Androgènes et risque cardiovasculaire : série de cas dans les bases de

(1)

Disponibleenlignesur

ScienceDirect

www.sciencedirect.com

ARTICLE ORIGINAL

Androgènes et risque cardiovasculaire : série de cas dans les bases de

pharmacovigilance franc ¸aise et canadienne

Androgens and cardiovascular risk: A series of case report in the French and Canadian pharmacovigilance databases

M. Rochoy

^∗

, R. Thomas , J. Béné , D. Deleplanque , M.-C. Vantyghem , S. Gautier , D. Deplanque ,

Réseaux franc ¸ais de pharmacovigilance

UniversitédeLille,59000Lille,France

Rec¸ule27mai2017 ;acceptéle16mars2018 DisponiblesurInternetle9avril2018

MOTSCLÉS Andropause; Testostérone; Pharmacovigilance; Évènement

cardiovasculaire

Résumé

Introduction.—Ledéﬁcitandrogéniqueliéàl’âge(DALA)estunepathologiedeplusenplus citéedanslespublicationsrécentes.Lesurrisquecardiovasculairedelatestostéronefaitdébat: présentpourlaFDA,absentpourl’Agenceeuropéennedumédicamenten2015.Notreobjec- tif étaitd’analyserl’association entreandrogènesetpathologiesvasculaires dansleseffets indésirablesrapportésdansdesbasesdepharmacovigilance.

Matérieletméthode.—Étuderétrospectivede typesériedecasdanslesbasesde pharma- covigilancefranc¸aiseetcanadiennesurlapériode2005—2015.Lescasétaientdéﬁniscomme l’associationdelasurvenued’unévénementcardiovasculaire(infarctusdumyocardeouAVC) etlaprésenced’unetestostéronedansletraitementdespatients.

Résultats.—Surles10annéesanalysées,12casfranc¸aiset6cascanadiens(représentant13IDM et5AVC)ontétérecensés,chezdeshommesâgésde55ansenmoyenne.Tousétaientdouteux: des diagnosticsdifférentiels étaient possibles(2,4 affectionsde confusion enmoyenne par patient)etlerisquecardiovasculaireglobalétaitélevépourlamajoritédescas.

∗Auteurcorrespondant.20,rueAndré-Pantigny,62230Outreau, France.

Adressee-mail:michael.rochoy@gmail.com(M.Rochoy).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.03.005

(2)

Conclusion.—Notreétudemontre untrèsfaiblesignalementd’effetscardiovasculairessous testostérone,tousdouteux.Enattendantd’autresétudes,ilsembleraisonnabledetenircompte durisquecardiovasculaireglobaldespatientscandidatsàl’hormonothérapiedudéﬁcitandro- géniqueliéàl’âge.

Niveaudepreuve.— 3.

KEYWORDS Testosterone

replacementtherapy;

Androgendeﬁciency inmaleaging;

Cardiovascular events;

Pharmacovigilance

Summary

Introduction.—Age-relatedandrogenic deﬁciency(DALA)isapathology thatisincreasingly citedinrecent publications.The cardiovascularriskoftestosteroneisdebated:presentfor theFDA,absent for theEuropean MedicinesAgency in2015. Our objectivewas toanalyze theassociationbetweenandrogensandvascularpathologiesinadversereactionsreportedin pharmacovigilancedatabases.

Material andmethod.—We conducted aretrospective case seriesstudy ofthe Frenchand Canadianpharmacovigilancedatabasesfortheperiod2005—2015.Casesweredeﬁnedasthe associationoftheoccurrenceofacardiovascularevent(myocardialinfarctionorstroke)and thepresenceoftestosteroneinthetreatmentofpatients.

Results.—Ofthe10yearsanalyzed,12Frenchcasesand6Canadiancases(representing13MIs and5strokes)wererecordedinmen aged55yearsonaverage.Allweredoubtful:differen- tialdiagnoseswerepossible(2.4confoundingconditionsonaverageperpatient)andoverall cardiovascularriskwashighforthemajorityofcases.

Conclusion.—Ourstudyshowsaverylowreportofcardiovasculareffectsundertestosterone, alldoubtful.Pendingfurtherstudies,itseemsreasonabletoconsiderthecardiovascularriskof patientswhoarecandidatesforhormonetherapyforage-relatedandrogendeﬁciency.

Levelofevidence.—3.

Introduction

Le déficit androgénique lié à l’âge (DALA ouandropause) estapparudanslalittératuremédicaleàlafindesannées 1940[1].Selonl’InternationalSocietyfor theStudyofthe AgingMale(ISSAM),ils’agit d’un« syndromebiochimique associéàl’avancée enâge etcaractériséparunediminu- tiondesandrogènesdanslesérumavecousansdiminution delasensibilitéauxandrogènesquipeut induireunealté- ration significative de la qualité de la vie et affecter de manièrenéfastelafonctiondeplusieurs organes»[2].Le diagnosticdeDALAestretenuencasdetestostéronebio- disponible<4 nmol/L deux fois à un mois d’intervalle ou testostéronebiodisponible<4nmol/Lettestostéronelibre calculée<300pmol/L[2].

Depuislesannées1990,despatchsdetestostéronesont proposésdans le cadred’un traitement du DALA [3]. Des études de pharmacovigilanceont été menées pour suivre leseffetsindésirablesassociés:lesandrogènesontnotam- ment été associés à des troubles prostatiques (cancers prostatiqueshormono-dépendant),des variations du bilan lipidique(augmentationducholestéroltotal,LDLetdiminu- tionduHDL-cholestérol)etdesvariationsdelamassegrasse etdel’insulino-résistance[4].

Concernant le risque cardiovasculaire, les résultats de récentes études montrent une discordance liée à l’expositionàlasupplémentationenandrogènes.EnEurope,

l’EuropeanMedicinesAgency(EMA)aconcluàl’absencede surrisquevasculairesous testostéroneenmai2015[5].De l’autrecôtédel’Atlantique,enmars2015,laFoodandDrug Administation(FDA)avaitretenuunsurrisquecardiovascu- lairesoustestostérone[6].

Devantladiscordanceentrelesétudeseuropéenneset américainesetaﬁndepréciserlerisqued’événementcar- diovasculaireparmilespatientstraitésparhormonothérapie substitutiveentestostérone,notreobjectifétaitdedécrire lescasrapportésdanslesbasesdedonnéesdepharmacovi- gilancefranc¸aiseetcanadienneentre2005et2015.

Matériel et méthodes

Nous avonsréalisé une étude rétrospective de type série decasàpartirdesobservationsenregistréesdanslesbases depharmacovigilancefrançaiseetcanadienneentrele 1êr novembre2005au1êrnovembre2015.

Lapharmacovigilancea quatrerôlesprincipaux:informer sur la sécurité d’un médicament, signaler les effets indésirablessuiteàl’utilisationdemédicamentsetproduits à usage humain, évaluer les thérapeutiques et faire une expertisesurunesituationclinique[7].

En France, la loi oblige les professionnels de santé à signaleraucentrerégionaldepharmacovigilancetouteffet indésirable médicamenteux. C’est ainsique sont relayées

(3)

les informations entre les patients, les médecins et les autorités de santé [7]. Le recueil des données s’appuie sur labase nationale françaisede pharmacovigilance,qui recensetous leseffetsindésirablesnotifiésaux31centres régionaux de pharmacovigilance depuis 1985. Les effets indésirables sont codés selon la classification internatio- naleMedicalDictionary forRegulatoryActivities(MedDRA) [8].Lespharmacologuesvalidentetquantifientlarelation causaleentrelaprisemédicamenteuseetl’évènementsur des critères chronologiques, séméiologiques et bibliogra- phiques,selonlaméthoded’imputabilitéfrançaisepubliée en 1978 et actualisée en 1985 par Bégaud et al. [9]. Au niveaueuropéen,lescentresde pharmacovigilancenatio- nauxsontcoordonnésparl’EMA.

AuCanada,lapharmacovigilanceestréglementéeparla DirectiondesproduitsdesantécommercialisésdelaDirec- tiongénéraledesproduitsdesantéetdesalimentsdeSanté Canada(SantéCanadaestleministèrefédéralresponsable d’aider lescanadiennes etles canadiensàmaintenir et à améliorer leur santé), qui élabore« le Règlement sur les alimentsetdrogues»et«leslignesdirectrices».Lapharma- covigilances’intègredanslecadreduprogramme«Canada Vigilance » [10].L’utilisation de labase Canada Vigilance se fait après lecture de l’avertissement disponible à l’URLsuivante:https://www.canada.ca/fr/sante-canada/

services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/

base-donnees-effets-indesirables/medeffet-canada- avertissement-conﬁdentialite-interpretation-donnees- recherche-base-donnees.html.

Enl’absencededispositionsparticulièresdanslerègle- ment, Santé Canada a élaboré des lignes directrices à l’attentiondesprofessionnelsdelasantéetdesconsomma- teursaﬁndelesguiderdanslaprocédurededéclaration: celle-ciestréaliséesurunebasevolontaire,maisestobli- gatoirepourlesdétenteurs d’AMM (laboratoire)selon une procédure très précise [10]. Les effets indésirables sont égalementcodésselonlaclassiﬁcationinternationaleMed- DRA[8].L’imputabilité yestdéterminéeselon laméthode diteOMS,baséeengrandepartie sur3considérations:la relation chronologique entre l’administration du médica- ment et l’événementindésirable, la probabilité médicale oupharmacologique(signesetsymptômes,testdelabora- toires,donnéespathologiques,mécanismes),laprésenceou absenced’autrescauses.

Étude épidémiologique descriptive rétrospective de type série de cas

La méthode par série de cas décrit des cas comparables entreeux, maissans comparaison avecungroupe témoin ouunautregroupedecas.Elleapourbutdegénérerdes hypothèsesmédicalesenregroupantdesobservationssimi- lairesetrecueillirdesdonnéesscientiﬁquespourformaliser un«phénomèneintuitif».

Recueil des données : critères d’inclusion et d’exclusion

Danslabasefranc¸aise,nousavonsinclustouteslesdéclara- tionsconcernantdeshommessupplémentésentestostérone (pourDALAounon),consécutivementenregistréesentrele

1^ernovembre2005etle1^ernovembre2015avecl’effetsui- vant:troublesartérielscoronaires(infarctusdumyocarde) et/ou troubles vasculaires du SNC (accidents vasculaires cérébraux).

Nous avons étudié les produits de substitutions cou- ramment utilisés en France : énantate de testostérone IM(Androtardyl)undécanoatedetestostéroneIM(Nebido) PO(Pantestone),testostéroneparvoiecutané(Testopatch, Androgel),androstanoloneparvoiecutanée(Andractim).

Laréalisationdecetteétudeaétévalidéeparlescentres régionauxdepharmacovigilancefranc¸aisaprèsdiffusiondu synopsis d’étude le 1^er novembre 2015. La requête dans la base nationale a été réaliséele 19 janvier 2016. Dans labasecanadienne(MedEffectCanada,SantéCanada),les critères d’inclusion étaient les médicaments à base de

« testostérone » (méthyltestostérone, testostérone, tes- tostérone énantate, testostérone cypionate, testostérone undécanoate, testostéroneundécylate, testostéronevalé- rate,androstanolone)etleseffets indésirables classésen

«affectionsvasculaires»similaires(infarctusdumyocarde ouaccidentsvasculairescérébraux).

Résultats

Entre2005et2015,nousavonsrecensé563816casd’effets indésirables médicamenteux dans la base franc¸aise, dont 11151infarctusdumyocardeetaccidentsvasculairecéré- braux (High Level Group Term [HLGT], troubles artériels coronaires et HGLT troubles vasculaire du SNC). Sur la même période, 260 cas d’effets indésirables médicamen- teux(EIM)survenussoustestostéroneétaientnotiﬁésdont 12casdetroublesvasculairescoronairesetSNC(soit0,1% des troubles coronaireset vasculaires du SNC enregistrés danslabase).

Danslabasecanadienne,lesdonnéesglobalesn’étaient passpéciﬁéessurlapériode;6observationsdetroublesvas- culairescoronairesetSNC sontsurvenussoustestostérone pendantlapériode.Autotal,18observationsd’évènements cardiovasculaires sous testostérone ont donc été enregis- tréesdanslesbasesfranc¸aisesetcanadiennes,quelleque soit la voie d’administration employée. Leurs caractéris- tiquessontrésuméesdansleTableau1.

Dansnotreétude,aucundécèsn’aétésignalésuiteaux évènementscardiovasculairesétudiésici.

Les médicaments supplémentaires renseignés dans la basefranc¸aise(n=15)étaientdesclassessuivantes:anti- hypertenseurs (n=1), AVK (n=1), anti-arythmique (n=1), statine (n=1), vasodilatateurs périphériques (n=3), anti- parkinsoniens(n=1), bronchodilatateur (n=1),traitement de l’hyperprolactinémie (n=1), antirétroviraux du VIH (n=3),antibiotique(n=1),antiparkinsonien(n=1),insuline etanabolisantpourlebodybuilding(n=1).

Pourlabasecanadienne,seuluncasétaitrenseigné,sous amphétamine (Adderall^®), connu pour être arythmogène (allongementQT-torsadedepointe,hypertenseur,hyperpla- siantintimal)[11].

Les7infarctusdumyocardeétaientdécritsainsi:

• cas1:coronaropathieextrêmementsévèresanssolution derevascularisation;

• cas2:occlusiondel’artèreinterventriculairetraitéepar angioplastie-stent;

(4)

Tableau1 Caractéristiquesdespatients.

Caractéristiquesdespatients Basefranc¸aise

(n=12)

Basecanadienne (n=6)

Âgemoyen 54,8ans NA(n=1:81ans)

Délaimédian(jours)[quartile1—quartile3] 120[10—575] 1460[1095—2373]

(n=3)

Nombred’IDM 7(58,3%) 6(100%)

Nombred’AVC 5(41,7%) 0(0%)

Critèressémiologiques(n=18)^a

S1 14/18(77,8%) Méthode

d’imputabilité franc¸aisenon utiliséeau Canada

S2 4/18(22,2%)

S3 0/18(0%)

Critèreschronologiques(n=18)^a

C1 13/18(72,2%)

C2 5/18(27,7%)

C3 0/18(0%)

Imputabilitéintrinsèque(n=18)^a

I1 18/18(100%)

I2 0/18(0%)

I3 0/18(0%)

Imputabilitébibliographique(n=18)^a

B1 0/18(0%)

B2 10/18(55,6%)

B3 8/18(44,4%)

ScoreOMS 12suspects(100%) 6suspects(100%)

Nombredetraitementsarrêtés 5(n=7) NA

Nombredetraitementspoursuivis 2(n=7) NA

Nombredecasoùlatestostéroneétaitleseulmédicamentincriminé 3/12soit25% NA

Nombremoyendemédicamentsassociésparpatient 1,25 NA(n=1)

Nombremoyend’affectionsdeconfusionparpatient 2,42 NA(n=1) NombredetroublescoronairesetvasculairesduSNCparrapportau

totaldesEIdechaquemolécule

Testostérone 12/260soit4,6% NA

ÉnanthatedeT 3/71soit4,2% NA

Androgel 2/7soit28,6 NA

UndécanoatedeT 5/30soit16,7% NA

Testopatch 0/1soit0% NA

Androsténolone 0/11soit0% NA

Autrestestostérones 2/140soit1,4% NA

NA:nonapplicable;IDM:infarctusdumyocarde;AVC:accidentvasculairecérébral.

aPourles12casfranc¸ais,pendantladuréedel’étude,3casprenaientplusieursmédicamentsdevantêtreanalysées:lecas2avec 2testostérones,lecas4avec2testostéronesetlecas12avec5testostérones.Autotal,18critèresS,18critèresC,18scoresIet 18scoresBontétécomptabilisés.

• cas3:IDMinauguralétendutraitéparangioplastie;

• cas 4 : coronaropathie sévère tri-tronculaire avec sté- nosesmulti-étagées;

• cas5:IDMinférieursurméga-artèrecoronairedroitetrès athéromateuse;

• cas6:IDMsurartèrecoronairedroitesténoseàplusieurs niveaux;

• cas12:maladiecoronariennebi-tronculaireavecaspect dethrombisurartèressaines.

Les5AVCétaientdécritsainsi:

• cas7 :AITàrépétition avec2 épisodesdeparalysiedu brasdroit,uneparalysiefacialehomolatéraleetparésie dumembreinférieurdroitdurantuneheure;

• cas8:ictusamnésique;

• cas9:ictusamnésiquepost-coïtal;

• cas10:AITavecdysesthésiedumembresupérieurgauche aveccervicalgies;

• cas11:AVChémorragiquefrontalgaucheavecplusieurs saignementsd’âgedifférents(troublesphasiquesetsyn- dromefrontal).

Lesposologiesdessupplémentationsétaientutiliséesen accord aveclesrésumés des caractéristiquesdesproduits pour17patients.Unpatientutilisaitlesandrogènescomme stéroïdes anabolisantsnon médicalement prescrits. Néan- moins,ilexistaitautotal3casayantrec¸uplusieurstypesde

(5)

testostéronesdemanièreconcomitante,évoquantuneffet synergiquedanslasurvenuedesévénementsétudiés.

Les effets liésaux arrêts/reprises des traitements par testostérone n’étaient pas renseignés, il n’a pas été possible de conclure sur les épreuves de type « dechal- lenge/rechallenge».Onzedes 12casfrançais avaientdes pathologiesintercurrentes:séropositivitéVIH,insuffisance rénalechronique,tumeurpituitaire...Unjeunepatientde 33ansutilisaitlatestostéroneenmésusagede5stéroïdes anabolisantsde manière concomitante et prolongée,sans surveillancemédicale,associéeàunrégimehypercalorique d’environ 8000 Kcal/j, dans le cadre dubodybuilding. En moyenne,chacundecespatientsprésentait2,25affections deconfusionnotifiéesetrapportéesdanslabasenationale depharmacovigilance.

Discussion

Résultats principaux et comparaison à la littérature

Sur 10ans, 7cas d’IDMet5 cas d’AVCsurvenus chezdes patientsâgésde55ansenmoyenneetprenantdela tes- tostérone ont été enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance française, et 6 cas d’IDM dans la base canadienne.Ledélaimédiandesurvenuedel’effetindési- rableétaitde4moisdans labasefrançaiseet4ansdans labasecanadienne.Lesmédicamentsontétéarrêtésdans 5des12casfrançais,poursuivisdans2cas(informationnon connuedans5cas).

Lerisquecardiovasculaireglobaldespatientsétaitélevé pour11des12casfranc¸ais,cettedonnéen’apuêtreévaluée pourlescas canadiensdufaitd’un manquederenseigne- ments.Ainsi, touslescasrelevésavaientuneimputabilité intrinsèquedouteuse.

Concernant le risque cardiovasculaire des patients sous testostérone

Concernantlerisquecardiovasculaireliéeàl’expositionàla supplémentation enandrogènes, lesrésultats de récentes études montrent une discordance (absence de surrisque pourl’EMA[5],surrisquecardiovasculairepourlaFDA[6]).

Notre étude montre qu’il y a très peu de cas d’évènementscardiovasculairesdéclaréssoustestostérone enFranceetauCanada ;lorsqu’ilssont présents,cescas sont«douteux»enraisondediagnosticsdifférentielstrès plausibles.Danslabaseeuropéennedepharmacovigilance [12], 126 cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés pourdespatientsmasculinsprenantdelatestostérone(dont 6d’évolutionfatale),et2941cas d’AVCischémique(dont 86d’évolutionfatale);néanmoins,labaseeuropéennene permet pas d’extraire des dossiers isolément comme les basesfranc¸aiseetcanadienne.

Comme dans notreétude, lalittérature sembledavan- tage en faveur d’une absence de risque [13—15], voire d’uneffetprotecteurdelasupplémentationparandrogène notamment chez l’homme âgé avec maladie cardiovasculaire ou avec facteurs de risque cardiovasculaire [16].

Pourd’autres auteurs, lasubstitution nedevrait s’utiliser qu’avec prudence devant l’imprécision persistante quant

àson rôledans lesévènements cardiovasculaires majeurs etl’athérogenèse,oulaprésenced’associationsigniﬁcative chezdespatientsâgésvétéranshospitaliséspourangiogra- phie[17].

Physiopathologiquement,uneétuderécentemenéechez 170hommesde71ansenmoyenneamontréuneprogression plusrapide deplaqueartériellecoronaire à1 anchezles patientsayant un hypogonadisme traitéspartestostérone parrapportauplacebo[18].

Parailleurs,unehypo-androgénieestégalementassociée àuneaugmentationdelamassegrasseetunediminutionde lamassemaigre,uneaugmentationduLDL-cholestérol,une augmentation des cytokines inﬂammatoires, une insulino- résistancemenantaudiabèteetunehypertensionartérielle [19,20].

Concernant le délai de survenue de l’effet indésirable

Dansunecohorterétrospectivede2014avec8709patients sous hormonothérapie pour déficit gonadotrope, après réalisation d’une coronarographie, il n’y avait pas d’augmentation significative du risque d’évènements aveclatestostérone:10,1%dansle groupetraité,versus 21,2%danslegroupecontrôle,à3ans[21].Ladifférence relativederisquen’augmentaitpassignificativementavec laduréed’expositionsurles3premièresannées[15].

Concernant l’âge des patients à la survenue de l’effet indésirable

EnFrance,l’âgemoyendesurvenuedel’IDMestde63ans chezleshommes;celui del’AVCdoubleà chaquedécen- nieaprès55ans[22].Lesâgesdespatientsdenotreétude semblent proches de la répartition de l’âge des patients atteintd’IDMetd’AVCdanslapopulationgénérale.

Forces et limites

L’utilisationdedeuxvastes basesdedonnéessur10ansa permisdecouvrirunepériodelarged’investigations,etun trèsgrandnombredepatients—indispensablepouruneffet jugérare.Lacoordinationdedeuxbasesdepharmacovigi- lanceestrarementfaiteenpratique.

Néanmoins, la sous-notification des effets indésirables auxcentresdepharmacovigilanceestbienconnue:devant la nouveauté de la prise en charge du DALA et de sa thérapeutique, il est légitime de craindre un défaut de notificationimportant. De plus, la faible utilisationde la médication par dérivés testostéroniques en pratique cou- rante complique l’analyse les concernant. En effet, 10 à 20%deseffetsindésirablessontdéclarésspontanémentaux centresrégionauxdepharmacovigilance [7]etil convient toujours en 2017 de rappeler l’importance de ces décla- rations en matière de santé publique. Toutefois, avec seulement12casfrançaisdouteuxsur10ans,unetoxicité cardiaquenulleoufaibledel’expositionàlasupplémenta- tionentestostéroneresteprobable.

Pourlabase canadienne,les donnéesne sontpas vali- déespardespharmacologues(possiblebiaisd’information) etpeudedonnéessont renseignéesquantauxcaractéris- tiquesdespatients.

(6)

Aucundosageﬁabledelatestostéronémien’étaitrensei- gné,nepermettantaucuneconclusionquantàd’éventuels effets desurdosages,sous-dosages ouquant àl’efﬁcacité réelledesthérapeutiques.

Plusieurs biais de confusion étaient possibles : l’âge auquel un DALA sera supplémenté correspond à l’âge principal desurvenue des troubles cardiovasculaires ; les pathologiesintercurrentes,facteursderisquecardiovascu- lairesetmédicamentsassociésconcernaientlaplupartdes patients ; certains patients ont pu être substitués à tord (absencedecontrôledel’indicationthérapeutique).

Lefaiblenombredecas(uniquement12casfranc¸aiset 6cascanadiens)etlecaractèredouteuxdecescasn’apas permisd’envisageruneétuded’associationdetypecas/non- cas.Laméthode parsérie decas nepermetpas conclure àunerelation (iln’yapasdegroupe decomparaison)ou à une incidence ouprévalence du cas dans la population générale.D’autresbasesdepharmacovigilancen’ontpaspu êtreexploitées,enraison del’absencederetourpossible audossierdupatient.

D’autres études seront nécessaires ; l’analyse des grandesbasesde donnéespourrait permettred’avoir une permettantuneimage plus précise desliens entrelasur- venued’un événement cardiovasculaire et la substitution par androgènes. Il serait utile dans ce cas de croiser la base du Système national d’information inter-régimes de l’Assurancemaladie(SNIIRAM)contenant desinformations surlesmédicaments,etlabasehospitalièreduProgramme demédicalisationdes systèmes d’information (PMSI) pour mieux détecter les évènements cardiovasculaires aigus, notammentlétaux.

Conclusion

Lesurrisquecardiovasculairedelatestostéronefaitdébat.

Dans notre étude sur les bases de pharmacovigilance franc¸aises et canadiennes analysées entre 2005 et 2015, nous n’avons mis enévidence que 18 cas rapportés, tous douteux(délaidesurvenuede3à5ans,diagnosticsdifféren- tielspossiblesdanslamajoritédescas),chezdeshommes de55ansenmoyennedont lerisquecardiovasculaireglo- balétaitélevépourlamajoritédescas.Cesdonnéessont plutôtrassurantespourlaprescriptiond’androgènes;néan- moins,il sembletoujours raisonnable detenir comptedu terraincardiovasculaireetdurisquecardiovasculaireglobal despatientscandidatsàl’hormonothérapieduDALA.Cette étuderappelleégalementquetout professionneldesanté doitdéclarerleseffetsindésirablesenpharmacovigilance, y compris pour ces effets douteux, peu ou non décrits : c’estàcetteconditionquelepatientetleclinicienpourront bénéﬁcierdel’expertisedelapharmacovigilance,etqu’à termelesmédicamentsserontdemieux enmieuxcompris etutilisés.

Remerciements

LesauteursremercientSantéCanada.M.R.remercieMme LouiseSicard(Ottawa)poursonamabilitéetsonprofession- nalisme.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

Références

[1]WeryhaG,AngelousiA,DiehdiouD,CunyT.Androgènesetos.

PresseMed2014;43(2):180—5.

[2]Cuzin B, Giuliano F, Jamin C, Legros JJ, Lejeune H, Rigot JM, et al. Diagnostic, traitement et surveillance de l’hypogonadismedesurvenuetardivechezl’homme:recom- mandationsofﬁciellesdel’InternationalSocietyfortheStudy of the Aging Male (ISSAM) et commentaires. Prog Urol 2004;14:1—14.

[3]TostainJ,RossiD.Ledéﬁcitandrogéniquelié à l’âge:une maladieneuro-endocrine.ProgUrol2004;14:627—9.

[4]Kuhn JM, Prévost G. Traitement androgénique des hypoan- drismesmasculins.PresseMed2014;43(2):196—204.

[5]Agencenationaledesécuritédumédicamentetdesproduits desanté(ANSM).Médicamentscontenantdelatestostérone: absencedeconﬁrmationdel’augmentationdurisquecardio- vasculaire— Lettre aux professionnelsde santé. Disponible sur : http://ansm.sante.fr/S-informer/Informations-de- securite-Lettres-aux-professionnels-de-sante/Medicaments- contenant-de-la-testosterone-absence-de-conﬁrmation-de-l- augmentation-du-risque-cardiovasculaire-Lettre-aux- professionnels-de-sante,[cité21juin2016].

[6]Gold J, High HA, Li Y, Michelmore H, Bodsworth NJ, Fin- laysonR, etal. Safetyand efﬁcacyofnandrolonedecanoate fortreatmentofwastinginpatientswithHIVinfection.AIDS 1996;10(7):745—52.

[7]SpreuxA,BaldinB,ChichmanianRM.Lapharmacovigilanceen pratique.TransfusClinBiol1999;6(4):254—9.

[8]BrownEG,WoodL,WoodS.Themedicaldictionaryforregula- toryactivities(MedDRA).DrugSaf1999;20(2):109—17.

[9]Miremont-Salamé G, Théophile H, Haramburu F, Bégaud B. Imputabilité en pharmacovigilance : de la méthode franc¸aise originelle aux méthodes réactualisées. Therapie 2016;71(2):171—8.

[10]SantéCanada.Recherchedans labase de donnéesen ligne des effets indésirables de Canada Vigilance; 2017 [Dispo- niblesur:https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/

medicaments-produits-sante/medeffet-canada/base-donnees- effets-indesirables/medeffet-canada-avertissement-

conﬁdentialite-interpretation-donnees-recherche-base- donnees.html,cité4octobre2016].

[11]SinhaA,LewisO,KumarR,YeruvaSLH,CurryBH.AdultADHD medicationsand theircardiovascularimplications. CaseRep Cardiol2016;2016:1—6.

[12]European Medicines Agency. European database of suspec- ted adverse drug reaction reports; 2017 [Disponible sur : http://www.adrreports.eu/en/searchsubst.html].

[13]MaggiM,WuFCW,JonesTH,JacksonG,BehreHM,HackettG, etal. Testosteronetreatmentisnotassociatedwithincrea- sed risk of adverse cardiovascular events: results from the Registryof Hypogonadism in Men(RHYME).Int J ClinPract 2016;70(10):843—52.

[14]HuoS,ScialliAR, McGarveyS,Hill E,TügertimurB,Hogen- millerA,etal.Treatmentofmenfor«lowtestosterone»:a systematicreview.PloSOne2016;11(9):e0162480.

[15]HaddadRM,KennedyCC,CaplesSM,TraczMJ,Bolo˜naER,Side- rasK,et al. Testosteroneand cardiovascularrisk inmen: a systematicreviewandmeta-analysisofrandomizedplacebo- controlledtrials.MayoClinProc2007;1(82):29—39.

[16]Wallis CJD, Lo K, Lee Y, Krakowsky Y, Garbens A, Sat- kunasivam R, et al. Survival and cardiovascular events in

(7)

men treated with testosterone replacement therapy: an intention-to-treatobservationalcohortstudy.LancetDiabetes Endocrinol2016;4(6):498—506.

[17] VigenR. Associationoftestosterone therapywithmortality, myocardialinfarction,andstrokeinmenwithlowtestosterone levels.JAMA2013;310(17):1829.

[18] Budoff MJ,Ellenberg SS, Lewis CE,Mohler ER, Wenger NK, BhasinS,et al.Testosterone treatmentand coronaryartery plaque volume in older men with low testosterone. JAMA 2017;317(7):708—16.

[19] CattabianiC,BasariaS,CedaGP,LuciM,VignaliA,Lauretani F,etal.Relationshipbetweentestosteronedeﬁciencyandcar- diovascularriskandmortalityinadultmen.JEndocrinolInvest 2012;35(1):104—20.

[20]CerisierA,TostainJ,RossiD.Androgèneetsystèmecardiovas- culaire.ProgUrol2004;14:731—43.

[21]Goodman N, Guay A, Dandona P, Dhindsa S, Faiman C, Cunningham GR, et al. American Association of Cli- nical Endocrinologists and American College of Endocri- nology position statement on the association of testosterone and cardiovascular risk. Endocr Pract 2015;21(9):

1066—73.

[22]Lemesle-MartinM,BenatruI,RouaudO,ContegalF,Maugras C,FromontA,etal.Épidémiologiedesaccidentsvasculaires cérébraux : sonimpact dans lapratique médicale. In: EMC Neurologie;2006.