Journal Identification = VIR Article Identification = 0746 Date: August 6, 2018 Time: 2:34 pm
Éditorial
Virologie 2018, 22 (4) : 197-8
La réplication virale par expansion clonale a-t-elle un lien avec le cancer viro-induit ?
Brice Jegado1,2
Renaud Mahieux1,2
1International Center for Research in Infectiology, laboratoire Oncogenèse Rétrovirale, Inserm U1111, Université Claude Bernard Lyon 1, CNRS, UMR5308,
École normale supérieure de Lyon, Université Lyon, 69007, Lyon, France
2Équipe labellisée«Fondation pour la Recherche Médicale» et Labex Ecofect
<renaud.mahieux@ens-lyon.fr>
I
l y a quelques années, l’équipe de Simon Wain-Hobson expliquait enfin à la communauté comment l’infection par le rétrovirus oncogène humain HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus type 1) pouvait associer une forte charge provirale,i.e.un nombre élevé de copies du virus intégrées dans le génome cellulaire, et une faible variabilité génétique. Le travail, mené par Eric Wattel, démontrait clairement que le virus promeut la division des lymphocytes T CD4+ infectés, un processus nommé « expansion clonale ». Ainsi, le nombre de copies virales peut augmenter indépendamment de l’activité de la transcriptase inverse virale [1]. Un groupe anglais développa ensuite un protocole de séquenc¸age massif des sites d’intégration virale [2]. Il confirma d’abord les résultats initia- lement obtenus, et démontra ensuite qu’HTLV-1 provoquait aussi l’expansion clonale des lymphocytes T CD8+infectés, dans lesquels, cependant, la diversité de clones est plus grande et l’abondance clonale plus faible [3].Un autre rétrovirus BLV, qui infecte naturellement les bovins et provoque chez eux une leucémie, peut être utilisé pour infecter expérimentalement des moutons, chez lesquels il induit rapidement des tumeurs. Il apparaissait donc logique de tester si ce virus pouvait aussi provoquer l’expansion clonale des cellules qu’il infecte. Les données démontrèrent rapidement et de manière claire que comme HTLV-1, BLV pouvait provoquer l’expansion clonale des cellules infectées chez le mouton. Une information supplémentaire et importante apportée par ce papier [5] qui démontrait que la sélection naturelle favorisait le maintien de clones dans lesquels l’insertion provirale est localisée dans des régions transcrites du génome du mouton, notamment dans les régions promotrices et régulatrices [4].
Des travaux récents ont démontré que BLV et HTLV-1 avaient une certaine tendance à s’intégrer à proximité de gènes dits « cancer drivers » à la fois chez les humains souffrant d’ATL (Adult T-cell Leukemia), chez les moutons artificiellement infectés par BLV et ayant développé un lymphome, mais aussi chez les individus infectés mais asymptomatiques, suggérant par là-même que des altérations supplémentaires sont requises pour promouvoir le cancer [5].
À l’issue de ce travail, la communauté s’est intéressée à ce concept, et a cher- ché à déterminer si un rétrovirus apparenté à HTLV-1, i.e. HTLV-2, pouvait aussi provoquer une expansion clonale des cellules infectées.In vivo, HTLV- 2 infecte les cellules T CD8+ principalement mais ne cause pas de leucémie.
L’on pouvait alors se demander si l’une des différences entre HTLV-1 et BLV d’une part et HTLV-2 d’autre part ne résidait pas dans l’incapacité de ce dernier à provoquer l’expansion clonale des cellules infectées. De fac¸on surprenante, il fut cependant démontré qu’HTLV-2 aussi pouvait provoquer l’expansion clonale des lymphocytes T CD8+ infectés, un argument allant à l’encontre de l’hypothèse selon les cancers viro-induits pourraient être uni- quement une conséquence de l’expansion clonale induite par ces rétrovirus.
Il existe cependant des différences notables entre les résultats obtenus pour ces deux virus. D’une part, le profil oligoclonal révèle un nombre de sites uniques d’intégration (i.e.un nombre de clones identifiés) inférieur dans le cas d’HTLV- 2. D’autre part, la distribution clonale d’HTLV-2 n’est pas modifiée au cours du temps [6].
Tirés à part :R. Mahieux
doi:10.1684/vir.2018.0746
Virologie, Vol 22, n◦4, juillet-août 2018 197
Pour citer cet article : Jegado B, Mahieux R. La réplication virale par expansion clonale a-t-elle un lien avec le cancer viro-induit ?Virologie2018; 22(4) : 197-8 doi:10.1684/vir.2018.0746
Journal Identification = VIR Article Identification = 0746 Date: August 6, 2018 Time: 2:34 pm
éditorial
Un autre contre-exemple à la théorie selon laquelle l’expansion clonale était une marque du cancer fut plus récemment apporté par les équipes de S. Hugues et de K. Sato [7, 8]. Leurs travaux démontrèrent en effet que l’infection par le VIH-1 (virus de l’immunodéficience humaine de type 1) était, elle aussi, associée à ce phéno- mène d’expansion clonale chez des patients infectés ou dans un modèle murin, contribuant à la persistance des cellules infectées, notamment dans le cas d’un traitement antirétro- viral.
Enfin, nos travaux (Jegado,et al.HTLV European Research Network, HERN,Beyrouth 29-30 juin 2018) prouvent que l’infection par le spumavirus, qui est asymptomatique, est, elle aussi, associée à une expansion clonale des cellules infectées.
Ainsi, comme ces différentes études l’ont démontré, la seule expansion clonale des cellules infectées par un rétrovirus n’est pas nécessairement corrélée au profil symptomatique ou non de l’hôte, et n’est donc pas suffisante pour déclen- cher un cancer. De ce fait, ces données nous permettent de supposer que l’expansion clonale des cellules infectées n’est pas directement liée à l’apparition d’un cancer viro- induit chez l’hôte, mais que des événements perturbateurs additionnels et ultérieurs sont à l’origine de cette évolution vers le stade tumoral.
L’hypothèse selon laquelle l’expansion clonale de cellules infectées par un virus était une marque de cancer était donc simpliste et fausse, mais a néanmoins permis de faire émer- ger des nouvelles données qui ont fait progresser notre compréhension de la biologie des rétrovirus.
Remerciements. Hélène Dutartre (PhD) et Chloé Journo (PhD) pour leur relecture et leurs conseils.
Liens d’intérêts :les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.
Références
1. Wattel E, Vartanian JP, Pannetier C, Wain-Hobson S. Clonal expansion of human T-cell leukemia virus type I-infected cells in asymptoma- tic and symptomatic carriers without malignancy. J Virol1995 ; 69(5) : 2863-8.
2. Gillet NA, Malani N, Melamed A, Gormley N, Carter R, Bentley D, et al. The host genomic environment of the provirus determines the abundance of HTLV-1-infected T-cell clones. Blood2011 ; 117(11) : 3113-22.
3. Melamed A, Laydon DJ, Al Khatib H, Rowan AG, Taylor GP, Bangham CR. HTLV-1 drives vigorous clonal expansion of infected CD8(+) T cells in natural infection. Retrovirology2015 ; 12 : 91.
4. Gillet NA, Cook L, Laydon DJ, Hlela C, Verdonck K, Alvarez C, et al. Strongyloidiasis and infective dermatitis alter human T lymphotropic virus-1 clonality in vivo. PLoS Pathog2013 ; 9(4) : e1003263.
5. Rosewick N, Durkin K, Artesi M, Marcais A, Hahaut V, Griebel P,et al.
Cis-perturbation of cancer drivers by the HTLV-1/BLV proviruses is an early determinant of leukemogenesis. Nat Commun2017 ; 8 : 15264.
6. Melamed A, Witkover AD, Laydon DJ, Brown R, Ladell K, Miners K, et al. Clonality of HTLV-2 in natural infection. PLoS Pathog 2014 ; 10(3) : e1004006.
7. Maldarelli F, Wu X, Su L, Simonetti FR, Shao W, Hill S,et al. HIV latency. Specific HIV integration sites are linked to clonal expansion and persistence of infected cells. Science2014 ; 345(6193) : 179-83.
8. Satou Y, Katsuya H, Fukuda A, Misawa N, Ito J, Uchiyama Y,et al.
Dynamics and mechanisms of clonal expansion of HIV-1-infected cells in a humanized mouse model. Sci Rep2017 ; 7(1) : 6913.
198 Virologie, Vol 22, n◦4, juillet-août 2018
