Centre d’Etudes Doctorales des Sciences de la Vie et de la Santé
ANNEE: 2014
THESE N°:
23/14 CSVSAssociation entre les hormones sexuelles,
les marqueurs de remodelage osseux
et la densité minérale osseuse chez les hommes
et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
Equipe de recherche :
Laboratoire de chimie, biochimie, biologie
et biologie moléculaire
Thése présentée et soutenue publiquement le : 19 Février 2015
M
rAISSAM EL MAATAOUI
Né le 18 septembre 1975 à Casablanca
Pour obtenir le grade de :
Doctorat
Spécialité : Biochimie
JURY
Pr. LAYACHI CHABRAOUI
Président
Professeur de Biochimie à la faculté de medecine et de pharmacie – Université Mohamed V Souissi de Rabat.
Pr. ZOHRA OUZZIF
Directrice de thèse
Professeur de Biochimie à la faculté de medecine et de pharmacie – Université Mohamed V Souissi de Rabat.
Pr. ABDELLAH EL MAGHRAOUI
Professeur de Rhumatologie à la faculté de medecine et de pharmacie – Université Mohamed V Souissi de Rabat.
Pr. ABDELLAH DAMI
Professeur Agrégé de Biochimie à la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat- Université Mohamed V Souissi.
Pr. NABIHA KAMAL
Professeur Agrégé de Biochimie à la faculté de médecine et de pharmacie – Université Hassan II de Casablanca.
Pr. AHMED BEZZA
Professeur de Rhumatologie à la faculté de médecine et de pharmacie de Rabat- Université Mohamed V Souissi.
Pr. ABDERRAHIM NAAMANE
Professeur Habilit é de Biochimie à la faculté de médecine et de pharmacie –
Université Mohammed V de Rabat
Faculté de Médecine et de Pharmacie - Rabat
Rabat
Rapporteur
J
e dédie cette thèse à mon père EL MAATAOUI ABDELLATIF
et ma mère KHALILE SAADIA qui ont été les premiers à
m’encourager à aller si loin dans les études. Ils m’ont inculqué le goût
du travail, de la rigueur et de l’ambition. Parce que vous m’avez
toujours soutenu, j’ai voulu mener ce travail à terme pour que vous
soyez fiers de moi.
A mon enfant YAHYA EL MAATAOUI
A
la source de laquelle j'ai toujours puisé courage, confiance et
persévérance. J’espère avoir été à la hauteur de ton estime et que ce
travail soit un témoignage de mes sentiments les plus chers que j’ai pour
vous.
A mon frère Mohammed
A mes sœurs ILham et Meriem
Pour leurs encouragements et aide précieuse
P
our l’affection qui nous lie, pour votre soutien, votre
compréhension et vos encouragements.
V
euillez trouver dans ce travail, le témoignage de mes sentiments
les plus sincères et les plus affectueux.
Q
ue Dieu le tout-Puissant, vous accorde longue vie, prospérité et
bonheur.
A Monsieur le Médecin Général de Brigade, Ahmed MOUDENE,
Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales
Vous œuvrez au quotidien avec vos collaborateurs en vue de préserver
l’image de marque du Service de Santé des FAR. Vous avez toujours eu ce souci
permanent d’amélioration continue des performances au sein des Hôpitaux
Militaires du Royaume.
Merci Mon Général de nous avoir donné votre autorisation en vue de
mener jusqu’au bout ce projet.
Nous espérons mener sous votre commandement d’autres travaux de
recherche qui continueront sans doute à honorer le Service de Santé des FAR
ainsi que notre profession.
Recevez alors, ce modeste travail en témoignage de notre grand respect et
de notre profonde considération.
A Monsieur le Médecin Colonel Major Abdelkrim MAHMOUDI, Médecin-Chef
de l’H.M.M.V de Rabat
Vous avez accepté, sans hésitation aucune en tant que Ex-Médecin-Chef
de l’HMMI de Meknes, notre demande de réalisation des examens biochimiques
au niveau du plateau technique du laboratoire de Biochimie dirigé par Mr le Pr.
Youssef BAMOU.
Nous vous remercions infiniment de votre confiance et de votre
contribution à la concrétisation de ce travail.
Nous espérons mener sous votre commandement et avec votre accord
d’autres études aussi enrichissantes qui contribueront à améliorer la Qualité des
soins et satisfaire la clientèle de l’HMIMV.
Avec notre sincère respect et notre considération. Merci beaucoup mon
Colonel Major.
A Mr le directeur du CEDOC
Notre maitre Mr le Pr Jamal Taoufik pour sa disponibilité ainsi
que l'attention qu'il a porté à la formation des doctorants.
Je remercie Notre maitre, directeur de l’UPR de
Laboratoire de chimie, biochimie, biologie et biologie
moléculaire et Président de thèse Mr le Pr Layachi Chabraoui,
Ce travail a été mené au sein du laboratoire de Biochimie de
l'hôpital militaire d'instruction Mohamed V, dirigé par
notre
maitre madame
le
Pr Zohra Ouzzif.
Ce projet est le fruit d’une collaboration scientifique et
amicale ayant fait participer plusieurs acteurs, des thésards, des
spécialistes, des enseignants mais également des techniciens, des
infirmiers. Pour cela, je tiens à remercier toutes les personnes qui
m’ont aidé à faire aboutir ce projet.
Je tiens à remercier notre maitre et directrice de thèse
Mme le
Pr Zohra Ouzzif, pour son investissement, sa
disponibilité et ses conseils malgré ses multiples
occupations.
Un grand Merci, Madame, pour m’avoir inculqué la
rigueur scientifique nécessaire à l’affinement de ce travail
et pour m’avoir toujours aidé à le faire aboutir malgrés les
obstacles et les multiples contraintes auxquels nous avons
été confrontés.
Je remercie également Notre maitre monsieur le
Pr
Abdellah El Maghraoui, chef de service de
rhumatologie
de l'hôpital militaire d'instruction Mohamed V.
Je vous remercie pour votre collaboration, et pour m'avoir
ouvert les portes de votre service pour la réalisation des densités
minérales osseuses.
Je vous remercie aussi cher maitre, pour
la relecture enrichissante, pour la présence, pour le
soutien et la pertinence de vos remarques.
Merci à tous mes maîtres et rapporteurs qui ont
accepté de juger ce travail et de siéger dans ce jury.
Je vous remercie pour vos remarques et conseils.
Mr le Pr Abdellah El Maghraoui
Mr le Pr Abdellah Dami
Merci à tous mes maîtres et examinateurs qui ont
accepté de juger ce travail et de siéger dans ce jury.
Monsieur le Pr AHMED BEZZA
Monsieur le Pr ABDERRAHIM NAAMANE
.Je remercie les membres de l'équipe du laboratoire de
Biochimie de l'hôpital militaire d'instruction Mohamed V
pour leur soutien, leur amabilité
Monsieur le Pr Abdellah Dami
Madame le Pr Sanae Bouhsaine
Madame le Pr Samira El machtani El idrissi
Madame le Dr Asmae El Biaz
Je tiens également à remercier l’équipe du service de
rhumatologie
de l'hôpital militaire d'instruction Mohamed V
,
particulièrement Mme le Dr A. MOUNACH, et Mme
Saliha, Mme Radia.
Je tiens également à remercier l’équipe du laboratoire
de biochimie de l’HMIMI, particulièrement Mr le Pr Y.
BAMOU et Mme le Pr F. BOUKHRISSI.
Je tiens également à remercier l’équipe du service des
prélevements
de l'hôpital militaire d'instruction Mohamed V
.
Je remercie Madame khadija HARRAT. Notre
interlocutrice de l’école doctorale, pour son aide précieuse,
pour sa gentillesse.
Je remercie le laboratoire Roche Diagnostic pour avoir
apporté son soutien à ce travail.
Je remercie également toutes les personnes ayant participé
de près ou de loin à cette étude et que j’aurais omis de
Résumés
Table des matières
Liste des Figures
Liste des Tableaux
Liste des Abréviations
Liste des Annexes
Résumé
Le travail que nous avons mené au laboratoire de Biochimie – Toxicologie en étroite collaboration avec le service de rhumatologie et le concours de l’unité de prélèvement de l’HMIMV vise principalement deux objectifs. Le premier est la recherche de l'association entre les marqueurs de remodelage osseux, la vitamine D, la DMO, les hormones sexuelles et la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans. Le deuxième objectif est l’étude de l'association entre les marqueurs de remodelage osseux, la vitamine D, la diminution des taux des hormones sexuelles et l'augmentation des taux de la SHBG et les fractures vertébrales (VFs) chez des femmes de plus de 50 ans.
Dans le présent travail et du point de vue épidémiologique, nous avons retrouvé une forte prévalence de l'ostéoporose. Chez les femmes ménopausées, cette prévalence a été de 35.7% dans la première étude et de 24.86% dans la troisième étude. Chez les hommes, elle avoisinait les 20.1% dans la deuxième étude.
Par ailleurs, la prévalence des VFs a été de 62.33%, dont 44.65% de grade 1 et 17.67% de grade 2/3 selon la classification de Gennant et al. En outre, nous avons documenté une forte prévalence de l'hypovitaminose D dans les deux sexes.
Chez les hommes de plus de 50 ans, nous avons recherché l’association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la DMO. Aucune corrélation n'a été retrouvée entre l'œstradiol, la testostérone et la DMO, mais nous avons remarqué une corrélation positive entre la densité minérale osseuse (DMO) au rachis lombaire et l'indice de l’œstradiol libre. La DMO au rachis lombaire était corrélée négativement à la SHBG et positivement à l’Index d'Androgène Libre et l'Indice de Masse Corporelle (IMC). La DMO au col de fémur a été positivement corrélée à l'index d'androgène libre et à l’IMC et négativement à la SHBG, à l’activité des phosphatases alcalines, au taux de la parathormone intact (PTHi), de l’ostéocalcine (OC) du Crosslaps (β-CTX) et à l'âge.
Ce travail a montré que chez les hommes de plus de 50 ans, l'âge avancé, l’augmentation du taux de la PTHi et de l’activité des phosphatases alcalines ainsi que la diminution de l'IMC sont des facteurs indépendants associés à la présence d'une faible DMO au niveau du col de fémur. L’augmentation de l’IMC et de l'indice des androgènes libres a été associée à la présence d'une faible DMO au rachis lombaire. Les variables qui prédisent le mieux l'ostéoporose masculine sont l'âge, l'IMC, la phosphatase alcaline et la consommation de cigarettes, selon les résultats de la présente étude.
Chez les femmes ménopausées de plus de 50 ans, nous avons recherché l’association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la DMO. Des corrélations ont été retrouvées entre les hormones sexuelles et les marqueurs de remodelage osseux. L’œstradiol et l’indice d’œstradiol libre ont montré une corrélation négative respectivement avec le crosslaps et l’OC. Le dehydroepiandrosterone sulfate (S-DHEA) a été corrélé positivement à l’OC, alors que le taux sérique de la SHBG l’a été avec le β-CTX et l’OC. Par ailleurs, des corrélations entre la DMO et les hormones sexuelles ont été documentées. En effet, une corrélation positive a été établie entre la DMO au col de fémur, l’IEL et le S-DHEA. Une corrélation négative a été retrouvée entre la DMO au col de fémur d’une part et la SHBG d’une autre part.
Chez les femmes ménopausées de plus de 50 ans, cette étude a montré que l’augmentation de l’âge et la diminution de l’œstradiol libre expliquent la diminution de la DMO au niveau du col du fémur, alors que l’augmentation du taux sérique de la SHBG et la diminution du poid expliquent la diminution de la DMO au rachis lombaire.
Enfin, une régression logistique combinant plusieurs variables impliquées dans la genèse des fractures vertébrales, a permis de trouver le modèle qui explique la présence de fractures vertébrales de grade 2/3 chez les femmes ménopausées de plus de 50 ans. Le modèle a été formé par le nombre d'années après la ménopause et le T-score au rachis lombaire.
Mots clés: Ostéoporose, Hormones sexuelles, Marqueurs de remodelage osseux, densité
Abstract
This work was conducted in the biochemistry laboratory in close collaboration with the rheumatology department with the participation of the HMIMV the sampling unit has two main objectives. The first objective is to find an association between bone turnover markers, Vitamin D, BMD, sex hormones and sex hormone binding globulin (SHBG) in men and women of Moroccan origin over 50 years . The second objective is to determine the association between bone turnover markers, vitamin D, sex hormones, SHBG and vertebral fractures (VFS) in women over 50 years.
In this project, we found a high prevalence of osteoporosis in men and women. Indeed, the prevalence of osteoporosis in postmenopausal women was 35.7% in the first study and 24.86% in the third study. Among men, the prevalence was 20.1% in the second study.
Moreover, the prevalence of vertebral fractures was 62.33%, with 44.65% of grade 1 and grade 2/3 17.67% according to the classification of Gennant et al. In addition, we have documented a high prevalence of vitamin D deficiency both in men and women.
In men over 50 years, we have sought the association between sex hormones, bone turnover markers and BMD. No correlation was found between estradiol, testosterone and bone mineral density, but we found a positive correlation between the bone mineral density (BMD) at the lumbar spine and the free estradiol index. BMD at the lumbar spine was negatively correlated with SHBG and positively to the free androgen index and body mass index. BMD at the femoral neck was positively correlated with the free androgen index, BMI and negatively with SHBG, alkaline phosphatase, intact parathyroid hormone (PTHi), osteocalcin, Crosslaps and age.
This study showed that among men over 50 years, that increasing age, PTHi, alkaline phosphatase, and the decrease of BMI are independently associated with the presence of a low BMD at the femoral neck. The increase in BMI and free androgen index was associated with the presence of low bone mineral density at the lumbar spine. Stepwise multiple logistic regression was repeated using the combined data to determine the combination of variables that best predicted osteoporosis in men in our study were age, BMI, alkaline phosphatase and cigarette consumption.
We have investigated the association between sex hormones, bone turnover markers and BMD among Moroccan postmenopausal women over 50 years. Correlations were found between sex hormones and bone turnover markers. The estradiol and free estradiol index showed a negative correlation with the crosslaps and OC. The DHEA-S was positively correlated with the OC, while the serum SHBG was positively with the β-CTX and OC. Furthermore, correlations between BMD and sex hormones have been documented. Indeed, a positive correlation was found between BMD at the femoral neck, the IEL and DHEA-S. A negative correlation was found between BMD at the femoral neck on the one hand and SHBG on the other hand.
Among postmenopausal women over 50 years, this study showed that increasing age and decreased free estradiol explain the decrease in BMD at the femoral neck, while the increase serum SHBG and weight reduction explain the reduction in BMD at the lumbar spine.
Stepwise multiple logistic regression was repeated using the combined data to determine the combination of variables that best predicted The grade2/3 vertebral fractures in postmenopausal women over 50 years. The best model comprised the number of years since menopause and the T-score at the lumbar spine.
KEYWORDS: Osteoporosis, bone remodelling markers, bone mineral density, sex hormones, vertebral fractures
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
TABLE DES MATIERES
les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
TABLE DES MATIERES
les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
SOMMAIRE
Page
INTRODUCTION
... 1
PARTIE I : REVUE DE LA LITTÉRATURE
... 4
I. LE TISSU OSSEUX
... 5
I.1. Architecture osseuse
... 6
I.1.1. Généralités ... 6
I.1.2. Os compact ou cortical ... 6
I.1.3. Os trabéculaire ou spongieux ... 11
I.2. Matrice osseuse ...
15
I.2.1. Phase organique ... 15
I.2.2. Phase minérale ... 19
I.3. Cellules osseuses ...
19
I.3.1. Lignée ostéoclastique ... 19
I.3.2. Lignée ostéoblastique ... 24
I.3.2. 1. Ostéoblastes ...
24
I.3.2. 2. Ostéocytes ...
28
I.3.2. 3. Cellules bordantes ...
3
2II. LE REMODELAGE OSSEUX ET SES MARQUEURS
...
35
II.1. Remodelage osseux ...
35
II.1.1. Principe du remodelage osseux ... 36
II.1.2. Régulation du remodelage ... 45
II.1.2. 1. Facteurs systémiques ...
47
II.1.2. 2. Facteurs centraux ...48
II.1.2. 3. Facteurs locaux ...
52
II.2. Marqueurs du remodelage osseux ...
57
II.2.2. Marqueurs de la résorption osseuse… ... 59
II.2.3. Nouveaux marqueurs du remodelage osseux ... 60
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
II.2.3.2. Cathepsine K ...
60
II.2.3.3. Les fragments urinaires de l’ostéocalcine ...62
II.2.3.4. Les protéines de la famille SIBLING ...
62
II.2.3.5. Les régulateurs de l’activité ostéoclastique (RANK-L et Ostéoprotégérine) et ostéoblastique (molécules de la voie de signalisation Wnt) ...
63
II.2.3.6. Les modifications post-traductionnelles du collagène de type I ..63
II.2.4. Intérêt des marqueurs du remodelage osseux
(MRO)dans
l’ostéoporose post-ménopausique ... 67
II.2.4.1. MRO et perte osseuse ...
67
II.2.4.2. MRO et risque fracturaire ...
68
II.2.4.3. Suivi thérapeutique ...
70
III. LES HORMONES SEXUELLES ET L’OS
... 71
III.1. Stéroïdogenèse
... 72
III.2. Oestrogènes et os
... 75
III.3. Testostérone et os
... 82
III.4. Dehydroepiandrostérone et os
... 87
III.5. Sex hormone binding globulin et os
... 87
IV- OSTÉOPOROSE
... 91
III.1. Définition
... 92
III.2. Épidémiologie de l'ostéoporose
... 95
III.3. Épidémiologie des fractures d’origine ostéoporotique
... 97
V- LES EXPLORATIONS DE L’OSTÉOPOROSE
... 109
V.1- Ostéodensitométrie
... 110
V.1.1. Absorptiométrie biphotonique ... 110
V.1.1.1. Principe ...
110
V.1.1.2. Conditions de réalisation ...
112
V.1.1.3. Sites de mesure de la DMO ...
112
V.1.1.4. Mesures obtenues par la DXA ...
113
115
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
V.1.1.7. Évolution de la masse osseuse en fonction de l’âge ...
118
V.1.1.8. Morphométrie vertébrale... 121
V.1.1.9. Conclusion
... 123
V. 1.2 Techniques ultrasonores ... 125
V.1.3. Tomodensitométrie quantitative (QCT) ... 125
V.2. Exploration biochimique de l’ostéoporose
... 126
V.2.1. Bilan phosphocalcique ... 127
V.2.1.1. Calcémie ... 138 V.2.1.2. Calciurie... 141
V.2.1.3. Phosphatémie / Phosphaturie... 142
V.2.1.4. Parathormone.... 144
V.2.1.5. Vitamine D.... 145
V.2.1.6. Fibroblast growth factor
... 147
V.2.2. Marqueurs du remodelage osseux ... 150
IV.2.2.1. Partie pré-analytique et analytique
... 151
IV.2.2.2. Interprétation des résultats
... 151
IV.2.2.3. Valeurs de référence
... 152
V.2.3. Hormones sexuelles ... 153
V.2.3.1. Partie pré-analytique et analytique
... 154
V.2.3.2. Interprétation des résultats
... 154
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
PARTIE II : PARTIE PRATIQUE
... 156
I. OBJECTIFS
... 158
II.POPULATION
... 159
II.1. Patients
... 159
II.2. Critères d’inclusion et d’exclusion
... 159
II.3. Méthodes
... 160
II.3.1. Données anthropométriques ... 160
II.3.2. Dosages biochimiques… ... 160
II.3.3. DMO et Morphométrie vertébrale ... 165
II.3.4. Analyse statistique... 168
II.3.5. Forces et limites des études menées ... 168
III. ETUDES MENEES
... 170
III.1. ETUDE 1:
Association entre la densité minérale osseuse, les marqueurs du remodelage osseux et le statut vitaminique D chez des femmes ménopausées d’origine Marocaine... 170
III.2. ETUDE 2:
Relationship between Sex hormone levels, Bone mineral density and Bone turnover markers in healthy Moroccan men: a cross-sectional study... 187
III.3. ETUDE 3
: Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs deremodelage osseux et la densité minérale osseuse chez des femmes ménopausées d’origine marocaine (étude transversale) ...
205
III.3. ETUDE 4
: Relationships between vertebral fractures, sex hormones and vitaminD in Moroccan postmenopausal women: a cross sectional study
. ... 221
CONCLUSIONS GENERALES
... 240
PERSPECTIVES
……….242
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
Liste des Figures
Figure 1 Ostéons cylindriques dans l’os cortical et Système de Havers Page 08
Figure 2 Os cortical et os trabéculaire. Page 09
Figure 3
Visualisation en 3D de deux ostéons (unités structurales) d’os cortical humain en tomographie par rayons X obtenus par rayonnement synchrotron.
Page 10
Figure 4 Répartition entre os trabéculaire et os cortical selon le site osseux Page 12
Figure 5 Arrangement des travées osseuses de l'os trabéculaire Page 13
Figure 6 Structure de l'os trabéculaire Page 14
Figure 7 Structure du collagène Page 16
Figure 8 Structure et pontage de collagène de type I. Page 17
Figure 9 Ostéoclastes et résorption osseuse au Microscope électronique à balayage. Page 20
Figure 10 Physiologie des ostéoclastes. Page 22
Figure 11 Différenciation des ostéoclastes. Page 23
Figure 12 Les ostéoblastes. Page 25
Figure 13 Activation et inactivation de la voie Wnt/β-caténine dans l’ostéoblaste. Page 27
Figure 14 Le devenir des ostéoblastes. Page 29
Figure 15 Les étapes de différenciation des ostéocytes. Page 31
Figure 16 Le modelage et le remodelage osseux. Page 35
Figure 17 Le cycle de remodelage osseux. Page 37
Figure 18 Le remodelage dans le BRC. Page 39
Figure 19 Cellules stromales périvasculaires. Page 41
Figure 20 Voies de la communication intercellulaire au sein du BMU. Page 42
Figure 21 Les connexions entre le réseau des ostéocytes, les cellules bordantes et le
BRC. Page 43
Figure 22 Les principaux facteurs de régulation locaux du remodelage osseux. Page 46
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
Liste des Figures (Suite)
Figure 24 Contrôle du remodelage osseux par le système OPG/RANKL. Page 54
Figure 25 Représentation schématique des modifications post-traductionnelles du collagène de type I dans la matrice.
Page 64
Figure 26 Représentation schématique de l’isomérisation du C-télopeptide en une molécule de collagène de type I.
Page 66
Figure 27 Structure générale des stéroïdes. Page 72
Figure 28 Structure spatiale de la 3α-hydroxy-5β-estran-17-one. Page 72
Figure 29 Structure des stéroïdes. Page 73
Figure 30 Structure du cholestérol. Page 74
Figure 31 Les principales voies de synthèse des hormones corticosurrénaliennes et gonadiques.
Page 77
Figure 32 Voies directe et indirecte d’action des oestrogènes sur le remodelage osseux.
Page 78
Figure 33 Action des hormones sexuelles. Page 81
Figure 34 Métabolisme des stéroïdes sexuels. Page 82
Figure 35 Interactions entre les androgènes et les modulateurs du remodelage osseux, RANK/RANK-ligand et sclérostine.
Page 86
Figure 36 Les voies classiques et nouvelles de l’action des stéroïdes sexuels. Page 88
Figure 37 Le taux de fracture et le nombre des fractures chez des femmes selon le T-score de la Densité périphérique minérale osseuse (DMO).
Page 94
Figure 38 Prévalence de l’ostéoporose densitométrique définie par un T-score ≤-2,5 dans la population Marocaine.
Page 96
Figure 39 Incidence des fractures de la hanche au Maroc en fonction de l’âge. Page 101
Figure 40 Prévalence des fractures vertébrales chez les hommes et les femmes Marocains.
Page 105
Figure 41 Principe de la DXA. Page 111
Figure 42 Les densités surfaciques. Page 114
Figure 43 Interprétation des résultats de mesure de la DMO. Page 116
Figure 44 Les facteurs affectant le pic de masse osseuse. Page 119
Figure 45 Evolution de la DMO en fonction de l’âge. Page 120
Figure 46 Analyse semi-quantitative de Genant et al. Page 124
Figure 47 Régulation de l’homéostasie des phosphates. Les flèches vertes indiquent un effet stimulant, les flèches rouges un effet inhibiteur.
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
Liste des Figures (Fin)
Figure 48 Régulation de l’homéostasie calcique. Les flèches vertes indiquent un effet stimulant.
Page 132
Figure 49 Métabolisme de la vitamine D. Page 134
Figure 50 Structure du Fibroblast growth factor-23. Page 136
Figure 51 Propriétés biochimiques du Fibroblast Growth Factor 23 et implications pratiques.
Page 148
Figure 52 Auto-analyseur Cobas e 601 de la société Roche diagnostic Page 163
Figure 53 Auto-analyseur DXC860i de Beckman Coulter® (Laboratoire de
Biochimie-Toxicologie, HMIMV)
Page 164
Figure 54 Appareil Lunar prodigy vision, General Electric, (Centre de rhumatologie et rééducation fonctionel, HMIMV),
Page 166
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
Liste des tableaux
Tableau 1 Classification des protéines non-collagéniques osseuses. Page 18
Tableau 2 Composition de la phase minérale. Page 19
Tableau 3 Les marqueurs de formation et de résorption osseuse. Page 58
Tableau 4 Les nouveaux marqueurs biochimiques du remodelage osseux par
catégorie. Page 61
Tableau 5 Incidence (pour 100 000/an) des fractures de la hanche chez les
sujets de plus de 50 ans dans différentes populations. Page 102
Tableau 6 Indication de la VFA selon un panel d’experts de l’international
society of clinical densitometry Page 122
Tableau 7 Techniques de dosage de la PTH/ Valeurs de référence (en ng/L)
proposées par les fabricants de réactifs Page 145
Tableau 8 Valeurs de référence des marqueurs de remodelage osseux. Page 152
Tableau 9 Valeurs de référence des hormones sexuelles. Page 155
Tableau 10 Les descriptifs « fabriquant » des différents kits utilisés pour le
Association entre les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
Liste des abréviations
1,25 (OH)2D 1,25- dihydroxy-vitamine D
25(OH)D 25- hydroxy-vitamine D
AGEs Advanced Glycation end products
AMPc AMP cyclique
ACTH Adréno Cortico Trophic Hormone
AR Récepteur aux androgènes
BMP Bone Morphogenetic Proteins
BMU Basal Multicellular Unit
BSP Bone Sialoprotein
CSH Cellules Souches hématopoïétiques
CD Clusters of differentiation
CML Carboxymethyllysine
CT Calcitonine
DAT Dopamine transporter
DS Déviation standard ou écart-type
DPD Déoxypyridinoline
DMPI DentinMatrix Protein 1
DSH Dishevelled
DHT Dihydrotestostérone
Dkk-1 Dickkopf-1
FGF23 Fibroblast growth factor 23
FRP Frizzled proteins MMP Métalloprotéinases de la matrice M-CSF Macrophage-colony-stimulating factor NMU Neuromedine U HSD Hydroxystéroïdes déshydrogénases IC Intervalle de confiance
IGF Insulin like growth factors
IL-6 Interleukine 6
IGF Insulin growth factor
IRS1 Insulin receptor substrate-1
IGFBP Insulin growth factor binding protein
KO souris KO ou knock Out = le gène a été invalidé
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Liste des abréviations (Suite)
MEPE / OF45 Phosphoglycoprotéine ostéoblastique de la matrice extracellulaire / facteur de l’ostéocyte 45
NADP Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate
NTX et CTX Télopeptides N et C-terminaux du collagène de type I
OSM Oncostatine
OPN Ostéopontine
PDFG Platelet derived growth factor
PGE Prostaglandines E
PTH Parathormone
PAO Phosphatase alcaline osseuse
PTH-rp PTH-related protein
PICP et PINP Propeptides N et C- terminaux du procollagène de type I
PYD Pyridinoline
RMO Le remodelage osseux
RANK-L Ligand du récepteur activateur de NF-kb (RANK)
RANK Récepteur activateur de NF-kb
SCP-2 Sterol carrier protein-2
SP Substance P
S1P Sphingosine-1-phosphate
S1PR2 Recepteur R2 de la sphingosine-1-phosphate
STS Stéroïde sulfatase
SIBLING Small integrin-binding ligand N-linked glycoprotein
TNF Tumor necrosis factor
TRACP Phosphatase acide résistante à l’acide tartrique
TGF-β Tumor growth factor-β
VDR Vitamin D receptor
VF Fractures vertébrales
VIP Vasointestinal peptide
VEGF Vascular endothelial growth factor
Liste Annexes
Annexe 1
Questionnaire. Page 248Annexe 2
Article 1 : Association entre les marqueurs du remodelage
osseux, la densité minérale osseuse et le statut vitaminique D chez des femmes ménopausées d’origine marocaine.
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INTRODUCTION
les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
INTRODUCTION
les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les
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L’ostéoporose est une maladie caractérisée par une masse osseuse basse, et une détérioration de l’architecture microscopique du tissu osseux. L’ostéoporose résulte, en effet, d’un déséquilibre du remodelage osseux entre formation et résorption osseuse.
Il faut distinguer entre l'ostéoporose primaire et secondaire. L'ostéoporose primaire de type 1 touche les femmes en post-ménopause, et l'ostéoporose primaire de type 2 liée au vieillissement touche les hommes et les femmes. L'ostéoporose secondaire est due à plusieurs facteurs dont le déficit en hormones sexuelles, l’excès d’hormones (thyroïdiennes, parathyroïdiennes), l’utilisation des corticoïdes au long court à doses physiologiques et supra-physiologiques, la déficience en vitamine D (1). Une masse osseuse faible et une détérioration micro-architecturale lors de l'ostéoporose vont conduire à une augmentation de la fragilité osseuse et une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques (2).
L’ostéoporose représente un vrai problème de santé publique par le coût de la prise en charge de cette maladie et par son impact sur la morbidité et la mortalité. En France, 3 millions de femmes et 1 million d'hommes souffrent de l'ostéoporose, pour un coût estimé à 1 milliard d’euros (3). Au Maroc, une étude marocaine relate une prévalence de l'ostéoporose de 8.7% chez 592 hommes âgés entre 20 et 79 ans, avec comme facteurs de risque un index de masse corporelle bas et une augmentation de l'âge (4). Une étude chez 178 femmes marocaines ménopausées de plus de 50 ans trouve une prévalence de l'ostéoporose de 25.2 % (5).
La probabilité de fracture après l’âge de 50 ans est, quant à elle, de 46 % chez les femmes et de 22 % chez les hommes (6). Aux États-Unis, les fractures vertébrales comptent pour environ 700000 des 1.5 millions de fractures ostéoporotiques qui surviennent chaque année
(7).
Les fractures ostéoporotiques sont moins fréquentes chez les hommes que chez les femmes, mais les hommes souffrent d’une mortalité associée plus importante (8). En effet dans une étude marocaine réalisée dans la région de rabat durant 4 ans entre 2006 et 2009 l'incidence des fractures du col de fémur est de 85.9 (95 % IC 79.7–92.2) per 100000 personne-année chez les femmes contre 72.7 (95 % IC 66.9–78.5) per 100000 personne-année chez les hommes (9). Une étude Australienne a relaté une mortalité non négligeable associée à des fractures majeures plus exprimées chez les hommes comparativement aux femmes dans la même tranche d’âge (60-69 ans) (10).
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l’intérêt de la communauté des chercheurs. Plusieurs travaux ont étudié l’association de ces paramètres ainsi que les taux des marqueurs de remodelage osseux avec l’ostéoporose. En effet, il est bien établi qu'une diminution de la concentration des hormones sexuelles est liée à la perte osseuse, non seulement chez les femmes ménopausées, mais aussi chez les hommes âgés (11,12). D'autres études ont signalé que la diminution des taux des stéroïdes sexuels et l'augmentation du taux de la SHBG sont associées à l'augmentation de la perte osseuse
(13-22). Cependant, peu d'études prospectives ont examiné l'association des stéroïdes sexuels et
de la SHBG au risque de fracture (23-27).
Dans la même perspective, nous avons mené ce travail au laboratoire de biochimie en étroite collaboration avec le service de rhumatologie avec la participation de l’unité de prélèvement de l’HMIMV, il vise principalement deux objectifs. Le premier est La recherche de l'association entre les marqueurs de remodelage osseux, la vitamine D, la DMO, les hormones sexuelles et la SHBG chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans. Le deuxième objectif est l’étude de l'association entre les marqueurs de remodelage osseux, la vitamine D, la diminution des taux des hormones sexuelles et l'augmentation des taux de la SHBG et les fractures vertébrales (VFs) chez des femmes de plus de 50 ans.
Nous nous attellerons au début dans la partie théorique à présenter une revue de la littérature sur l'épidémiologie de l'ostéoporose, le remodelage osseux et sa régulation, l’impact des hormones sexuelles sur le remodelage osseux et l'exploration de l'ostéoporose et de ses conséquences.
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REVUE DE LA LITTÉRATURE
les hormones sexuelles, les marqueurs de remodelage osseux et la densité minérale osseuse chez les hommes et les femmes d'origine marocaine de plus de 50 ans
PARTIE I
REVUE DE LA LITTÉRATURE
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I. LE TISSU OSSEUX
... 5
I.1. Architecture osseuse
... 6
I.1.1. Généralités ... 6
I.1.2. Os compact ou cortical ... 6
I.1.3. Os trabéculaire ou spongieux ... 11
I.2. Matrice osseuse
... 15
I.2.1. Phase organique ... 15
I.2.2. Phase minérale ... 19
I.3. Cellules osseuses
... 19
I.3.1. Lignée ostéoclastique ... 19
I.3.2. Lignée ostéoblastique ... 24
I.3.2.1. Ostéoblastes
... 24
I.3.2.2. Ostéocytes
... 28
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I. LE TISSU OSSEUX
I.1. Architecture osseuse
I.1.1. Généralités
Le terme squelette signifie en grec "corps desséché". Le squelette humain adulte est constitué de 206 os distincts, il comprend une partie osseuse et une partie cartilagineuse. Il revêt une importance capitale pour l’organisme tant sur le plan biomécanique que sur le plan métabolique. Le squelette assure les fonctions suivantes :
o Il sert de charpente pour l’organisme,
o Il forme de grandes cavités de protection des organes internes (crâne, thorax, bassin),
o Il assure la mobilité du corps conjointement avec les muscles via les articulations,
o Il contient la moelle osseuse (Hématopoïèse),
o Il assure les réserves de l’organisme en minéraux (99% du calcium et 90% du phosphore de l'organisme), et en énergie grâce aux lipides qui se trouvent dans la moelle.
Le tissu osseux est composé, sur le plan anatomique, de l’os cortical (ou compact), dense, lisse et situé à la périphérie des os et de l’os trabéculaire (ou spongieux), de structure alvéolaire et interne. L’ensemble étant entouré d’une enveloppe externe appelée périoste, sauf au niveau du cartilage articulaire et des zones d’insertion du tendon et des ligaments.
I.1.2. Os cortical ou compact
L’os cortical a une structure totalement calcifiée et très dense et remplit principalement un rôle mécanique de protection. Il constitue l’enveloppe externe de tous les os de l’organisme, os courts, os plats et os longs au niveau de la métaphyse et de la diaphyse. Composant essentiel du squelette (85 à 90%), l’os cortical consiste en des structures Haversiennes de bases appelées ostéons. Un ostéon est une unité structurale de 200 à 300 µm de diamètre (Figure 1), il est défini comme un tube cylindrique composé de lamelles concentriques (de 1 à 3 µm
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diamètre. Ces lamelles concentriques (environ 8 à 10 lamelles par ostéon) contiennent des fibres de collagène qui s’orientent alternativement dans des sens opposés, pour une meilleure résistance aux contraintes mécaniques. Les ostéons sont reliés entre eux par des lamelles interstitielles et qui représentent les fragments d’anciens ostéons détruits durant le remaniement osseux. Les canaux de Havers sont reliés entre eux par des canaux transversaux appelés canaux de Volkmann. Ces canaux permettent la jonction vasculaire et nerveuse entre le périoste à l’extérieur de l’os et la moelle osseuse (Figure 2).
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Figure 1 : Des ostéons cylindriques dans l’os cortical
système de Havers (à droite)
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es ostéons cylindriques dans l’os cortical (à gauche), et une photo en mic
(à droite).
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Figure 2 : Os cortical et os trabéculaire.
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F
igure 3 : Visualisation en 3D de deux ostéons (unités structurales) d’os cortical humain en tomographie par
rayons X obtenus par rayonnement synchrotron.
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I.1.3. Os trabéculaire ou spongieux
L’os trabéculaire ne représente que 10 % du poids du squelette, il siège essentiellement dans les os courts et les os plats (sternum, ailes iliaques), ainsi que dans les extrémités des os longs à savoir les épiphyses et la métaphyse, zone de transition entre l'épiphyse et la diaphyse, et les métaphyses des os longs (Figure 4). L’os trabéculaire, appelé aussi os spongieux, présente une structure plus irrégulière. Il ne comporte pas de vrais ostéons, mais est constitué de travées osseuses minéralisées anastomosées entre elles, d’environ 50 µm d’épaisseur formant un réseau tridimensionnel. L'organisation en trois dimensions a un rôle important dans la résistance mécanique de l'os. Cette structure a l’avantage de fournir un maximum de surface pour l’activité métabolique de l’os. Les surfaces d’échange de l’os trabéculaire sont 8 à 10 fois plus grandes que celles de l’os cortical. Dans certains os (hanche, côtes, vertèbres), l’espace entre les travées osseuses est rempli de moelle rouge qui produit les cellules sanguines.
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Figure 5 : Arrangement des travées osseuses de l'os trabéculaire.
L'os trabéculaire ou os spongieux constitue environ 20% da la masse osseuse, les 80% restants étant constitués par l'os cortical ou os compact. (inserm/boivin, georges taille d’impression : format expo localisation : lyon)
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Figure 6 : Structure de l’os trabéculaire
.
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I.2. Matrice extracellulaire osseuse
La matrice osseuse extracellulaire qui constitue l’os cortical et trabéculaire est composée d’une phase organique qui est formée de protéines de collagène et non-collagéniques, et d’une phase minérale constituée de cristaux d’hydroxyapatite. Cette matrice osseuse n’est pas inerte car des cellules osseuses (ostéocytes), y sont emmurées et jouent un rôle important dans le remodelage osseux. La composition de l’os est à 60 à 70% représentée par la phase minérale, la phase organique représente entre 20 à 25%, et enfin l’eau est présente entre 5 à 10%. Par ailleurs, cette composition dépend de l’âge, de l’état nutritionnel, des pathologies osseuses et du site squelettique de mesure.
I.2.1. Phase organique
I.2.1.1. Collagène
La phase organique est constituée du collagène de type I (90 %), et par d’autres types de collagène et des protéines non collagéniques (10 %). Il existe 28 types différents de collagène de l’organisme, dont le collagène de type I qui représente environ 90% de tous les collagènes. Le collagène est une protéine structurale composée de 3 chaînes polypeptidiques, d’environ 1000 acides aminés chacune. Le collagène de type I est constitué de deux chaînes alpha 1 identiques codées par le gène COL1A1 et d’une chaîne alpha 2 codée par le gène COL1A2, l’ensemble des trois chaînes forment une triple hélice stabilisée par des molécules de pontage entre les chaînes (Figure 7 et Figure 8).
La biosynthèse du collagène a lieu dans le réticulum endoplasmique granuleux sous forme de précurseurs appelés procollagènes. La molécule comporte alors deux domaines globulaires situés aux extrémités N et C terminales appelées respectivement les propeptides N et C terminaux (Figure 8) (29). Dans le milieu extracellulaire, interviennent des protéases qui clivent les propeptides N et C terminaux, pour former le collagène. Ces molécules de collagène vont dans le milieu extracellulaire, ou l’alignement parallèle de plusieurs protéines de collagène permettent d’obtenir une fibrille de collagène. Des fibrilles de collagène alignées forment des fibres de collagène, qui elles-mêmes s’arrangent en lamelle pour constituer la matrice osseuse (Figure 7).
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I.2.1.2. Les protéines non collagéniques
La majorité des protéines non collagéniques sont synthétisées localement par les ostéoblastes. Les Gla-protéines contiennent une séquence reconnue par la gammaglutamyl carboxylase qui transforme le glutamate (Glu) en Gamma-carboxyglutamate (Gla). Quelques unes sont spécifiques du tissu osseux, à savoir, l’ostéocalcine qui est la plus importante de point de vue qualitatif, la Gla-protéine matricielle et la périostine. Leurs rôles physiologiques n’est pas encore clairement défini. Les glycoprotéines avec une séquence spécifique de trois acides aminés «arginine-glycine-acide aspartique» ou «RGD», et qui est reconnue par les récepteurs de la famille des intégrines présents à la surfaces des cellules reconnaissent ce motif, elles permettent ainsi l’ancrage des ostéoblastes ou des ostéoclastes à la matrice osseuse. Parmi ces protéines à séquence «RGD», l’ostéopontine (OPN), la sialoprotéine osseuse (BSP), la thrombospondine et la fibronectine (28). Les glycoprotéines sans RGD, l’ostéonectine, qui est une protéine riche en résidus cystéine et qui est associée à la croissance et à la prolifération des ostéoblastes.
Enfin, les protéoglycanes tel le biglycane et la décorine, riches en leucines et portant une ou plusieurs chaînes de glycosaminoglycanes (GAGs). D’autres protéines sont synthétisées localement tels que les facteurs de croissance et les cytokines parmi lesquels les IGF (insulin like growth factor) I et II, le FGF (fibroblast growth factor) et surtout les TGF (transforming growth factor).
Tableau 1 : Classification des protéines non-collagéniques osseuses
Types de protéines non collagéniques
Exemples
Protéoglycanes Biglycane, Décorine
Gla-protéines Ostéocalcine, Gla-protéine matricielle, Périostine
Glycoprotéines sans RGD* Ostéonectine , Phosphatase alcaline, Tétranectine
Glycoprotéines avec RGD* Siblings (small-integrin-binding ligand)
Ostéopontine , Sialoprotéine osseuse
Autres glycoprotéines RGD
Thrombospondines , Fibronectine, Vitronectine
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I.2.2. Phase minérale ou inorganique
Cette phase représente jusqu’à 70% de la masse osseuse chez l’adulte, les cellules responsables de la minéralisation sont les ostéoblastes, les chondrocytes hypertrophiés et les odontoblastes. La matrice extracellulaire inorganique est composée essentiellement de cristaux de phosphate et de calcium ou hydroxyapatite ([Ca10(PO4)6 OH2]) qui ont la forme de petites
aiguilles de quelques centaines d’Angströms de longueur. Cette matrice est importante pour la stabilité mécanique du squelette, ainsi que pour le stockage du calcium et du phosphate. Les cristaux d’hydroxyapatite se déposent au niveau des zones situées entre les fibrilles de collagène.
Tableau 2 : Composition de la phase minérale (34).
Référence Ca
P
Mg
Na
K
CO3F
Cl
Sr, Zn,
Cu
Ratio
Ca/P
Mc Connel (30) 26.7 12.5 0.44 0.73 0.06 3.48 0.07 0.08 Sr=0.04 1.66 Driessens (31) 36.7 16 0.46 0.77 - 8 0.04 - - 1.77 Aoki (32) 34 15 0.5 0.8 0.2 1.6 0.08 0.2 - 1.75 Le Geros (33) 24.5 11.5 0.55 0.7 0.03 5.8 0.02 0.1 traces 1.65I.3. Les cellules osseuses
I.3.1. La lignée ostéoclastique
Les ostéoclastes sont des cellules volumineuses géantes d’environ 100 µm de diamètre, multi- nucléées comprenant de nombreuses vésicules et vacuoles cytoplasmiques.
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Figure 9 : Ostéoclastes et résorption osseuse au Microscope électronique à balayage
.
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Elles sont issues des cellules souches hématopoïétiques appartenant à la lignée des monocytes-macrophages. Leur différenciation, qui commence dés le stade CFU-GM (Colony Forming Unit - Granulocyte Macrophage), est initiée et contrôlée par les ostéoblastes et les cellules stromales grâce à des facteurs sécrétés et membranaires, il s’agit du M-CSF (Macrophage Colony Stimulating Factor), du receptor activator of nuclear factor-kB ligand (RANKL), et de l’osteoprotégérine. Le M-CSF se lie au récepteur c-Fms et stimule la prolifération et la survie des précurseurs ostéoclastiques exprimant les facteurs de transcription PU-1 et MiTF. Il induit par ailleurs la synthèse du récepteur (receptor activator of nuclear factor-kB) RANK. Le RANKL tout en se fixant sur son récepteur RANK, permet la fusion des précurseurs ostéoclastiques en un ostéoclaste (Figure 11).
La partie de l’ostéoclaste qui est en contact avec la matrice osseuse possède une membrane plasmique dite « en brosse », donc, une grande surface de contact avec la matrice osseuse. L’ostéoclaste, en sécrétant des protons H+, dissous les cristaux d’hydroxyapatite (Figure 10). La phase organique est dégradée par des protéinases principalement la cathepsine K et des métalloprotéinases de la matrice (MMP), laissant place à une lacune de résorption contenant des produits de dégradation osseuse (fragments de collagène).
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Figure
10
: Physiologie des ostéoclastes (35).
La fixation de l'ostéoclaste à l'os est facilitée par des podosomes contenant des filaments d’actine et d’intégrine αvβ3. Pour réaliser l'acidification des lacunes de la résorption et commencer le processus de déminéralisation osseuse, l’action de l’anhydrase carbonique II (CAII) sur le dioxyde de carbone en milieu aqueux génère un proton et du bicarbonate. Le proton est activement transporté à travers la membrane de la bordure en brosse grâce à l'action de la pompe à proton H+-ATPase du type vacuolaire spécifique des ostéoclastes. Un canal chlorure couplé à la pompe à protons facilite l'équilibrage de la charge des ions à
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Figure 11 : Différenciation des ostéoclastes (35).
La première molécule à action représentée comme importante pour la production d'ostéoclastes est le facteur de transcription PU1. Les monocytes ne sont pas produites en cas de déficience en PU1 ou déficiences du production de facteur de stimulation des colonies des macrophages (M-CSF). La liaison du receptor activator of nuclear factor-kB ligand (RANKL) produite par les ostéoblastes à son récepteur RANK sur les précurseurs des ostéoclastes induit la
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I.3.2. La lignée ostéoblastique
I.3.2.1. Les ostéoblastes
À partir des cellules souches mésenchymateuses présentes dans le stroma médullaire, les ostéoblastes vont se différencier, elles sont incapables de se reproduire. Les ostéoblastes matures sont des cellules ovales de 20-30 µm de diamètre, sécrétant la matrice osseuse organique « ostéoïde».
Les ostéoblastes se présentent comme des cellules ayant un gros corps cellulaire à partir duquel partent de fins prolongements. Ils sont disposés en rangées, à la surface du tissu ostéoïde qu’ils élaborent. Les ostéoblastes sont impliqués dans divers processus tels que l’élaboration de la matrice osseuse non minéralisée, l’activation des ostéoclastes, le métabolisme du phosphate, la synthèse des prostaglandines, la production de la phosphatase alcaline et des protéines non collagéniques (ostéopontine, ostéonectine, ostéocalcine), la régulation de la vitamine D et ils aident à la minéralisation du tissu ostéoïde.
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Figure 12 : Les ostéoblastes (37).
(A) l’ostéoblastogenèse : les ostéoblastes proviennent d'une cellule souche mésenchymateuse pluripotente qui en vertu de stimulis appropriés, s'engage dans la différenciation vers un ostéoblaste mature actif. Les marqueurs spécifiques sont indiqués pour chaque étape de la différenciation.
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La première étape de l’ostéoblastogenèse est l'engagement des cellules souches mésenchymateuses vers des cellules ostéo / chondroprogénitrices, qui sont sous le contrôle de la voie Wnt et de la Bone Morphogenetic Protein (BMP) (figure 12). En effet, il a été démontré que la Wnt10b favorise non seulement cet engagement, mais en même temps empêche la différenciation des préadipocytes. La BMP appartient à la superfamille des bêta Transforming Growth Factor (β-TGF) (37).
La voie Wnt/βcaténine intervient dans la régulation de diverses fonctions ostéoblastiques, telles que la prolifération, la différenciation et la synthèse matricielle. En effet, la cytokine Wnt va se fixer sur un récepteur composé de plusieurs protéines (la LRP, FRZ (Frizzled), DSH (Dishevelled) et l’axine) (figure 13). DSH est un composant clé de ce récepteur, en effet, dés lors qu’il est activé par le fait que Wnt se lie au récepteur, il inhibe un autre complexe de protéines qui comprend l’axine, GSK-3 et la protéine APC. Ce complexe de protéines est responsable de la dégradation protéique de la molécule de β-caténine intracellulaire. Une fois que la protéine Wnt se place sur le récepteur, le changement de configuration engendre l’activation des βcaténines qui va alors rentrer dans le noyau de la cellule. Ensuite, à l'intérieur du noyau, la β-caténine s’associe avec le facteur de transcription TCF/LEF (T-cell factor/lymphoid enhancer factor), ce qui initie la transcription de plusieurs gènes impliqués dans la différenciation ostéoblastique (28, 37).
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1.3.2.2. Les ostéocytes
À la fin de la formation de l'os, les ostéoblastes peuvent subir différents destins, entrer en apoptose, donner des cellules bordantes qui sont des ostéoblastes inactifs à la surface de l’os, se piéger dans la matrice osseuse pour donner des ostéocytes, qui sont des cellules différenciées dispersées régulièrement tout au long de la matrice minéralisée (Figure 14).
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Bien que les ostéocytes représentent les cellules osseuses les plus abondantes, les mécanismes précis de la formation des ostéocytes ne sont encore que partiellement connus. Franz-Odendaal et al. (38) ont proposé huit étapes transitoires reconnaissables de l’ostéoblaste à l’ostéocyte. En effet, à partir d'une préosteoblaste proliférante, cette cellule se différencie en une préosteoblaste et ensuite, un ostéoblaste mature actif. Ce dernier, s'il est désigné pour devenir un ostéocyte, ralentit la production de matrice et est de plus en plus enfoncé dans la masse osseuse. À ce stade, nous avons un ostéocyte ostéoblastique ou préosteocyte de type I, qui progresse vers un ostéocyte ostéoïde ou préosteocyte de type II, puis, un préosteocyte de type III, un jeune ostéocyte et enfin un vieux ostéocyte (figure 15). Cette évolution est caractérisée par un changement radical de la forme des ostéoblastes d'une morphologie polygonale à une cellule plate avec plusieurs dendrites s'étendant d'une manière polarisée, qui est suivie par les dendrites s'étendant vers la surface de l'os ou de la moelle (39).
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