LES CIBLES des ANTITHROMBOTIQUES

(1)

LES CIBLES des

ANTITHROMBOTIQUES

Dr Alexandre THERON Faculté de médecine

Service d’oncologie et hématologie pédiatrique CRC des maladies hémorragiques

constitutionnelles CHU Montpellier

(2)

Hémostase Ire Coagulation

Fibrinolyse

T H

Antiplaquettaires Anticoagulants

Thrombolytiques

(3)

COAGULATION FIBRINOLYSE HEMOSTASE

PRIMAIRE

Fibrinogène

Facteur Tissulaire

VII FT-VIIa

X

II IIa Xa

XI a IX

VIIIa IXa

XII -> XII a

Fibrine

Va V

VIII XI

Plasminogène ^Plasmine

PDF t -PA u -PA

Antiplaquettaires Anticoagulants

Thrombolytiques

(4)

MEDICAMENTS DE LA THROMBOSE



Hémostase primaire

◦ Antiplaquettaires



Coagulation

◦ Antivitamines K

◦ Antithrombines

◦ Agents anti Xa

◦ Inhibiteurs physiologiques

◦ Autres cibles



Fibrinolyse

◦ Thrombolytiques

(5)

LES TRAITEMENTS

ANTIPLAQUETTAIRES:

(6)

Ca ++

ANTIPLAQUETTAIRES:

points d'impact

1 Reconnaissance du signal

2 Transmission du signal et activation

3 Liaison IIbIIIa- fibrinogène

(7)

RECEPTEURS A L’ADP

 P2X1

◦ Associée à un canal calcique, provoquent entrée de Calcium dans les plaquettes

◦ Thiénopyridines sans effet

 P2Y1

◦ P2Tplc: liés à activation de phospholipase C

Augmentent Ca intra-plaquettaire, entraînent modif de forme plaquettes

◦ P2Tac: inhibent adénylate cyclase, et entraînent une phosphorylation de la

protéine VASP associée au cytosquelette

Sensibles au thiénopyridines

(8)

ANTIPLAQUETTAIRES:

Points d'impact

I) RECONNAISSANCE DU SIGNAL

 Récepteurs ADP

◦ Clopidogrel (Plavix^R)

◦ Nouveaux antiplaquettaires:

 Prasugrel (Efient ^R)

 Ticagrelor ( Brilique ^R)

 Cangrelor

(9)

ANTIPLAQUETTAIRES:

points d'impact

Ca ++

(10)

II TRANSMISSION DU SIGNAL ET ACTIVATION



Voie des prostaglandines



Voie de AMP cyclique

ANTIPLAQUETTAIRES:

Points d'impact

(11)

PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES

ACIDE ARACHIDONIQUE

PG ENDOPEROXYDES

PG I2 Synthétase

Phospholipases

Cyclo-Oxygénase

TX A2 Synthétase

THROMBOXANE (TXA2)

PROSTACYCLINE (PG I2⁾

(Cellule

Endothéliale)

(12)

 Voie des prostaglandines : Inhiber la synthèse du thromboxane

◦ Inhibiteurs de cyclo-oxygénase

 Aspirine

 Autres: peu d’intérêt

 AINS:

 Indométhacine, flurbiprofène (Cébutid^r)

 Ibuprofène (Brufene^r, Analgyl^r)

ANTIPLAQUETTAIRES:

Points d'impact

(13)

ASPIRINE

quelle dose?

 50 mg ou moins ?

◦ Efficace en théorie

◦ risque d'être insuffisant en cas d'hyperactivité plaquettaire

 100 à 500 mg

◦ inhibition synthèse TXA2 urine 95%, plasma: 100%

 >500 mg:

◦ inhibition complète TXA2 et PGI2

◦ Tolérance gastrique plus mauvaise

(14)



Voie des prostaglandines:

◦ blocage de synthèse de thromboxane



Voie de AMP cyclique:

◦ toute augmentation du taux d'AMPc diminue la réactivité plaquettaire par blocage des flux calcique STD -> cytoplasme

ANTIPLAQUETTAIRES:

Points d'impact

(15)

VOIE DE L'AMP cyclique

AMPc

^5'AMP

ATP

Adénylate cyclase Phosphodiestérase

Stimuler Bloquer

AMPc bloque efflux

de Calcium STD --> Cytoplasme

= INHIBITEUR

(16)

ANTIPLAQUETTAIRES:

Voie de l'AMP cyclique

A) STIMULER L'ADENYLATE CYCLASE



Prostacycline: époprosténol



Iloprost (Ilomédine

^R

)

(17)

B) INHIBER LA PHOSPHODIESTERASE



Dipyridamole:

◦ Cléridium^r, Prandiol^r, Persantine^r, ...

Très peu antiplaquettaire, n’est actif qu’en présence de globules rouges

ANTIPLAQUETTAIRES:

Voie de l'AMP cyclique

(18)

ANTIPLAQUETTAIRES:

points d'impact

Ca ++

(19)

AGREGATION

(20)

LES MEDICAMENTS ANTI IIbIIIa

 Anticorps:

◦ Abciximab (Reopro ^R)

 Peptidomimétiques:

◦ Tirofiban (Agrastat ^R)

 Peptide synthétique

◦ Eptifibatide ( Integrilin ^R )

(21)

1

2 3

- ticlopidine, clopidogrel - Inhibiteurs récepteur TXA2 - inhibiteurs récepteur sérotonine - inhibiteurs récepteur thrombine -(sympatholytique)

Interaction

agoniste récepteur

Transmission du signal et activation

Inhibiteurs voie prostaglandines:

- aspirine, AINS

- inhibiteurs TXA2 syntetase

Augmentation AMP cyclique intra-plquettaire - analogues PGI2: iloprost, beraprost

- inhibiteurs adenylate cyclase: dipyridamole (?)

Phase effectrice

- inhibiteurs GP IIb IIIa:

abciximag (reopro) integrelines

(22)

MEDICAMENTS DE LA THROMBOSE



Hémostase primaire



Coagulation

◦ Antivitamines K

◦ Antithrombines

◦ Agents anti Xa

◦ Autres cibles



Fibrinolyse

◦ Thrombolytiques

(23)

LES ANTIVITAMINES K

(24)

PIVKA FACTEUR VIT. K DEPENDANT

Résidu glutamique Résidu gamma carboxylé

VITAMINE K ( KH 2)

VITAMINE K Epoxyde ( KO)

CARBOXYLATION

VITAMINE K REDUCTASE AVK

(25)

Facteur Tissulaire (FT)

VII FT- VIIa

X

II --->IIa

Xa V -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

VIIIa IXa VIII ->

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa

(26)

AVK

Produits disponibles

COUMARINIQUES

COUMADINE Warfarine 5 mg Cp à 2 ou 5 mg

SINTROM Acénocoumarol 4 mg Cp à 1 ou 4 mg

INDANE DIONES

PREVISCAN Fluindione 20 mg Cp à 20 mg

(27)

Antivitamines K

 Pharmacovigilance:

◦ 17 000 accidents hémorragiques graves par an en France

◦ 4 000 morts

 Globalement:

◦ Augmentation du risque de saignement majeur

 0,5% /an  1,35 à 3,4% / an

◦ Augmentation du risque d'hémorragie intra-cranienne

 0,2% / an  0,4 à 0,6%

 => Pourquoi?

(28)

Hylek et al. 1994 and 1996.

Odds Ratio

0

5.0 6.0 8.0

INR

1.0 2.0 3.0 4.0 7.0

5.0 15.0

10.0

AVC ischémique

Hémorragie intra- crannienne

1.0

Antivitamines K

(29)

SURVEILLANCE DES

TRAITEMENTS ANTIVITAMINES

K

(30)

X

II --->IIa

Xa V -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa

(31)

Temps de quick = TP Facteur Tissulaire (FT)

X

II --->IIa

Xa V -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa

(32)

EXPRESSIONS DU TEMPS DE QUICK



Valeur mesurée: Temps



Résultats rendus

◦ Temps de Quick malade (Tm) / TQ témoin

◦ « Taux de prothrombine » (TP %)

◦ INR

(33)

INR

International Normalized Ratio

Temps de Quick du malade

( Temps de Quick du témoin )

ISI*

* ISI: Indice de Sensibilité International du réactif

INR =

(34)

INR:

ZONES THERAPEUTIQUES

THROMBOSES VEINEUSES

Prévention primaire 2 - 3

TraitementTVP 2 - 3

Prévention secondaire 2 - 3

PATHOLOGIE CARDIAQUE

FA, CMO dilatée, IDM 2 - 3

Maladies valvulaires, Thrombus EC 2 - 3 Prothèses mécaniques 3 - 4,5

PATHOLOGIE ARTERIELLE

Thromboses artérielles récurrentes 3 - 4,5

(35)

ANTIVITAMINES K:

Time in Therapeutic Range (TTR)

Wallentin et al. Lancet. 2010 Sep 18;376(9745):975-83

Dr. François ROUBILLE, Montpellier

(36)

MEDICAMENTS DE LA THROMBOSE



Hémostase primaire



Coagulation

◦ Antivitamines K

◦ Antithrombines

 Indirects

 Directs

◦ Anti Xa

 Indirects

 Directs



Fibrinolyse

◦ Thrombolytiques

(37)

X

II ---> IIa

Va Xa V

XI XI a

IX

VIIIa IXa VIII

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa LA THROMBINE

(38)

 Antithrombines indirects

 Antithrombines directs

ANTITHROMBINES

(39)

X

II ---> IIa

Xa V -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

VIIIa IXa VIII ->

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa

AT

(40)

X

II ---> IIa

Xa V -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa

AT TFPI

AT

Héparine

(41)

HEPARINES

(42)

II a AT

Héparine AT

(43)

LES HEPARINES

(44)

HBPM HNF

2000 5000 10000 15000 20000 25000 30000

REPARTITION POIDS MOLECULAIRE

HNF - HBPM

(45)

HBPM

II a X a

Pentasacc.

X a

Héparines Standard X a

II a AT

(46)

HEPARINES NON FRACTIONNEES

(47)

TRAITEMENTS par HEPARINES NON FRACTIONNEES



Héparine sodique

 En perfusion continue

 Doit être prescrit en UI

 Activité spécifique: 160 à 180 UI/mg



Héparine calcique : calciparine

 Sous cutanée

 2 à 3 injections par jour

 0,1ml = 2 500 UI

(48)

Héparines Standard X a

II a AT AT

ANTI IIa = ANTI Xa

(49)

HEPARINES DE BAS POIDS

MOLECULAIRE

(50)

HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRE



Ont une activité anti Xa 2 à 3 fois supérieure à l'activité anti IIa



Demi-vie plus longue



Elimination en majorité rénale



Les produits proposés ont des

caractéristiques différentes

(51)

HBPM

II a X a

ANTI IIa << ANTI Xa

(52)

HEPARINES de BAS POIDS MOLECULAIRE ( HBPM)



Daltéparine (Fragmine

^R

)



Nadroparine (Fraxiparine

^R

/ Fraxodi

^R

)



Enoxaparine (Lovenox

^R

)



Tinzaparine (Innohep

^R

)

(53)

Pentasacc.

X a

Uniquement anti Xa

(54)

HEPARINES de BAS POIDS MOLECULAIRE ( HBPM)



Daltéparine (Fragmine

^R

)



Nadroparine (Fraxiparine

^R

/ Fraxodi

^R

)



Enoxaparine (Lovenox

^R

)



Tinzaparine (Innohep

^R

)



Fondaparinux (Arixtra

^R

)

(55)

MEDICAMENTS DE LA THROMBOSE



Hémostase primaire



Coagulation

◦ Antivitamines K

◦ Antithrombines

◦ Agents anti Xa

◦ Autres cibles



Fibrinolyse

◦ Thrombolytiques

(56)

 Antithrombines indirects

 Antithrombines directs

ANTITHROMBINES

(57)

X

II ---> IIa

Xa V -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa ANTITHROMBINES

DIRECTES

(58)

Dabigatran Hirudine

Thrombine

Anti IIa directs

(59)

Dabigatran

 Antithrombine directe active par voie orale

 Tmax 2-4h et demi-vie 14-17h en ortho, donc 1 seule prise par jour

 Commercialisé sous le nom des Pradaxa ^R

 AMM

◦ Prévention de TVP après PTG-PTH

◦ FA

(60)

MEDICAMENTS DE LA THROMBOSE



Hémostase primaire



Coagulation

◦ Antivitamines K

◦ Antithrombines

 Indirects

 Directs

◦ Anti Xa

 Indirects

 Directs



Fibrinolyse

◦ Thrombolytiques

(61)

 Indirects:

◦ Fondaparinux (Arixtra^R)

◦ Danaparoïde (Orgaran^R)

Agents anti Xa

(62)

X

II ---> IIa

Xa V -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa

AT TFPI

AT

Héparine

(63)



Directs:

◦ Rivaroxaban: Xarelto

^R

◦ Apixaban: Eliquis

^R

◦ Edoxaban: Lixiana

^R

◦ Betrixaban

Agents anti Xa

(64)

X

II ---> IIa

Xa V -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa Anti Xa

(65)

Xa

gla domaine

Direct

gla domaine

Xa

Indirect

ANTI Xa SELECTIFS DIRECTS

AT

(66)

 Anti Xa direct

 Inhibition corrélée à la dose, biodispo:

80%

 Demi-vie 9 – 12 heures

 Elimination rénale : 33%

 Commercialisé sous le nom de Xarelto ^R

Rivaroxaban

(67)

Apixaban

 Anti Xa réversible direct

 Biodisponibilité orale: 50%

 Demi-vie 10 à 15 heures

 Dose habituelle: 5 mg (cp à 2,5 mg, 2 fois/j)

 Commercialisé sous le nom de Eliquis^R

 Elimination:

◦ rénale à 25%, non rénale à 75%

◦ Métabolisme hepatique, excrétion biliaire et intestinale

(68)

Anticoagulants Oraux directs

 Avantages

◦ Actifs par voie orale

◦ Action immédiate et demi-vie courte

◦ Pas de surveillance biologique

 Inconvénients

◦ Pas de critère de surdosage

◦ Pas d’antidotes

◦ Récents et encore mal connus

(69)

MEDICAMENTS DE LA THROMBOSE



Hémostase primaire



Coagulation

◦ Antivitamines K

◦ Antithrombines

◦ Agents anti Xa

◦ Autres cibles



Fibrinolyse

◦ Thrombolytiques

(70)

X

II ---> IIa

Xa V -> Va

XII -> XII a

XI -> XI a

IX

Fibrinogène

Fibrine

XIIIa

AT

PCa

TFPI

AT

Les Inhibiteurs

(71)

 Concentré d’antithrombine:

◦ Aclotine^R

 Concentré de protéine C:

◦ Ceprotin^R, Protexel^R

INHIBITEURS PHYSIOLOGIQUES

(72)

MEDICAMENTS DE LA THROMBOSE



Hémostase primaire



Coagulation

◦ Antivitamines K

◦ Antithrombines

◦ Agents anti Xa



Fibrinolyse

◦ Thrombolytiques

(73)

Fibrinogène Fibrine

PDF

Plasminogène Plasmine

t -PA u -PA

PAI-1 PAI-2

Alpha2AP

FIBRINOLYSE

(74)

Plasminogène Plasmine

t PA u -PA

THROMBOLYTIQUES

- Altéplase (rt-PA): Actilyse^R - Urokinase: Actosolv^R, Ukidan^R - Streptokinase: Streptase^R

SK

(75)

THROMBOLYTIQUES

 Avantages:

◦ Sont les seuls à pouvoir détruire un caillot constitué

 Inconvénients:

◦ Dangereux: hémorragipares

 Utilisation

◦ Caillot constitué récent dangereux

 Embolie pulmonaire grave

 Infarctus myocardique

 AVC ischémique

(76)

ANTITHROMBOTIQUES:

AVENIR



Nouveaux AOD

◦ Anti IIa

◦ Anti Xa surtout



Nouvelles cibles

◦ Antithrombotiques non hémorragipares : anti XIa



Conséquences

◦ Guerre commerciale féroce

◦ Surcoûts

(77)