations qui mènent à l’oncogenèse. Leurs apparitions au cours du développement d’un cancer permettent à la cellule tumorale d’acquérir une capacité à proliférer plus importante que la cellule normale. À chaque étape de la prolifération, une nouvelle mutation permet la sélection d’un clone cellulaire et sa prolifération jusqu’au développement de la tumeur (figure 3).
Figure 3 : l’avantage prolifératif d’une cellule dû à des mutations successives
Les altérations génétiques nécessaires à l’émergence d’une lésion tumorale doivent, réaliser les critères suivant : l’échappement à l’apoptose, l’autosuffisance en signaux mitotiques, l’insensibilité aux signaux d’arrêt de la croissance et du Développement, l’apparition d’un réplicatif illimité et le pouvoir de provoquer et d’induire l’angiogenèse et l’invasion tissulaire et l’activation des processus métastatiques (figure 4) [13].
Figure 4 : Caractéristiques acquises par les cancers
I.5 Les agents carcinogènes :
I.5.1 Les carcinogènes chimiques :
Ils sont variés dans leur structure chimique et leur origine. Ils sont issus des produits industriels ou de produits naturels, et peuvent être présents dans la nourriture, l’air ou l’eau, mais ils peuvent aussi être endogènes quand il s’agit de certains produits du métabolisme [14]. Le mécanisme d'action de ces agents est une forme électrophile qui agit avec les sites nucléophiles (sites pouvant donner
des électrons) dans les cycles puriques et pyrimidiques des acides nucléiques. Certains agents cancérigènes chimiques peuvent agir directement sur l'ADN et l’endommager.
Figure 5 : Schéma des principaux sites d’activation de l’ADN par les cancérigène
Leur structure biochimique inclut :
Les hydrocarbures polycycliques aromatiques, constituer par la combustion incomplète des carburants fossiles (pétrole, charbon), des aliments ou du tabac, (benzopyrène et dérivés) [15,16]. (Figure 6) Les amines aromatiques, qui se retrouvent dans les colorants, la fumée
de cigarette, l'industrie du caoutchouc, les gaz d'échappement du diesel, dans les produits de pyrolyse de certains aliments (notamment dans les poissons grillés, huiles alimentaires).
Les nitrosamines, nitrosurées et nitrosamides, contaminants de la nourriture, des cosmétiques, du tabac, des boissons, l'aflatoxine B1 contaminant des cacahuètes.
Figure 6 : la structure générale des hydrocarbures polycycliques aromatiques [17
En ce qui concerne les adduits, il y en a Plusieurs types, Les alkylants ajoutent un radical méthyle ou éthyle sur un radical azote ou un oxygène sur l'une des 4 bases de l’ADN. L'azote N7 de la guanine est l’emplacement préféré de l'alkylation, mais la liaison avec l'oxygène 6 qui est la plus importante pour l’oncogenèse, car elle est impliquée dans l'appariement des bases ce qui engendre des erreurs importantes de transcription.
Les amines aromatiques ou le benzopyrène, après activation époxydique, se fixent avec le carbone C8 des guanines. Par sa masse, il ne peut se glisser dans l'hélice de l’ADN, et provoque une distorsion dans la structure de l’hélice de l’ADN, troublant gravement sa transcription [18].
Une lésion au niveau de l’ADN va entraîner une mutation spécifique de l'agent : il y a une atteinte fréquente de l'O6 de la guanine entraînant une mutation G->T induite par les agents alkylants, une mutation base purique vers T induite par les hydrocarbures polycycliques, une double mutation CC-> TT par les radicaux oxydants ou par les rayons UV.
Les agents chimiques inducteurs sont carcinogènes et mutagènes.
I.5.2 Les virus oncogènes
La transmission d'un cancer par un virus est connue depuis 1908 pour la leucémie aviaire, découverte par ELLERMANN, et en 1911 pour le sarcome aviaire du poulet décrit par Rous (Rous sarcome). En 1930, SHOPE publia une étude analogue chez le lapin, et identifia un poxvirus [19,20].
Il a été bien démontré que les virus provoquaient des tumeurs chez les animaux. Cela à permis d'étudier et de faciliter l’étude des événements moléculaires de la transformation cellulaire. Les Virus oncogènes peuvent être classés en tant que virus de tumeur à ADN ou virus de tumeur à ARN (également appelés virus de tumeur à ARN, rétrovirus), en fonction de l’acide nucléique qui définit leur génome.
Les mécanismes de carcinogenèse de ces deux classes de virus diffèrent. Les virus à ADN tumoraux codent des protéines virales qui bloquent les gènes suppresseurs de tumeurs,
Les rétrovirus se répliquent par intégration du génome viral dans l’ADN de l’hôte et utilisent le mécanisme de traduction de l’hôte pour la production de protéines virales. L'intégration peut conduire à une expression dérégulée du gène. [21]
La cause directe du cancer par ces virus a été démontrée et classée. L'Agence Internationale pour Recherche sur le cancer (IARC) a classé le virus du papillome humain (type 16 et 18) en tant que substance cancérogène pour l'homme et agent causal du cancer du col utérin cancer [22,23,24].
En outre, l’herpès virus associé au sarcome de Kaposi (KSHV) sarcome de Kaposi [25] le virus de l’hépatite B est associé au cancer du foie [26] et le virus d’Epstein-Barr (EBV) au carcinome du nasopharynx [27]. Le virus lymphotrope humain de type 1 à cellules T (HTLV-1) est le seul rétrovirus connu pour causer le cancer chez l'homme. Il provoque une leucémie aiguë à cellules T (ATL)
[28,29]. Helicobacter pylori, une bactérie à spirale à Gram négatif, établit
l'infection chronique et les ulcères dans l'estomac et modifie la fonction de la cellule hôte, qui est associée à la cancérogenèse [30].
L'agent pathogène de la typhoïde, Salmonella enterica sérovar Typhi (S. typhi), établit une infection chronique dans la vésicule biliaire et le carcinome hépatobiliaire. [31,32]
Pour résumer, deux types de virus ont été impliqués dans le déclenchement du cancer : (voir tableau ci-dessous)
Les rétrovirus ou virus à ARN, à développement exclusivement cellulaire. De nombreux rétrovirus cancérigènes possédant des gènes transformant v-onc, homologues de gènes cellulaires normaux c-onc, ont été identifiés. L'étude in vitro a permis d'identifier des oncogènes viraux correspondants chacun à la version un peu modifiée d'un (quelquefois plusieurs) oncogène(s) cellulaire(s). Leur origine animale et leurs emplacements chromosomiques de leur homologue humain sont connus. [22]
Les adénovirus ou virus à ADN, dont certains sont impliqués dans la genèse de certains cancers, comme le SV-40 et le virus du polyome, les papillomavirus, le virus EBV, le virus de l'hépatite B. [33]
Tableau 1 : les différents virus causant un cancer [33]
I.5.3 Les carcinogènes physiques
Deux types d’irradiation semblent favoriser le développement des cancers : les radiations ionisantes et les ultraviolets. Deux effets ont été observés : la mort cellulaire et la transformation maligne de la cellule.
Les radiations ionisantes :
Les rayonnements ionisants comprennent à la fois les particules alpha et bêta et les rayons gamma. Lorsqu’un rayonnement traverse les molécules sur
son trajet, les électrons se déplacent à partir d'atomes dans la molécule. La perte d’un ou de plusieurs électrons transforme la molécule électriquement neutre en une molécule chargée électroniquement. C’est l’ion, et le rayonnement qui le provoque et appelé rayonnement ionisant. Ils sont la conséquence d'une chaîne de réactions biochimiques, entraînées par l'absorption des photons. Ils sont capables de rompre un certain nombre de liaisons chimiques et provoquent une radiolyse de l’eau, qui par déstabilisation des électrons entraîne la production de radicaux libres.
Les rayonnements ionisants endommagent directement l’ADN en provoquant l’ionisation des atomes comprenant l'ADN, ou indirectement par la radiolyse de l’eau et génèrent des intermédiaires dangereux appelés espèces réactives de l'oxygène (ROS). [34]
Ces espèces réactives réagissent avec l’ADN mais aussi avec les constituants de la cellule.
Trois types de radicaux réactifs sont produits: le radical OH-, le radical H+ et l'électron libre e-, au milieu de molécules d'eau. Par la suite d'autres réactions interviennent produisant de l'hydrogène et du peroxyde d'hydrogène.
Ces radicaux libres interagissent avec les protéines, donnant ainsi des lésions irréversibles. Ils sont responsables de la mort cellulaire.
Les atteintes du squelette de l’ADN aboutissent à des lésions simples brin
[35]. Cependant, ces lésions ne sont pas létales dans tous les cas, car il existe de
nombreux mécanismes de réparation, par des ligases qui permettent une soudure et une réparation rapide de l’endommagement.
Les mécanismes réparateurs sont très efficaces, environ 80 % des lésions de l’ADN sont réparées dans les 15 minutes qui suivent l'irradiation [36].
Les lésions les plus importantes sont celles des doubles brins, qui peuvent survenir soit en relation avec une dose importante soit sous l'effet de synergie de deux doses.
La dégradation du brin d’ADN entraîne la mise en marche des gènes RAD1 à RAD25. Le gène RAD3, code pour une hélicase particulière. Les autres gènes (RAD7, RAD14, RAD16, RAD23) sont impliqués dans les processus d'excision de l’ADN altéré.
D’autres gènes sont impliqués dans la réparation de l’ADN : les gènes (c-fos, c-myc, c-jun, NF-kb), les facteurs de croissance et les cytokines (bFGF, PDGF, TNFa, IL-1),), les gènes du cycle cellulaire (cyclines, cdk). Ils existent également des protéines plus spécifiques de l'irradiation (XIP : X-rays induced protein), qui migrent du cytoplasme vers le noyau créant un facteur de transcription spécial à l’irradiation. [37,38]
La connaissance du rôle de ces gènes est important dans la thérapie des cancers.
Points importants à connaître :
(1) la leucémie est le cancer le plus fréquemment induit par les rayonnements ionisants
(2) l’âge est un facteur de risque important, les enfants sont les plus touchés
(3) les risques de cancer solide augmentent avec une dose de manière linéaire.