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N°d’ordre NNT : 2020LYSE1022

THESE de DOCTORAT DE L’UNIVERSITE DE LYON

opérée au sein de

l’Université Claude Bernard Lyon 1

Ecole Doctorale N°205 Interdisciplinaire Sciences et Santé

Spécialité de doctorat : Sciences pharmaceutiques Discipline : Pharmacotechnie et Biopharmacie

Soutenue publiquement le 24/01/2020, par :

Camille DUMONT

Nanovecteurs lipidiques pour la délivrance orale de peptides

Devant le jury composé de :

Legrand, Philippe, Professeur, Institut Charles Gerhardt Montpellier Rapporteur Malzert-Fréon, Aurélie, Professeur, Université de Caen, Rapporteure Bochot Amélie, Professeur, Institut Galien Paris-sud Examinatrice Briançon Stéphanie, Professeur, Université de Lyon Présidente Pellequer Yann, Maître de Conférences, Université de Franche Comté Examinateur Fessi Hatem, Professeur, Université de Lyon Directeur de thèse Jannin Vincent, HDR, Lonza Pharma&Biotech Co-directeur de thèse Bourgeois Sandrine, Maître de Conférences, Université de Lyon Co-directrice de thèse Rodier Jean-David, Docteur, Gattefossé SAS Invité

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ĞƐ ƉĞƉƚŝĚĞƐ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐ ƉĞƌŵĞƚƚĞŶƚ ĚĞ ƚƌĂŝƚĞƌ ƵŶ ŐƌĂŶĚ ŶŽŵďƌĞ ĚĞ ƉĂƚŚŽůŽŐŝĞƐ ĚĞ ŵĂŶŝğƌĞƐĠůĞĐƚŝǀĞĞƚĞĨĨŝĐĂĐĞƚŽƵƚĞŶƌĠĚƵŝƐĂŶƚůĞƌŝƐƋƵĞĚ͛ĞĨĨĞƚƐƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞƐ͘ĐƚƵĞůůĞŵĞŶƚ͕ůĂ ƉůƵƉĂƌƚ ĚĞƐ ĨŽƌŵĞƐ ƉĞƉƚŝĚŝƋƵĞƐ ƉƌĠƐĞŶƚĞƐ ƐƵƌ ůĞ ŵĂƌĐŚĠ ƐŽŶƚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĠĞƐ ƉĂƌ ǀŽŝĞ ƉĂƌĞŶƚĠƌĂůĞ͕ ŐĠŶĠƌĂůĞŵĞŶƚ ŝŶƚƌĂǀĞŝŶĞƵƐĞ͘ DĂůŚĞƵƌĞƵƐĞŵĞŶƚ ůĞƐ ƉĞƉƚŝĚĞƐ ŽŶƚ ƵŶĞ ĚĞŵŝͲǀŝĞ ƚƌğƐĐŽƵƌƚĞĚĂŶƐůĞƐĨůƵŝĚĞƐďŝŽůŽŐŝƋƵĞƐŚƵŵĂŝŶƐ͘WĂƌĐŽŶƐĠƋƵĞŶƚ͕ůĞƐŝŶũĞĐƚŝŽŶƐĚŽŝǀĞŶƚġƚƌĞ ĨƌĠƋƵĞŵŵĞŶƚ ƌĠƉĠƚĠĞƐ͕ ƌĠƐƵůƚĂŶƚ ĞŶ ƵŶ ŝŶĐŽŶĨŽƌƚ ƉŽƵƌ ůĞ ƉĂƚŝĞŶƚ Ğƚ ƵŶ ĐŽƸƚ ĠůĞǀĠ ĚĞƐ ƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚƐ͘ĞƉůƵƐůĞƐĨŽƌŵĞƐƉŽƵƌĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶƉĂƌĞŶƚĠƌĂůĞĚŽŝǀĞŶƚġƚƌĞƐƚĠƌŝůĞƐ͕ƌĞŶĚĂŶƚ ůĞƵƌĨĂďƌŝĐĂƚŝŽŶƉůƵƐĐŽŶƚƌĂŝŐŶĂŶƚĞĞƚĐŽƵƚĞƵƐĞƉŽƵƌů͛ŝŶĚƵƐƚƌŝĞůĂŝŶƐŝƋƵĞůĞƵƌŵĂŶŝƉƵůĂƚŝŽŶ ĚĠůŝĐĂƚĞ͘ >͛ĂůƚĞƌŶĂƚŝǀĞ ŝĚĠĂůĞ ă ĐĞƐ ŝŶũĞĐƚŝŽŶƐ ƐĞƌĂŝƚ ƵŶĞ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽƌĂůĞ͘ WŽƵƌ ĂƵƚĂŶƚ͕

ƐĞƵůĞŵĞŶƚƵŶĞĚŝnjĂŝŶĞĚĞĨŽƌŵĞƐĚĞƐƚŝŶĠĞƐăƵŶĞĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽƌĂůĞ͕ƉƌĠƐĞŶƚĠĞƐĚĂŶƐůĞ dĂďůĞĂƵϭ͕ƐŽŶƚĂĐƚƵĞůůĞŵĞŶƚƐƵƌůĞŵĂƌĐŚĠ͘ĞƚƚĞůŝƐƚĞĞƐƚăĐŽŵƉůĠƚĞƌƉĂƌůĞZLJďĞůƐƵƐΠ;EŽǀŽ EŽƌĚŝƐŬ͕ ĂŶĞŵĂƌŬͿ͕ ƋƵŝ Ă ƌĞĕƵ ů͛ĂƉƉƌŽďĂƚŝŽŶ ĚĞ ůĂ & ůĞ ϮϬ ƐĞƉƚĞŵďƌĞ ϮϬϭϵ ƉŽƵƌ ůĂ ĚĠůŝǀƌĂŶĐĞŽƌĂůĞĚƵƐĠŵĂŐůƵƚŝĚĞĞƚƋƵŝĚĞǀƌĂŝƚġƚƌĞŵŝƐƐƵƌůĞŵĂƌĐŚĠĨŝŶϮϬϭϵ͘

WĂƌŵŝĐĞƐĨŽƌŵĞƐƉŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝƋƵĞƐĚĞƐƚŝŶĠĞƐăůĂĚĠůŝǀƌĂŶĐĞŽƌĂůĞĚĞƉĞƉƚŝĚĞƐ͕ůĂƉůƵƉĂƌƚƐŽŶƚ ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĠĞƐ ƉŽƵƌ ƵŶ ĞĨĨĞƚ ůŽĐĂů Ğƚ ƐĞƵůĞŵĞŶƚ ϰ ƐŽŶƚ ĚĞƐƚŝŶĠĞƐ ă ĂƚƚĞŝŶĚƌĞ ůĂ ĐŝƌĐƵůĂƚŝŽŶ ƐLJƐƚĠŵŝƋƵĞ͘ ĞƐ ĚĞƌŶŝğƌĞƐ ŵŽŶƚƌĞŶƚ ĚĞ ĨĂŝďůĞƐ ďŝŽĚŝƐƉŽŶŝďŝůŝƚĠƐ ŽƌĂůĞƐ ;Ϭ͘ϭϲй ƉŽƵƌ ůĂ ĚĞƐŵŽƉƌĞƐƐŝŶĞͿ ƐĂƵĨ ĚĂŶƐ ůĞ ĐĂƐ ĚĞ ƉĞƉƚŝĚĞƐ ƉĂƌƚŝĐƵůŝĞƌƐ ƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚ ƉĂƌ ĞdžĞŵƉůĞ ƵŶĞ ŚLJĚƌŽƉŚŽďŝĞŝŵƉŽƌƚĂŶƚĞ;ůŽŐWхϬͿŽƵĂLJĂŶƚƵŶĞĨĂŝďůĞŵĂƐƐĞŵŽůĠĐƵůĂŝƌĞ͘ŶĞĨĨĞƚ͕ůĂƉůƵƉĂƌƚ ĚĞƐ ƉĞƉƚŝĚĞƐ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐ ĂƉƉĂƌƚŝĞŶŶĞŶƚ ă ůĂ ĐůĂƐƐĞ /// ĚƵ ^LJƐƚğŵĞ ĚĞ ůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ŝŽƉŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝƋƵĞ ;^Ϳ ĐĂƌĂĐƚĠƌŝƐĂŶƚ ůĞƐ ƐƵďƐƚĂŶĐĞƐ ĚĞ ďŽŶŶĞ ƐŽůƵďŝůŝƚĠ ĂƋƵĞƵƐĞ Ğƚ ĚĞ ĨĂŝďůĞƉĞƌŵĠĂďŝůŝƚĠ͘ŽŶƐƚŝƚƵĠƐĚĞϮăϱϬĂĐŝĚĞƐĂŵŝŶĠƐ͕ůĞƐƉĞƉƚŝĚĞƐƐŽŶƚŚLJĚƌŽƉŚŝůĞƐĞƚĚĞ ŵĂƐƐĞŵŽůĠĐƵůĂŝƌĞŝŵƉŽƌƚĂŶƚĞ;ĞŶƚƌĞϱϬϬĞƚϱϬϬϬĂͿĐĞƋƵŝĞdžƉůŝƋƵĞůĞƵƌĨĂŝďůĞƉĞƌŵĠĂďŝůŝƚĠ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂůĞ͘

/ŶƚƌŽĚƵĐƚŝŽŶŐĠŶĠƌĂůĞ ϭϲ dĂďůĞĂƵϭ͗&ŽƌŵĞƐƉŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝƋƵĞƐĐŽŵŵĞƌĐŝĂůŝƐĠĞƐƉŽƵƌůΖĂďƐŽƌƉƚŝŽŶŽƌĂůĞĚĞƉĞƉƚŝĚĞƐ͕ĚŽŶŶĠĞƐŝƐƐƵĞƐĚĞWŚĂƌŵĂĐŝƌĐůĞĂƚĂďĂƐĞ͕ϮϬϭϵĞƚĚĞĚƌƵŐďĂŶŬ͘ĐŽŵ WĞƉƚŝĚĞEŽŵĐŽŵŵĞƌĐŝĂů>ĂďŽƌĂƚŽŝƌĞĐƚŝǀŝƚĠ^ƚƌĂƚĠŐŝĞDĂƐƐĞŵŽůĂŝƌĞ ;ŐͬŵŽůͿ>ŽŐWĞƐƚŝŵĠ ŽůŝƐƚŝŶĞŽůŽŵLJĐŝŶΠWŽůĂWŚĂƌŵĂ/ŶĐ͘ ;:ĂƉŽŶͿŶƚŝͲŝŶĨĞĐƚŝĞƵdžŝŶƚĞƐƚŝŶĂůĐƚŝŽŶůŽĐĂůĞϭϮϲϴϬ͘ϵ LJĐůŽƐƉŽƌŝŶĞEĞŽƌĂůΠͬ ^ĂŶĚŝŵƵŶĞΠ EŽǀĂƌƚŝƐ;^ƵŝƐƐĞͿͬ ďďǀŝĞ/ŶĐ͘;h^Ϳн ŽƚŚĞƌƐ/ŵŵƵŶŽƐƵƉƉƌĞƐŝŽŶďƐŽƌƉƚŝŽŶ ƐLJƐƚĠŵŝƋƵĞϭϮϬϮϯ͘ϲ ĞƐŵŽƉƌĞƐƐŝŶĞDŝŶŝƌŝŶΠ sWΠ&ĞƌƌŝŶŐWŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ ;^ƵŝƐƐĞͿELJĐƚƵƌŝĞ ŝĂďğƚĞŝŶƐŝƉŝĚĞďƐŽƌƉƚŝŽŶ ƐLJƐƚĠŵŝƋƵĞϭϭϴϯͲϲ͘ϭ &ŝĚĂdžŽŵŝĐŝŶĞŝĨŝĐŝĚΠƵďŝƐƚWŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ ;h^ͿŶƚŝͲŝŶĨĞĐƚŝĞƵdž ŶƚŝͲĚŝĂƌƌŚĠŝƋƵĞĐƚŝŽŶůŽĐĂůĞϭϬϱϴϴ͘ϱ 'ůƵƚĂƚŚŝŽŶDŝŐƌĂŶĂĚĞΠDŝŐƌĂŶĂŶĚĞ/ŶĐ͘;h^ͿŶƚŝͲŵŝŐƌĂŝŶĞƵdžďƐŽƌƉƚŝŽŶ ƐLJƐƚĠŵŝƋƵĞϯϬϳͲϰ͘ϵ >ŝŶĂĐůŽƚŝĚĞ>ŝŶnjĞƐƐΠ/ƌŽŶǁŽŽĚ WŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ/ŶĐ͘ ;h^Ϳ

ŽŶƐƚŝƉĂƚŝŽŶ ^LJŶĚƌŽŵĞĚĞů͛ŝŶƚĞƐƚŝŶ ŝƌƌŝƚĂďůĞĐƚŝŽŶůŽĐĂůĞϭϱϮϳͲϭϭ WůĞĐĂŶĂƚŝĚĞdƌƵůĂŶĐĞΠĂƵƐĐŚ,ĞĂůƚŚ ŽŵƉĂŶŝĞƐ/ŶĐ͘;h^Ϳ

ŽŶƐƚŝƉĂƚŝŽŶĐŚƌŽŶŝƋƵĞ ^LJŶĚƌŽŵĞĚĞů͛ŝŶƚĞƐƚŝŶ ŝƌƌŝƚĂďůĞĐƚŝŽŶůŽĐĂůĞϭϲϴϮϯ͘ϳ dĂůƚŝƌĞůŝŶĞƌĞĚŝƐƚΠDŝƚƐƵďŝƐŚŝdĂŶĂďĞ WŚĂƌŵĂŽƌƉ;:ĂƉŽŶͿƚĂdžŝĞƐƉŝŶŽĐĠƌĠďĞůůĞƵƐĞďƐŽƌƉƚŝŽŶ ƐLJƐƚĠŵŝƋƵĞϰϳϳͬ sĂŶĐŽŵLJĐŝŶsĂŶĐŽĐŝŶΠ&ůLJŶŶWŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐĂůƐ >ƚĚ͘;h^ͿŶƚŝͲŝŶĨĞĐƚŝĞƵdžĐƚŝŽŶůŽĐĂůĞϭϰϴϱͲϰ͘ϰ sŝƌŐŝŶŝĂŵLJĐŝŶWLJŽƐƚĂĐŝŶĞΠ^ĂŶŽĨŝ;&ƌĂŶĐĞͿŶƚŝͲŝŶĨĞĐƚŝĞƵdžĐƚŝŽŶůŽĐĂůĞϭϯϱϬϯ͘ϵ

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ŝĞŶƋƵĞůĂƌŐĞŵĞŶƚĠƚƵĚŝĠĞ͕ů͛ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶŽƌĂůĞĚĞƐƉĞƉƚŝĚĞƐƉŽƐĞĚĞŶŽŵďƌĞƵdžƉƌŽďůğŵĞƐ ďŝŽƉŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝƋƵĞƐ͘>ĞƐƉĞƉƚŝĚĞƐƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐŶ͛ĠƚĂŶƚƉĂƐƐƚĂďůĞƐĚĂŶƐůĞƐŵŝůŝĞƵdžĂĐŝĚĞƐ͕

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>Ğ ŵƵĐƵƐ ĞƐƚ ƵŶ ŐĞů ǀŝƐĐŽĠůĂƐƚŝƋƵĞ ŶĠŐĂƚŝǀĞŵĞŶƚ ĐŚĂƌŐĠ͕ ĨƌĞŝŶĂŶƚ ůĞ ƉĂƐƐĂŐĞ ĚĞƐ ŵĂĐƌŽŵŽůĠĐƵůĞƐƉĂƌŝŶƚĞƌĂĐƚŝŽŶƐĠůĞĐƚƌŽƐƚĂƚŝƋƵĞƐ͕ŝŽŶŝƋƵĞƐ͕ŚLJĚƌŽŐğŶĞƐŽƵĚĞsĂŶĚĞƌtĂĂůƐ͘

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ĞƐƐƚƌĂƚĠŐŝĞƐĚĞĨŽƌŵƵůĂƚŝŽŶĚŽŝǀĞŶƚġƚƌĞŵŝƐĞƐĞŶƉůĂĐĞƉŽƵƌƉĂůŝĞƌůĂƚŽƚĂůŝƚĠĚĞƐůŝŵŝƚĞƐ ďŝŽƉŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝƋƵĞƐĚĠĐƌŝƚĞƐĐŝͲĚĞƐƐƵƐ͘ĞƉƌŽũĞƚĞƐƚĐŽŶƐĂĐƌĠăů͛ĠǀĂůƵĂƚŝŽŶĚĞů͛ƵŶĞĚĞĐĞƐ ƐƚƌĂƚĠŐŝĞƐ͕ăƐĂǀŽŝƌů͛ĞŶĐĂƉƐƵůĂƚŝŽŶĚĞƐƉĞƉƚŝĚĞƐĚĂŶƐĚĞƐŶĂŶŽǀĞĐƚĞƵƌƐůŝƉŝĚŝƋƵĞƐĂĨŝŶĚĞůĞƐ ƉƌŽƚĠŐĞƌĚĞů͛ĂĐƚŝǀŝƚĠƉƌŽƚĠŽůLJƚŝƋƵĞĚƵŽĚĠŶĂůĞĞƚĚ͛ĂƵŐŵĞŶƚĞƌůĞƵƌƉĂƐƐĂŐĞŝŶƚĞƐƚŝŶĂů͘WĂƌŵŝ ůĞƐ ŶŽŵďƌĞƵdž ŽďũĞƚƐ ĐŽƵǀĞƌƚƐ ƉĂƌ ĐĞƚƚĞ ĚĠŶŽŵŝŶĂƚŝŽŶ͕ ůĞƐ ƐLJƐƚğŵĞƐ ĂƵƚŽͲĠŵƵůƐŝŽŶŶĂďůĞƐ

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/ŶƚƌŽĚƵĐƚŝŽŶŐĠŶĠƌĂůĞ

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ĞƚƌĂǀĂŝůĚĞƚŚğƐĞĂĚŽŶĐƉŽƵƌŽďũĞĐƚŝĨĚĞĚĠǀĞůŽƉƉĞƌĚĞƐŶĂŶŽǀĞĐƚĞƵƌƐůŝƉŝĚŝƋƵĞƐƐŽůŝĚĞƐ ƉŽƵƌ ů͛ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝŽŶ ŽƌĂůĞ ĚĞ Ϯ ƉĞƉƚŝĚĞƐ ŵŽĚğůĞƐ͕ ůĞ ůĞƵƉƌŽůŝĚĞ Ğƚ ůĂ ĚĞƐŵŽƉƌĞƐƐŝŶĞ͕ Ğƚ Ě͛ĠǀĂůƵĞƌůĞƵƌĐĂƉĂĐŝƚĠăĂƵŐŵĞŶƚĞƌůĂďŝŽĚŝƐƉŽŶŝďŝůŝƚĠŽƌĂůĞĚĞƉĞƉƚŝĚĞƐ͘/ůǀŝƐĞŶŽƚĂŵŵĞŶƚă ƌĠƉŽŶĚƌĞĂƵdžƋƵĞƐƚŝŽŶƐƐƵŝǀĂŶƚĞƐ͗

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Ͳ WĞƵƚͲŽŶƉƌŽƚĠŐĞƌůĞƐƉĞƉƚŝĚĞƐĚĞůĂĚĠŐƌĂĚĂƚŝŽŶƉƌŽƚĠŽůLJƚŝƋƵĞĞŶůĞƐĞŶĐĂƉƐƵůĂŶƚĚĂŶƐ ĚĞƐŶĂŶŽǀĞĐƚĞƵƌƐůŝƉŝĚŝƋƵĞƐƐŽůŝĚĞƐ͍

Ͳ WĞƵƚͲŽŶ ĂŵĠůŝŽƌĞƌ ůĞ ƉĂƐƐĂŐĞ ĚĞƐ ƉĞƉƚŝĚĞƐ ă ƚƌĂǀĞƌƐ ů͛ĠƉŝƚŚĠůŝƵŵ ŝŶƚĞƐƚŝŶĂů ĞŶ ůĞƐ ĞŶĐĂƉƐƵůĂŶƚĚĂŶƐĚĞƐŶĂŶŽǀĞĐƚĞƵƌƐůŝƉŝĚŝƋƵĞƐƐŽůŝĚĞƐ͍

Ͳ YƵĞů ĞƐƚ ů͛ŝŵƉĂĐƚ ĚƵ ƉƌŽĐĞƐƐƵƐ ĚĞ ůŝƉŽůLJƐĞ ƐƵƌ ůĞ ůĂ ďŝŽĚŝƐƉŽŶŝďŝůŝƚĠ ĚĞƐ ƉĞƉƚŝĚĞƐ ĞŶĐĂƉƐƵůĠƐ͍

Ͳ YƵĞůƚLJƉĞĚĞŶĂŶŽǀĞĐƚĞƵƌƐůŝƉŝĚŝƋƵĞƐƐŽůŝĚĞƐ;^>EŽƵE>ͿĞƐƚůĞƉůƵƐĂƉƉƌŽƉƌŝĠƉŽƵƌůĂ ĚĠůŝǀƌĂŶĐĞŽƌĂůĞĚĞƐƉĞƉƚŝĚĞƐ͍

>Ğ ƉƌĠƐĞŶƚ ŵĂŶƵƐĐƌŝƚ ĞƐƚ ĚŝǀŝƐĠ ĞŶ ĚĞƵdž ŐƌĂŶĚĞƐ ƉĂƌƚŝĞƐ͗ ƵŶĞ ƉĂƌƚŝĞ ďŝďůŝŽŐƌĂƉŚŝƋƵĞ

;ĐŚĂƉŝƚƌĞ/ͿĞƚƵŶĞƉĂƌƚŝĞĞdžƉĠƌŝŵĞŶƚĂůĞĞůůĞͲŵġŵĞĚĠĐŽƵƉĠĞĞŶϰĐŚĂƉŝƚƌĞƐ;ĐŚĂƉŝƚƌĞƐ//ăsͿ͘

>ĂƉƌĞŵŝğƌĞƉĂƌƚŝĞƉƌĠƐĞŶƚĞůĞĨƌƵŝƚĚ͛ƵŶĞƌĞĐŚĞƌĐŚĞďŝďůŝŽŐƌĂƉŚŝƋƵĞĂƉƉƌŽĨŽŶĚŝĞƐƵƌůĞƐƵũĞƚ ĂLJĂŶƚĨĂŝƚů͛ŽďũĞƚĚ͛ƵŶĂƌƚŝĐůĞĚĞƌĞǀƵĞƉƵďůŝĠĚĂŶƐ/ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů:ŽƵƌŶĂůŽĨWŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝĐƐĞŶ ϮϬϭϴ;K/͗ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘ŝũƉŚĂƌŵ͘ϮϬϭϴ͘ϬϮ͘ϬϯϴͿ͖ƌĞǀƵĞďŝďůŝŽŐƌĂƉŚŝƋƵĞƋƵŝĂĠƚĠĂĐƚƵĂůŝƐĠĞăůĂ ĨŝŶĚĞĐĞĐŚĂƉŝƚƌĞ͘ĞƚƚĞƐLJŶƚŚğƐĞďŝďůŝŽŐƌĂƉŚŝƋƵĞŵĞƚĞŶĠǀŝĚĞŶĐĞƉůƵƐŝĞƵƌƐĂƉƉƌŽĐŚĞƐƉŽƵƌ ĂŵĠůŝŽƌĞƌ ů͛ĞŶĐĂƉƐƵůĂƚŝŽŶ ĚĞ ƉĞƉƚŝĚĞƐ ŚLJĚƌŽƉŚŝůĞƐ ĚĂŶƐ ĚĞƐ ŶĂŶŽǀĞĐƚĞƵƌƐ ůŝƉŝĚŝƋƵĞƐ ŚLJĚƌŽƉŚŽďĞƐĞƚĚĠĐƌŝƚůĞƐĚŝĨĨĠƌĞŶƚĞƐƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐĞdžŝƐƚĂŶƚĞƐƉŽƵƌĨŽƌŵƵůĞƌĐĞƐƐLJƐƚğŵĞƐ͘Ğ ĐŚĂƉŝƚƌĞ ĚĠƚĂŝůůĞ ĠŐĂůĞŵĞŶƚ ůĞƐ ƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐ ƉŽƵǀĂŶƚ ġƚƌĞ ĂƉƉůŝƋƵĠĞƐ ƉŽƵƌ ĐĂƌĂĐƚĠƌŝƐĞƌ Ğƚ ĠǀĂůƵĞƌ ůĞ ƉŽƚĞŶƚŝĞů ĚĞƐ ŶĂŶŽǀĞĐƚĞƵƌƐ ůŝƉŝĚŝƋƵĞƐ ƐŽůŝĚĞƐ ƉŽƵƌ ĂƵŐŵĞŶƚĞƌ ůĂ ďŝŽĚŝƐƉŽŶŝďŝůŝƚĠ ŽƌĂůĞĚĞƐƉĞƉƚŝĚĞƐƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐ͘

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