Karsenty G. Botulinum toxin injections: A new therapeutic avenue in urology en urologie Injections de toxine botulique : une nouvelle voiethérapeutique

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Injections de toxine botulique : une nouvelle voie thérapeutique en urologie

Botulinum toxin injections: A new therapeutic avenue in urology G. Karsenty

aAix-Marseilleuniversité,13284Marseille,France

bServiced’urologieettransplantationrénale,hôpitalLaConception,APHM, 13385Marseille,France

Rec¸ule19aoˆut2012;acceptéle20aoˆut2012

Résumé Lestoxinesbotuliques,poisonsnaturelspuissants,sontutiliséesàfaibledosepour soigner.Injectéesdanslestissusdubasappareilurinaire(vessie,prostate,sphincterstriéde l’urètre),ellespermettentdetraitercertainesformed’incontinenceurinaireoudesdifficultés devidangedelavessieliéesàundysfonctionnementdusphincterdel’urètreouàlaprésence d’unadénomedeprostate.

©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

Introduction

Lestoxinesbotuliques(TB)sontlespoisonsnaturelslespluspuissants(10000foisplusque lecurare).Cestoxinesquiaffectentlesystèmenerveux(neurotoxines)sontresponsables desbotulismes del’homme, ellessont même considéréescommedes armeschimiques potentielles.Pourtantdepuisplusde30anscessubstancesinquiétantessontaussiutilisées poursoigner[1].C’estd’aborddansunmusclestriéquicommandelamobilitédel’œilque l’onainjectédefaiblesdosesdeTBpourrelâcherunecontractionexcessiveresponsable d’unstrabisme[2].Parlasuite,nombred’autressituations decontractionexcessivede musclesstriésontététraitéesparinjectiondeTB(40indicationsreconnues).Lapremière utilisationdeTBpourtraiteruntroubleurinaireaétédécriteilyaplusde20ansavec desinjectionsdanslesphincterdel’urètre,unmusclestrié,pourpermettreunemeilleure vidangedelavessiechezdeshommestétraplégiques[3].Maissesontlesrésultatsobtenus

∗Serviced’urologieettransplantationrénale,hôpitalLaConception,APHM,13385Marseille,France.

Adressee-mail:gilles.karsenty@ap-hm.fr

1166-7087/$—seefrontmatter©2012ElsevierMassonSAS.Tousdroitsréservés.

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2012.08.272

LesTB sontproduitesparunebactérienaturellementpré- sentedansl’environnement(sol,poussière):leClostridium botulinium(Fig.1).

Il existe septtypes de TB, selon leurs propriétés anti- géniques: A, B, C1, E, F, G. Les toxines A, B et E sont responsables des botulismes humains. La toxine A et plus rarement la B sont utilisées en thérapeutique humaine.

LesTBsontdesprotéinesconstituéesdedeuxsous-unités reliéesparunpontdisulfure(liaisonentredeuxatomesde souffre).Cetteliaisonmaintientlaformedecevolumineux édificeprotéique.Elleestdétruiteparlachaleur(thermola- bile).Lorsquelaformedel’édificeprotéiqueestmodifiée, latoxineestinactivée.

Les TB ont en commun d’agir au niveau du système nerveux:sesontdesneurotoxines.Ellesbloquentlatrans- mission de l’influx nerveux en bloquant la libération du neurotransmetteur(NT)auniveaudessynapses.Leblocage estpossiblecarlatoxinepénètrelaterminaisondecertains neurones(ellereconnaîtunrécepteurdesurfacespécifique, SV2pourlatoxineA)puisdétruituneprotéinequipermet habituellement la sortie (exocytose) du NT. Cette action s’exercesurle systèmenerveuxpériphérique etconcerne préférentiellement(maispasexclusivement)leblocagede l’exocytose de l’acétylcholine au niveau de la jonction nerf/musclestrié.Ilrésultedeceblocagedelaneurotrans- missionuneparalysiedumuscleconcerné(Fig.1).Latoxine laplusétudiéeestlatoxineA,agitauniveaudeterminaisons nerveuses utilisant l’acétylcholine comme NT. Ces termi- naisons en plus d’innerver des muscles striés, innervent également des muscles lisses ou des glandes exocrines (glandesudoripare,salivaire,prostate...).Lorsqu’ellessont touchéesparl’actiondelatoxine,lemusclelisseestpara- lysé oùla fonction de la glande est bloquée. Le blocage del’exocytoseduNTprovoquéparlesTBneconcernepas seulementl’acétylcholine,d’autreNTsontconcernés(nora- drénaline,GABA,ATP...).CelaexpliquequelesTBpuissent induire d’autres effets qu’unesimple paralysiede muscle striéoulisse,enparticulierlaréductiondecertainssignaux sensitifs(douleur,envieurgented’uriner,etc.).Enrésumé, onpeutdirequelestoxinesbotuliquessontutiliséesàdes finsthérapeutiquespourleursqualitésdeneuromodulateurs locaux.

L’action des TB est temporaire. Elle dure de quelques joursàplusieursmoisselonletypedetoxineetletissuoù elleagit.LatoxineAagittroisouquatremoissurlemuscle striéethuitàneufmoissurlemusclelissealorsquelatoxine Bauneactionpluscourtesurlemusclelisse(15joursàun mois).

étudiée. Les effets secondaires sont extrêmement rares [4] et principalement représentés par une diffusion sys- témique de la toxine qui peut être responsable d’une faiblesse musculaire généralisée transitoire (botulisme iatrogène).

Lestoxinesbotuliquesdisponiblessurlemarchersonten faitdesmédicamentsàbasedetoxineAouB.Ilscontiennent unetrèsfaibledosedetoxinecombinéeounonavecd’autre protéine. Chaque médicament à base de toxine (chaque marque)asaproprepharmacologie.Mêmesileseffetssont proches,ilfautlesconsidérercommedesmédicamentsdif- férentschacunayantsaproprepharmacologie.Onnepeut pasétablirderègledeconversiondedose pourpasserde l’uneàl’autre.Surlemarcherfranc¸ais,quatremarquesde médicamentà base detoxine botulique sont disponibles; troisàbasedetoxineA:Botox(Allergan),Dysport(IPSEN), Xeomin(MERZ)etunàbasedetoxineBMyobloc(Solstice).

Lesmodalités de conservation des flacons sont propres à chaquetoxine.Lesmédicaments àbase detoxinesepré- sententsousformed’unepoudreadsorbéesurlefondd’un flacon.Laquantitéestexpriméeenunitépropreàchaque marque.Lareconstitutionconsisteàajouterstérilementdu sérumphysiologiquepour obtenirla solutionà injecter.Il estimportantdenepasagiterlasolutionlorsdelarecons- titutioncarcelapeutmodifierlastructuredelatoxineet l’inactiver(Fig.2). Le volumededilution est fonctionde l’indicationetdusited’injection.Unefoisreconstituée,la toxinedoit être conservée à réfrigérateur à 4^◦C et utili- séedanslesdeuxàquatreheuressuivantes.Lachaînede préparationdoitêtre stérile. Lesflaconssont retournésà lapharmacieaprèsusage;iln’y apasdeprécautionpar- ticulièrevis-à-visdumatérieldepréparationetd’injection utilisé.

Lestoxinesdisparaissenttrèsrapidementdel’organisme, c’estleureffetquipersiste.Dèsquelaprotéinedétruitepar latoxineaétérenouvelée,laterminaisonnerveusereprend sonactiviténormalesansséquelleetl’effetdelatoxinedis- paraît.Celaexpliquequel’effetthérapeutiquedestoxines (AetB)soit limité dans le temps.La duréed’effet varie selonle tissu oùlatoxine aété injectéeetselon la dose quiaété injectée.Ainsi l’effet dans le musclestrié dure troisà quatremoisalorsqu’ildure huit àneuf moisdans lemusclelissevésical.Lorsquel’effetsedissipe,uneréin- jectionpeutêtreproposéeaveclamêmeefficacitéquela première.

Les mécanismes d’actions spécifiques aux injec- tions dans les tissus du bas appareil urinaire (urètre, vessie, prostate) sont précisés avec les indications urologiques.

Figure1. Moded’actiondelatoxinebotuliqueA.Blocagedel’exocytoseduneuromédiateuràlajonctionneuromusculaire.

«courtoisiedulaboratoireAllergan»(pourlesdroitssurlesimages).

Indications et résultats des injections de toxine botulique en urologie

Injection dans le sphincter strié de l’urètre

Les patients paraplégiques ou tétraplégiques déve- loppent des troubles de la vidange vésicale dus à une

contraction excessive et inadaptée du sphincter strié de l’urètre. Cette situation s’appelle la dyssynergie vési- cosphinctérienne (DVS). Elle est responsable d’infections urinaires répétées et de reflux d’urine vers les reins menac¸antlafonctionrénaleetparfoislavie(pyélonéphrite sévèresurterrainfragile).Chezleshommestétraplégiques quinepeuventpassesonder, letraitement delaDVSest

Figure2. Matérielpourlareconstitutiondelatoxinebotulique.

La technique d’injection dans le sphincter urétral est simple. On peut utiliser la voie endoscopique ou la voie percutanée(Fig.2).Parvoieendoscopique,onfaitunecys- toscopieetonutiliseuneaiguilleendoscopique.Onpiquele sphinctersouscontrôledelavueendeuxàquatrepointset oninjecteladosedetoxinediluéedans0,5à1mLparpoint d’injection.

Latechnique percutanéeconsisteàpiquerle sphincter striédel’urètreàpartirdupérinée(enarrièredesbourses chez l’homme; dans la paroi antérieure du vaginchez la femme). Le sphincter est repéré en utilisant un aiguille d’électromyographie(EMG)creusequipermetd’injecteret d’enregistrerenmêmetempsl’activitéélectriquedansle muscle(Fig.3).Cesdeuxtechniquesdonnentdesrésultats équivalentsetpeuventêtreréaliséessousanesthésielocale.

Certainpatients,enparticuliertétraplégiques,nécessitent uneanesthésiepouréviterdeprovoquerdesspasmesimpor- tantsdes membres inférieurs(spasticité)ou des poussées dehypertensionartérielledangereuses(hyperréflexieauto- nome).

L’injectionde50à150unitésdetoxineBotox(Allergan, Irvine,CA)oude100à300unitésdeDysport(IPSEN)amon- tré son efficacité enréduisant lesrésidus, la pression de fuite et les complications infectieuses. Lescomplications sont plus rares que lors des sphinctérotomies endosco- piquesclassiques.Cependant,laduréd’actionbrève(trois à quatre mois) oblige le patient à de nombreux aller et venuàl’hôpital,etladatedefind’effetn’estpasconnue à l’avanceexposant le patientà des récidivesfréquentes desesproblèmemictionnels.Cettetechniqueestréservée à descas particuliers ouparfois àtitre detest thérapeu- tique.

L’injection de plus faible dose a été proposée à des patientes souffrant de sclérose en plaque avec des dif- ficultés de vidange de la vessie (DVS moins sévère).

Dans ce cas, on essai de relâcher le sphincter pour faciliterlavidangesanslebloquercomplètementpourévi- ter l’incontinence. Les résultats de cette approche sont contradictoiresetlafontréserverlàencoreàdescaspar- ticuliers.

Enrésumé,chezlespatientsquividentmalleurvessieà caused’uneDVSdansuncontextedemaladieneurologique, lesinjectionsintrasphinctériennesdetoxinebotulique ont montré une efficacité sur certains paramètres mais leur efficience(capacitéàrendreunserviceaupatientencondi- tiondevienormale)estdiscutable.Cettetechniquerelève actuellementdoncd’indicationsréduitesàdescasparticu- liers.

C’estun médecinrééducateursuisse,Brigitte Schurch, quia eu l’idée en 1999d’injecter de la toxine botulique dans laparoi dela vessie pour la«calmer»et supprimer l’incontinence chez des patients paraplégiques ou souf- frant de sclérose en plaque(vessie neurologique) [5]. La toxine qui bloque le NT responsable de la contraction vésicale (l’acétylcholine) bloque les contractions involon- taires de la vessie et permet de redonnerà ces patients unecapacitévésicale normaleetune continence.Comme la vessie est bloquée, les patients doivent recourir aux autosondages pour vider la vessie quatre à cinq fois par jour.

Unautreeffetplusinattenduaétéobservé:ladisparition desenviesurgentesd’urinerprésenteschezlespatientsqui avaientune sensibilitérésiduelleouconservée. Cesrésul- tatsontpermis decomprendrequel’action desinjections detoxinebotuliques dans la vessien’était pas seulement celled’unparalysantmaisaussicelled’unmodulateurdela sensationdebesoin.Laduréed’effetestdehuitàneufmois enmoyenne avecdes variationsinterindividuelles (répon- deurcourtoulong).Lesréinjectionssontaussiefficacesque l’injectioninitialeetilnesemblepasyavoird’épuisement de l’effet [6]. Lesinjections de toxine botulique dans la vessiechezlespatientsneurologiques(blessésmédullaires ousclérosésenplaques)ontobtenul’autorisationdemise sur le marcher (AMM) en France puis aux États-Unis fin 2011.Ellessontdésormaisrecommandéesaprèsl’échecdes médicamentsanticholinergiqueschezcespatientsenasso- ciation auxautosondages. Cette avancée thérapeutiquea révolutionnéla prise en charge deces patients qui avant latoxine n’avaient pasd’autre choix qu’uneintervention d’agrandissementvésicalpourespérerretrouveruneconti- nenceet limiter lesrisques de complications liées à leur vessieneurologique.

La technique d’injection dans la vessie est simple. Au coursd’unecystoscopie(cystoscoperigide,parfoissouple) àl’aided’uneaiguilleendoscopique,onfaitdesinjections multiples(10à30)répartiessurlapartiemobiledelavessie endehorsdutrigone.Àchaquepointd’injection,oninjecte unefractiondeladosediluéedans0,5à1mL.Laduréedu geste excède rarement dix minutes (Fig. 4). L’anesthésie localeparinstillationdelidocaïnedanslavessie30minutes avantl’injectionestefficace,c’estlaplusutilisée.

Devant ces observationsdans la population des jeunes patientsneurologiques,unurologueaméricain,DavidRapp, aproposélepremierlesmêmesinjectionsàplusfaibledose àdespatientes incontinentesparurgenturie sansmaladie neurologique[7].Lesrésultatsdeplusieursgrandesétudes

Figure3. Injectiondetoxinebotuliquedanslesphincterurétral.Àdroite,techniqueguidéeparEMG;àgauche,techniqueendoscopique.

ImagesPrBrigitteSchurch.

Figure4. Injectiondetoxinedanslaparoivésicale.

convergentpouruneefficacitéetuneefficiencedesinjec- tionschezlespatientsnonneurologiquesquipermettentde réduirel’urgenturieetlesfuitesurinaires.Letroubledela vidangevésicaleaprèsinjectiond’unedosecompriseentre 100et150unitésdebotox nedépassepas 6%. Le recours aux autosondages serait donc exceptionnel. Les patients observés dans ces études étaient prévenus du risque de rétention et leur capacité à faire des autosondages était évaluéeavantinjection.Unedemanded’AMM aétédépo- séepourcetteindicationquipourraitconstituerunprogrès trèsnet dans letraitement del’incontinence urinaire. En attendantcetteautorisation, lesinjectionsdetoxinesont réservées aux patients en échec des autres traitements età des équipes expertes dans le cadre de la recherche clinique.

Injections dans la prostate

Chezl’homme,àpartirde50ans,la partiecentraledela prostateaugmentedevolumeetletonusdesfibresmuscu- laireslissedecettezoneaugmente:c’estl’adénomedela prostate.L’adénomepeutcréerunobstacleàl’élimination del’urineetentraînerdessymptômesgênantsvoireunblo- cagecomplet(rétentionaiguëouchronique).

Laprostateestuneglandeexocrinequirec¸oituneinner- vation parasympathique (dont le NT est l’acétylcholine).

Desobservationsanciennesmontrent quechezl’animalla sectiondesnerfsparasympathiquesaboutitàuneatrophie prostatique.Sur cette base des expériences menées chez le rat puis chez le chien, on a permis de montrer que l’injection de toxine botulique (qui bloque la libération

d’acétylcholine)directementdanslaprostateaboutissaità uneréductionduvolumedelaglandeetàune relaxation desfibresmusculaireslissesqu’ellecontient[8].

Ondoit lapremièreétude chezl’hommeà uneéquipe italiennequimontraen2003l’améliorationdessymptômes

Figure5. Principedel’injectionintraprostatiqueparvoieendo- rectaleguidéeparéchographie.

Ce traitement mini-invasif de l’adénome de pros- tate reste à l’heure actuel expérimental (une étude franc¸aise multicentrique est d’ailleurs actuellement en cours). Il constitue à l’heure actuelle la piste la plus sérieused’innovationthérapeutiquedansle traitementde l’adénome de prostate où il concurrencerait à la fois les médicamentsetlachirurgie.

Conclusion

Les médicaments à base de toxine botulique A peuvent êtreinjectésdans lestissusdubasappareil urinaire:ves- sie,prostate,sphincterexternedel’urètre.Cetteméthode constituedéjàunevoiethérapeutiquenouvelle,sureeteffi- cacepourtraitercertainesformesd’incontinenceurinaire.

Elleestprometteuseetencoursd’évaluationdansletrai- tementdel’adénomedeprostate.

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