Déficits en immunoglobulines en cas de rhinosinusite chronique

Thesis

Reference

Déficits en immunoglobulines en cas de rhinosinusite chronique

SCHWITZGUEBEL, Adrien

Abstract

La rhinosinusite chronique (RSC) présente une prévalence élevée (>10%) et une morbidité considérable. Elle pourrait être associée à des déficits immunitaires, notamment en immunoglobulines. La méta-analyse a permis de déterminer la prévalence des déficits en immunoglobulines à 13% en cas de RSC résistant au traitement standard, et à 23% dans les formes les plus sévères de RSC. Les déficits en immunoglobulines pourraient donc avoir un impact cliniquement significatif, et doivent faire l'objet de mesures diagnostiques et thérapeutiques en cas d'échec du traitement standard. Une étude cas-contrôle a été planifiée dans le but de déterminer de manière prospective l'association entre les déficits en immunoglobulines et la RSC.

SCHWITZGUEBEL, Adrien. Déficits en immunoglobulines en cas de rhinosinusite chronique. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2016, no. Méd. 10807

URN : urn:nbn:ch:unige-862803

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:86280

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:86280

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Section de médecine Clinique Département des spécialités de médecine

Service d’immunologie/allergologie

Thèse préparée sous la direction de : Prof. Jörg Seebach & Dr Thomas Harr

" DEFICITS EN IMMUNOGLOBULINES EN CAS DE RHINOSINUSITE CHRONIQUE "

Thèse

présentée à la Faculté de Médecine de l'Université de Genève

pour obtenir le grade de Docteur en médecine par

Adrien Jean-Pierre SCHWITZGUEBEL

de

Rougemont (VD)

Thèse n° ___________

Genève 2015

TABLE DES MATIERES

Page de garde………...………...…....1

Formulaire de garde………...…….3

Checklist……….….……4

Rapport du directeur de thèse………...…..5

Résumé de la thèse en français………...6

Méta-analyse « Immunoglobulin deficiency and chronic rhinosinusitis: systematic review of the littérature and meta-analysis »………...19

Formulaire à joindre aux exemplaires de la thèse à remettre pour le dépôt légal

DEFICITS EN IMMUNOGLOBULINES EN CAS DE RHINOSINUSITE CHRONIQUE

Nom et Prénom : Schwitzguébel Adrien

Adresse : 16A avenue Curé-Baud 1212 Grand-Lancy

Faculté : Médecine Département : Médecine interne Directeur de thèse : Prof. Seebach Jörg

Références bibliographiques :

Protocole de recherche :

Protocole 12-257 disponible à la Commission d’Ethique de la Recherche sur l’Etre Humain des hôpitaux universitaires de Genève

Méta-analyse :

En cours de soumission au « Journal of Allergiy and Clinical Immunology »

Résumé :

La rhinosinusite chronique (RSC) présente une prévalence élevée (>10%) et une morbidité considérable. Elle pourrait être associée à des déficits immunitaires, notamment en immunoglobulines. La méta-analyse a permis de déterminer la prévalence des déficits en immunoglobulines à 13% en cas de RSC résistant au traitement standard, et à 23% dans les formes les plus sévères de RSC. Les déficits en immunoglobulines pourraient donc avoir un impact cliniquement significatif, et doivent faire l’objet de mesures diagnostiques et thérapeutiques en cas d’échec du traitement standard. Une étude cas-contrôle a été planifiée dans le but de déterminer de manière prospective l’association entre les déficits en immunoglobulines et la RSC.

Signature du doctorant : Visa du directeur de thèse :

Check-liste pour le dépôt des thèses de doctorat

Nom , Prénom : SCHWITZGUEBEL Adrien

Titre de la thèse : DEFICITS EN IMMUNOGLOBULINES EN CAS DE RHINOSINUSITE CHRONIQUE

Nom du Directeur de thèse avec titre professoral Professeur Jörg Seebach Nom du Co-directeur (optionnel) avec titre académique

(Privat-docent ou Chargé de cours)

PD Thomas Harr

Si la thèse de doctorat est basée sur un ou plusieurs articles, spécifiez les points suivants : Article(s) publié(s) ou accepté(s) en 1^er auteur dans un journal

à politique éditoriale (nom du journal) Oui

Journal of allergy and clinical immunology

Article(s) soumis en 1^er auteur dans un journal à politique

Editoriale (nom du journal) non

Introduction et discussion en français destinées à présenter le ou les articles de manière

cohérente et à justifier la pertinence de leur choix

oui

Si la thèse de doctorat est basée sur un travail de master, spécifiez les points suivants : La thèse est-elle un développement du mémoire de master ?

Si oui, joindre un exemplaire du mémoire

non

Page de garde en français oui

Formulaire de résumé en français oui

Rapport détaillé du directeur de thèse oui

Version électronique du travail de thèse oui

Le candidat certifie qu’il a pris connaissance de l’art 12 du règlement des thèses de doctorat concernant la fraude et le plagiat et que le manuscrit est conforme à ces directives.

Genève, le 18 novembre 2015 Signature du doctorant

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RESUME DE LA THESE EN FRANCAIS

Objectif et déroulement de la thèse

L’objectif de cette thèse est de définir la prévalence des déficits immunitaires chez les patients souffrant de rhinosinusite chronique. Afin d’atteindre cet objectif, une recherche de littérature ayant abouti sur une méta-analyse a été effectuée afin de regrouper les résultats de multiples études descriptives sur la prévalence des déficits immunitaires en cas de rhinosinusite chronique. Cette méta-analyse a été publiée dans le « Journal of allergy and clinical immunology » (IF 11.5). Secondairement, sur la base des résultats de la recherche de littérature, un protocole de recherche prospectif (rédigé en français) a été réalisé, afin d’explorer plus largement l’étendue des déficits immunitaires, et leur impact chez les patients genevois souffrant de rhinosinusite chronique. Le protocole de recherche a été accepté par la commission d’éthique des HUG (protocole n° 12-257). Il sera mis en œuvre dès que le financement sera trouvé. Afin d’harmoniser les abréviations entre les parties de la thèse rédigées en Français et en Anglais, j’utiliserai dans ce texte les abréviations anglophones.

Introduction

La rhinosinusite chronique (CRS pour « chronic rhinosinusitis ») est une pathologie fréquente ayant une prévalence de 11 à 14% dans les pays industrialisés^1,2,3, et pouvant atteindre jusqu’à 30% dans les pays émergents^4,5,6. Mis à part sa morbidité directement liée à sa symptomatologie, elle pourrait contribuer à entretenir un asthme chronique^{7 8}. Elle entraîne donc une morbidité importante⁹, et présente un impact socio-économique considérable ¹⁰. La

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CRS a de multiples étiologies, dont les principales sont, mis à part les déficits immunitaires, les malformations anatomiques des fosses nasales, les pathologies entraînant une hypersensibilité de la muqueuse nasale (comme les allergies), les infections chroniques, les pathologies avec atteinte du transport muco-ciliaire (mucoviscidose, maladie de Kartagener), le reflux gastro-œsophagien, les changements hormonaux (grossesse, hypothyroïdie), les maladies auto-immunes, l’immunosuppression induite, et les facteurs environnementaux (tabac, pollution atmosphérique) ¹.

Les déficits immunitaires peuvent avoir une pénétrance variable. On peut différencier les déficits immunitaires dits « classiques »^11,12,13, qui sont en général gravissimes, des déficits immunitaires plus modérés. La prévalence des déficits immunitaires « classiques » dans la population générale est estimée entre 1/10000¹³ et 1/1200¹⁴, selon les études. Sachant que la prévalence de la CRS dépasse 1/10 dans la population générale, il est aisé de calculer que les déficits immunitaires « classiques » ne sont pas le facteur étiologique principal de la CRS. Le déficit immunitaire commun variable (CVID pour « common variable immunodeficiency ») est un déficit immunitaire « classique » caractérisé par un déficit en IgG associé à un déficit en IgA ou en IgM, ayant une prévalence de 1/25'000 dans la population générale^14,15.

Il existe certaines variantes du système immunitaire pouvant également être considérées comme pathologiques. Ces déficits mineurs peuvent se manifester cliniquement par une susceptibilité accrue aux infections des voies aériennes supérieures, mais les patients porteurs de tels déficits peuvent également être totalement asymptomatiques. La prévalence de ces déficits dans la population générale peut être relativement élevée. Ces déficits peuvent être subdivisés en 3 catégories, les déficits en immunoglobulines, les déficits en complément, et les déficits en phagocytose :

• Déficits en immunoglobulines

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o Déficit spécifique en immunoglobuline A (IgAD pour « Immunoglobulin A deficiency ») ^14,15,16

o Déficit non spécifié en IgG (IgGD pour « Immunoglobulin G deficiency »)¹⁷ o Déficit sélectif en IgM (IgMD pour « Immunoglobulin M deficiency »)^12,17 o Déficits en sous-classes 1 à 4 d’immunoglobulines G (IgG1-4D pour

« Immunoglobulin G1, G2, G3, and G4 deficiency »)18,19,20,21

o Déficit spécifique en anticorps (SAD pour « specific antibody deficiency »)^22,23, qui correspond à une production insuffisante d’IgG spécifiques post vaccination.

• Déficits en facteurs du complément

o Déficit en facteur du complément C4A^19,24,25 o Déficit en manose-binding lectin^25,26,27

• Déficits cellulaires

o Dysfonction des lymphocytes B et T²⁸ o Dysfonction de la phagocytose^29,30

Les déficits en immunoglobulines font l’objet d’un intérêt particulier dans la littérature, étant donné qu’ils peuvent être pris en charge par des mesures thérapeutiques spécifiques, notamment l’antibiothérapie précoce et les cures substitutives d’immunoglobulines intraveineuses ou sous-cutanées^31,32. Ces options thérapeutiques sont rarement utilisées, car les déficits en immunoglobulines sont peu recherchés en cas de CRS, malgré le fait qu’il a été démontré que la CRS soit facilement réfractaire au traitement standard en cas de déficit immunitaire associé³³. Les déficits en classes majeures d’immunoglobulines (soit les immunoglobulines A,G, et M) peuvent être regroupés sous une seule entité (IgAGMD pour

« Immunoglobulin A,G, and M deficiency »). Dans la population générale, la prévalence

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reportée de CVID est de 0.0004%^14,15, celle de IgAGMD peut être estimée à moins de 1%11,12,14,15

, celle de IgG1-4D de 2 à 20%^12,15, et celle de SAD de 5 à 11%^22,23. Quant aux autres déficits immunitaires, une étude observationnelle a montré une association entre le déficit en C4A et la CRS¹⁹, et une autre une relation entre les dysfonctions des lymphocytes B et T et la CRS¹⁸, mais les évidences actuelles sont trop faibles pour en tirer des conclusions sur le plan clinique.

Le but de cette thèse est de montrer que les déficits en immunoglobulines sont assez fréquents en cas de CRS pour être pris en compte dans la prise en charge clinique de la pathologie. Une revue systématique de littérature complémentée par une méta-analyse focalisée sur les IgAGMD montre une claire augmentation de la prévalence des IgAGMD chez les patients souffrant de CRS, ainsi qu’une possible association entre le SAD et la CRS et entre le IgG1- 3D et la CRS. Afin de mieux déterminer l’impact des différents déficits immunitaires sur la prévalence de la CRS, ainsi que l’impact de la cumulation des facteurs favorisant potentiellement la CRS sur sa prévalence, une étude cas-témoin prospective a été planifiée (c.f. protocole de recherche).

Discussion

La méta-analyse montre que les patients souffrant de CRS réfractaire au traitement conservateur ont une prévalence en déficits en classes majeurs d’immunoglobulines (IgAGMD) de 13%, soit 13 fois plus que chez la population générale. Chez les patients souffrant des formes de CRS les plus difficiles à traiter selon les critères EPOS¹, cette

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prévalence atteint 23%. Ces chiffres laissent fortement suspecter que les déficits en classe majeure d’immunoglobulines sont un facteur étiologique cliniquement significatif de la CRS.

La revue systématique montre une tendance aux prévalences des IgG1-3D et SAD à être plus élevées chez les patients souffrant de CRS, mais ce résultat reste hypothétique.

Au sens large, les principes généraux de la prise en charge de la CRS consistent à traiter les facteurs prédisposant (comme les allergies par exemple), traiter les infections concomitantes, réduire l’inflammation et tuméfaction de la muqueuse nasale, et faciliter le drainage des sécrétions sinusales. Le traitement conservateur standard comprend le rinçage des fosses nasales, et les corticoïdes topiques. En cas de non-amélioration au bout de 3 mois, ou en cas de symptomatologie sévère, il est recommandé d’ajouter un antibiotique systémique¹. Ce traitement conservateur doit être initié aussi vite que possibles, car les dégâts entraînés par la CRS sur la muqueuse nasale tendent à augmenter avec le temps, et, de ce fait, la maladie devient de plus en plus difficile à traiter³⁴. De plus, certaines formes spécifique de CRS pourraient bénéficier de traitement ciblés, comme l’adjonciton d’anti-histaminiques aux corticoïdes topiques en cas de rhinosinusite allergique³⁵, et la capsaicine topique en cas d’hyperréactivité aspécifique des muqueuses nasales³⁶. En cas d’échec de ces différents traitements, une prise en charge chirurgicale est recommandée (combinaison de : méatotomie, éthmoïdectomie, et septoplastie), dans le but de restaurer un bon drainage des sinus, et d’éliminer les conflits mécaniques sources d’inflammation chronique des muqueuses nasales¹. Le pronostic du traitement chirurgical varie en fonction des phénotypes de CRS. Il a été montré que le taux de récidive après une chirurgie endonasale est de 22% sur la globalité des patients souffrant de CRS, mais attient 73% chez les patients souffrant d’une forme particulière de CRS liée aux pathologies allergiques, la CRS avec polypes et éosinophilie³⁷. Par ailleurs, les patients souffrant de CRS avec des symptômes récalcitrants subissent en moyenne 3 chirurgies endonasales inefficaces avant d’être évalués pour un déficit

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immunitaire¹⁸. On peut donc constater qu’il serait bénéfique d’adapter la prise en charge de la CRS à chaque patient, car elle peut se présenter sous de multiples formes, et avoir différentes étiologies.

Il est clairement établi qu’un déficit en immunoglobulines doit être traité par immunoglobulines intra-veineuses (IVIG pour « intraveinous immunoglobulins ») ou sous- cutanées chez les patients souffrant d’infections pulmonaires à répétition, même en cas d’IgG1-3D³⁸. Par contre, les recommandations pour le traitement de la CRS associée à un déficit immunitaire sont avant tout basées sur des avis d’experts. Une récente revue de littérature d’Ocampo et al ³¹ recommande une prise en charge spécifique avec une antibiothérapie précoce voir une antibioprophylaxie, une vaccination anti-pneumococcique en cas de SAD, une chirurgie endonasale, et seulement d’envisager dans un deuxième temps un traitement par IVIG. D’autres revues de Woodbury et al ³² et Berger et al ³⁹ recommandent une utilisation plus systématique du traitement par IVIG. Les arguments d’Ocampo et al³¹ pour utiliser les IVIG en seconde intention se basent sur les effets secondaires potentiels, le coût et les désagréments liés au traitement (perfusion durant plusieurs heures afin de prévenir les réactions anaphylactiques), le fait qu’un article Khalid et al⁴⁰, plaide en faveur de la chirurgie endonasale en cas de CRS associée à un déficit immunitaire, et enfin le fait qu’une étude de Quinti et al⁴¹ ait montré que les IVIG seraient plus efficaces sur le taux de récidive en cas d’infection pulmonaire. L’étude de Khalid et al⁴⁰ se base sur 22 patients contrôles et 22 patients avec un trouble immunitaire, soit 10 avec un déficit immunitaire (3 immunosuppressions induites, 1 splénectomie, 1 déficit en IgA, 1 déficit en IgG4, 2 leucémies, 1 insuffisance rénale terminale, 1 cirrhose biliaire primitive) ou une maladie auto- immune (7 sarcoïdoses, 1 maladie coeliaque, 1 maladie de Crohn, 1 sarcoïdose, 1 syndrôme de Sjögren, 1 arthrite rhumatoïde). Sans parler du fait qu’il est très difficile de tirer des conclusions d’un groupe si hétérogène, l’interprétation statistique des résultats est incorrecte.

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Un design d’étude de supériorité a été utilisé pour tenter de montrer une non-infériorité, avec une puissance bien trop faible (n=44). L’étude de Quinti et al⁴¹ a suivi longitudalement des patients souffrant exclusivement de CVID et traités par IVIG. Elle montre certes un taux de patients ayant souffert de CRS plus élevé que le taux de patients ayant souffert d’infections pulmonaires, mais est dépourvue de groupe contrôle par rapport aux IVIG. De plus, elle se base sur une population à moitié pédiatrique (moyenne d’âge de 17 ans). Les évidences scientifiques citées par Ocampo et al semblent donc trop faible pour justifier une non- efficacité ou une trop faible efficacité des IVIG³¹. D’un autre côté, il est important de reconnaître que le bénéfice de l’utilisation systématique des IVIG n’est pas clairement établi.

Les résultats principaux de la méta-analyse (13% à 23% de IgAGMD chez les patients souffrant de CRS réfractaire) devraient pousser à rechercher le diagnostic de déficit en immunoglobulines chez les patients cibles, car, comme mentionné ci-dessus, une prise en charge spécifique existe, et elle est plus efficace si débutée précocement. Sur le plan scientifique, parce que la prévalence des déficits en immunoglobulines chez les patients souffrant de CRS est élevée, il serait utile d’effectuer des études prospectives axées sur la prise en charge, notamment pour évaluer l’efficacité et les modalités d’administration des IVIG. De plus, l’association entre les IgG1-3D et le SAD n’est pas clairement établie. Une étude cas-témoin observationnelle s’intéressant aux déficits en immunoglobulines chez les patients souffrant de CRS réfractaire au traitement standard et chez des volontaires sains avec une taille d’échantillon suffisante permettrait d’éclairer ce point. Etant donné que l’étiologie de la CRS est multifactorielle, il serait intéressant de relever dans cette étude les autres étiologies majeures de la CRS.

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Un protocole de recherche a donc été soumis avec succès à la commission d’éthique cantonale (protocole GE 12-257). Il s’agit d’une étude cas-témoin basée sur 150 patients souffrant de CRS et 180 volontaires sains. Dans les deux groupes, il est prévu de:

- Doser les déficits en immunoglobulines (IgA, IgG, IgM, sous-classes d’IgG, réponse vaccinale au Pneumovax®-23),

- Doser les facteurs du complément (C4A, MBL, CH50),

- Rechercher les dysfonctions lymphocytaires et de phagocytose en cytométrie de flux, - Rechercher une pathologie atopique (IgE totaux et spécifiques + phadiatop),

- Rechercher une malformaiton anatomique des fosses nasales (CT + endoscopie).

L’objectif primaire de cette étude est de déterminer la prévalence des déficits immunitaires les plus fréquents chez les patients souffrants de CRS réfractaire au traitement de première intention. Comme objectifs secondaires, sera notamment évalué l’impact des pathologies atopiques et des malformations anatomiques des fosses nasales sur l'étiologie de la CRS chez les patients souffrant de déficit immunitaire.

Conclusion

La méta-analyse a mis en évidence un taux relativement élevé de déficits en immunoglobulines chez les patients souffrant de CRS (13 à 23%). Ces déficits en immunoglobulines pourraient à eux seuls être un facteur étiologique de la CRS, mais ils pourraient également avoir de l’impact en étant couplés aux facteurs étiologiques mentionnés plus haut. L’étude cas-témoin planifiée a donc pour but d’évaluer si les déficits en immunoglobulines sont un facteur isolé ou non, ce qui pourrait influencer la prise en charge thérapeutique. De plus, l’étude cas-témoin permettra de confirmer les résultats de la méta-

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analyse, notamment en apportant un groupe contrôle. Dans un deuxième temps, il pourrait être utile d’effectuer un essai clinique randomisé sur les patients présentant une CRS associée à un déficit en immunoglobulines, afin de tester l’efficacité des IVIG.

Page 10/13 du résumé en français Références

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Immunoglobulin deficiency in patients with chronic rhinosinusitis: Systematic review of the literature and meta-analysis

Adrien J.-P. Schwitzgu ebel, MD,^aPeter Jandus, MD,^aJean-Silvain Lacroix, MD,^bJ€org D. Seebach, MD,^a* and Thomas Harr, MD^a* Geneva, Switzerland

Background: Several studies have shown a high prevalence of immunoglobulin deficiencies in patients with chronic

rhinosinusitis (CRS).

Objective: We sought to perform a systematic review and meta- analysis to estimate this prevalence more precisely and to identify patients who need substitution treatment.

Methods: All case series published after 1990 describing patients with CRS, which was defined as symptomatic rhinosinusitis for more than 12 weeks and documented immunoglobulin deficiencies (including deficiencies of IgG with subclasses, IgA, and IgM; specific antibody deficiencies; and potential common variable immunodeficiency), were retrieved.

A meta-analysis of the proportion of any combination of common variable immunodeficiency, IgG deficiency, IgA deficiency, and IgM deficiency in patients with CRS was performed by using logit transformation of the prevalence.

Recurrent CRS was defined as rhinosinusitis not controlled by appropriate conservative management for 4 months, and difficult-to-treat CRS was defined as noncontrollable

rhinosinusitis despite successful sinus surgery and appropriate conservative management for at least 1 year.

Results: The meta-analysis revealed a prevalence of pooled IgG, IgA, and IgM deficiencies in 13% of patients with recurrent CRS and 23% of patients with difficult-to-treat CRS. The prevalence of IgG subclass deficiency (5% to 50%) and specific antibody deficiency (8% to 34%) was increased in patients with CRS, as was the prevalence of respiratory allergies in patients with recurrent CRS (31% to 72%).

Conclusion: Immunoglobulin deficiency is a frequent condition in patients with CRS. An even higher prevalence of atopy was observed in patients with recurrent CRS. Therefore

immunoglobulin titers and accurate allergy diagnostic workups

are strongly recommended in these patients to provide specific treatments for symptom alleviation. However, there is a need for larger prospective studies addressing the effect of specific therapeutic interventions for CRS. (J Allergy Clin Immunol 2015;nnn:nnn-nnn.)

Key words: Sinusitis, rhinitis, chronic, recurrence, respiratory tract infections, immunoglobulins, immune deficiency syndromes, IgG deficiency, common variable immunodeficiency, hypersensitivity

Although chronic rhinosinusitis (CRS) is not linked to increased mortality, both morbidity¹and socioeconomic effect² are substantial. The reported prevalence of CRS in industrialized countries is 11% to 14%,^3-5whereas the prevalence seems to be as high as 30% in developing countries.^6-8CRS is a complex disease with multiple causes, including allergies, rhinosinonasal anatomic malformations, and local secretory or systemic immu- noglobulin deficiencies.³The most frequent immunoglobulin de- ficiencies are IgG subclass deficiencies, with an estimated prevalence of 2% to 20%^9,10; vaccine specific antibody defi- ciencies (SADs), with an estimated prevalence of 5% to 11%^11,12; selective IgA deficiency, with a frequency of 0.2% to 0.3%^9,13; unspecified IgG deficiency¹⁴; rare selective IgM defi- ciencies^10,14; and common variable immunodeficiency (CVID), with an estimated prevalence of 0.004%.^9,13Other immune defi- ciencies, such as complement factor deficiency, were not consid- ered in this study.

For symptomatic immunoglobulin deficiencies (eg, SAD, IgG subclass deficiency, and CVID), early antibiotic treatment and preventive intravenous or subcutaneous immunoglobulin substitution therapy are available.^15,16 However, in current clinical practice immunoglobulin deficiencies might not be sufficiently taken into consideration as a cause of CRS.¹⁷Pa- tients with untreated immunoglobulin deficiency can present with persistent symptomatic CRS despite proper conservative and surgical management.¹⁸In contrast, patients without evi- dence of immunoglobulin deficiency have a good prognosis af- ter sinus surgery, with a low rate of recurrence of 22% after 3 years.¹⁹

The worldwide recognized European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps (EPOS) consensus on CRS published in 2012 did not gather a sufficient amount of evidence- based data to provide clear guidelines on the importance and management of immunoglobulin deficiencies in patients with CRS.³Thus the aim of the present study was to systematically re- view the available literature and perform a meta-analysis of the prevalence of the most frequent and clinically relevant defi- ciencies, in particular IgG, IgG subclass, IgA, and IgM defi- ciencies and CVID, in patients with CRS.

From^athe Division of Immunology and Allergy, Department of Medical Specialties, Uni- versity Hospitals and Medical Faculty, Geneva, and^bthe Department of Neurosci- ences, University of Geneva Medical School.

*These authors contributed equally to this study.

Disclosure of potential conflict of interest: P. Jandus has received research support from CSL Behring; has received lecture fees from MEDA Pharma; has received payment for manuscript translation from Menarini; has received travel support from CSL Behring, Biotest, and Octapharma; and is on the board of the European Society for Immuno- deficiency. The rest of the authors declare that they have no relevant conflicts of interest.

Received for publication December 13, 2014; revised July 15, 2015; accepted for publi- cation July 21, 2015.

Corresponding author: Thomas Harr, MD or Adrien J.-P. Schwitzgu ebel, MD, University Hospitals Geneva, Division of Immunology and Allergy, Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, CH-1205 Geneva, Switzerland. E-mail: thomas.harr@hcuge.ch. Or: Adrien.

schwitzguebel@latour.ch.

0091-6749/$36.00

2015 American Academy of Allergy, Asthma & Immunology http://dx.doi.org/10.1016/j.jaci.2015.07.016

1

Abbreviations used

CRS: Chronic rhinosinusitis

CVID: Common variable immunodeficiency

EPOS: European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps

IgAGMD: Combination of CVID, selective IgA deficiency, unspecified IgG deficiency, and selective IgM deficiency IgG1-3D: Combination of IgG1, IgG₂, and IgG₃deficiency

SAD: Specific antibody deficiency

METHODS

Literature search strategy and selection criteria

According to the EPOS consensus, CRS is defined as the presence of 2 or more of the 4 following symptoms for 12 or more weeks: A, nasal blockage/

obstruction/congestion; B, nasal discharge (anterior/posterior nasal drip); C, facial pain/pressure; and D, reduction or loss of smell. Either symptoms A or B should be present.³Recurrent CRS was diagnosed when the disease was not controlled by appropriate conservative management (ie, nasal saline irriga- tion, topical corticosteroids, antibiotic therapy, and eventually sinus surgery).

If not further specified, we assumed that appropriate conservative manage- ment was established before surgery was considered or when an ear, nose, and throat specialist; allergist; or immunologist was in charge of the patient.

Difficult-to-treat CRS was defined as noncontrollable rhinosinusitis despite successful sinus surgery and appropriate conservative management for at least 1 year.³Drug-resistant CRS was defined as recurrent CRS that did not fulfill the criteria of difficult-to-treat CRS.

Because the current criteria for CVID,²⁰including antibody responses to vaccines, exclusion of other causes of hypogammaglobulinemia (eg, long-term systemic corticosteroid use), and imaging studies showing bronchi- ectasis, were not reported in detail by the majority of the studies, the term po- tential CVID was used for our systematic review. A combination of CVID, selective IgA deficiency, unspecified IgG deficiency, and selective IgM defi- ciency (IgAGMD) was the main focus of this study. Isolated or combined IgG₁, IgG₂, and IgG₃ subclass deficiencies (IgG1-3D) in the absence of IgA, total IgG, and IgM deficiency were also analyzed as a group, representing the clinically significant IgG subclass deficiency. IgG₄ deficiency was excluded because of its limited clinical significance for CRS. SAD was defined as a poor antibody response to polysaccharide anti-pneumococcal vaccination with normal immunoglobulin levels.^9,10Laboratory reference ranges used for the determination of immunoglobulin deficiencies varied between studies (Table I). We considered laboratory reference ranges to be valid when immu- noglobulin deficiencies were defined as 2 SDs or more below the mean range of the general population or when a discrepancy of less than 30% with gener- ally accepted and published reference ranges was found.^21-23When normal laboratory reference ranges were considered invalid (ie, too narrow and there- fore leading to an overestimation of deficient values), the respective immuno- globulin deficiencies were reported with uncertainty by giving a range rather than exact values inTable II.

On January 15, 2014, the Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, and OVID databases were searched for studies on adult CRS that were published in English after 1990; pediatric reports were excluded. We aimed to identify all cross-sectional studies, both prospective and retrospective, that reported the prevalence of immunoglobulin deficiencies in patients with CRS. Healthy volunteer control groups are mentioned where available.

The databases were screened by using the following search algorithm:

‘‘rhinosinusitis’’ or ‘‘rhinitis’’ or ‘‘sinusitis’’ AND ‘‘immune deficiency’’ or

‘‘immunodeficiency’’ or ‘‘immune defect’’ or ‘‘immunoglobulin’’ or ‘‘IgG’’ or

‘‘IgA’’ or ‘‘IgM’’ or ‘‘specific antibody deficiency’’ or ‘‘SAD’’ or ‘‘common variable immunodeficiency’’ or ‘‘CVID’’. The literature search was completed by screening the reference lists of key review articles and relevant original articles.

To obtain additional information regarding the original data, in particular for studies in which cumulative results (ie, IgG and IgA deficiencies in the same patient) were not clearly reported and studies in which the definition of

the laboratory reference ranges of immunoglobulins were not clear, several corresponding authors were contacted by e-mail. Complementary data were obtained from Sepp€anen et al,²⁴Chee et al,¹⁸and Cui et al.²⁵Sepp€anen et al²⁴ provided us with their original database, and therefore we could exactly deter- mine which immune deficiency (combination) was present in each patient. For the studies by Chee et al¹⁸and Cui et al,²⁵the authors informed us of the exact number of patients having combined immunoglobulin deficiencies.

Meta-analysis: Data extraction, interpretation, and bias management

The meta-analysis was performed by using all studies on patients with recurrent CRS and IgAGMD who were identified based on the systematic literature review because the clinical significance of these deficiencies is well described in the literature.^9,10,14In contrast, IgG1-3D and SAD were not included because their clinical significance is controversial⁹; in addition, the systematic literature review did not provide data of sufficient quality on IgG1-3D and SAD to perform a secondary meta-analysis. Because the inclu- sion criteria for nonrecurrent CRS differed considerably between the studies, we focused our meta-analysis on recurrent CRS and performed the subgroup analysis on drug-resistant and difficult-to-treat CRS. The 3 studies with missing IgM values, Armenaka et al,²⁶Hoover et al,²⁷and Vanlerberghe et al,²⁸were included in the analysis by estimating the IgM values as normal to avoid an overestimation of IgAGMD caused by selection bias.

Statistical analysis

IgAGMD prevalence was calculated by using a proportion meta-analysis with a LOGIT transformation method provided by R software (version 2.15.1) in the ‘‘meta’’ package (version 3.8-0). Depending on theI²statistic,²⁹a fixed- or random-effect meta-analysis was performed. The threshold was set at 30%

for the use of the random effect. A funnel plot was performed with the LOGIT transformation of proportions of interest and the corresponding study size to assess potential publication bias caused by small studies.³⁰

RESULTS Study selection

Our literature search identified 573 studies that were screened for immunoglobulin deficiencies in patients with CRS. From this screening, which was performed independently by 2 authors, 20 studies with a cross-sectional design (prospective or retrospec- tive) that reported the prevalence of immunoglobulin deficiencies in patients with CRS were retained. Of these 20 studies, 7 had to be excluded because of missing sample size (n51), pediatric populations (n53), and CRS definitions that were not consistent with EPOS criteria (n53). Finally, 13 studies were retained for the systematic review. A meta-analysis was performed on 11 because the study by Carr et al³¹reported only SAD and the study by May et al³²included patients with nonrecurrent CRS.

Systematic review

The basic clinical characteristics of 1418 patients reported in the 13 selected studies, as well as the study design (ie, retrospective vs prospective), are shown inTable III. Data origi- nated from 7 different countries during the time period of 1991 to 2009; however, some patients might have been recruited before 1991 in the studies by Lund and Scadding,³³Armenaka et al,²⁶ and Scadding et al.³⁴The mean age of all patients reported in the 9 studies reporting age was 43 years, and a male proportion of 51% was reported in 11 studies. The study by May et al³²re- ported nonrecurrent CRS (ie, CRS managed with antibiotics but not necessarily with nasal saline irrigation and topical steroids

J ALLERGY CLIN IMMUNOL nnn2015

2 SCHWITZGU!EBEL ET AL

or sinus surgery). Of the 12 studies reporting recurrent CRS, 8 re- ported drug-resistant CRS and 4 reported difficult-to-treat CRS.

In 9 studies patients with secondary causes of CRS (ie, cystic fibrosis, primary ciliary dyskinesia, HIV infection, and fungus ball) were excluded. Five studies stated that patients with systemic corticosteroid treatment were excluded, whereas 1 study reported that such patients were included. A total of 5 studies had a retrospective design, whereas 8 studies were prospective. The prevalence of asthma varied from 15% to 68%, with 5 missing values; the prevalence of nasal polyposis varied from 13% to 60%, with 7 missing values; and the prevalence of respiratory allergy varied from 31% to 72%, with 5 missing values. Respira- tory allergy was investigated by using skin prick tests with aero- allergens in all studies, except the study by Hoover et al,²⁷in which both total and specific IgE levels were determined. We also planned to analyze aspirin intolerance, but this condition was only reported in the study by Alqudah et al,³⁵in which 7 (10%) of the patients had aspirin intolerance.

The prevalence of the different immunoglobulin deficiencies, as defined in the Methods section, is listed inTable II. Potential CVID was present in 0% to 10% of patients; unspecified IgG deficiency was present in 0% to 16% of patients, selective IgA deficiency was present in 0% to 6.8% of patients, and selective IgM deficiency was present in 0% to 10% of patients. In several studies IgG1-3 deficiency, SAD, and combinations of immunoglobulin defi- ciencies were reported with uncertainty. First, some deficiencies were not evaluated in all patients, as in the studies by Alqudah et al³⁵and Vanlerberghe et al²⁸: Alqudah et al³⁵ assessed IgG subclass deficiencies in 31 of 67 patients and SAD in 51 of 67 pa- tients, and Vanlerberghe et al²⁸reported only IgG₂and IgG₃sub- class deficiency. Second, laboratory standard values were too high for IgG₃in the study by Armenaka et al²⁶and too low for

IgG2in the studies by Jiang and Hsu³⁶and Hoover et al.²⁷Third, concomitant deficiencies were not always reported. Overall, IgG1-3D was reported inadequately in 7 studies and adequately in only 4 studies, with a prevalence ranging from 3.2% to 50%.

SAD was reported inadequately in 2 studies and adequately in 1 study, with a prevalence of 8.1%. Despite its limited clinical signif- icance, IgG₄deficiency was reported inadequately in 2 studies and adequately in 9 studies, with a prevalence ranging from 0% to 15%.

IgAGMD was calculated exactly on the base of individual immuno- globulin deficiencies in 8 studies, with a prevalence ranging from 5.4% to 23%. Association between IgAGMD and IgG1-3D was calculated exactly in 4 studies, with a prevalence ranging from 11% to 73%. Combination of IgAGMD, IgG1-3D, and SAD was calculated exactly only in the study by Safdarian and Ferguson,³⁷ with a total immunoglobulin deficiency prevalence of 35%. These results are summarized inFig 1.

Meta-analysis

The meta-analysis revealed an IgAGMD prevalence of 12.7%

(95% CI, 8.6% to 18.3%;I²579%) in patients with recurrent CRS (Fig 2,A). A subgroup analysis showed an IgAGMD proportion of 9.8% (95% CI, 6.5% to 14.7%;I²571%) for patients with drug- resistant CRS (Fig 2,B) and an IgAGMD proportion of 22.8%

(95% CI, 17.5% to 29.3%;I²50%) for patients with difficult- to-treat CRS (Fig 2,C). The visual analysis of the funnel plot showed an asymmetry, possibly indicating publication bias (Fig 3).

DISCUSSION Systematic review

The analysis of 11 published studies revealed a surprisingly high prevalence of immunoglobulin deficiencies in patients

TABLE I.Laboratory ranges

Studies IgA IgM IgG IgG₁ IgG₂ IgG₃ IgG₄ SAD

Laboratory ranges for selected studies

Alqudah et al³⁵ 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD

Armenaka et al²⁶ 57-362 46-317 603-1688 422-1292 117-747 41-129 Undetectable —

Carr et al³¹ — — — — — — — 22 SD

Chee et al¹⁸ 22 SD 22 SD 22 SD — — — — —

Cui et al²¹ 70-500 40-230 700-1600 490-1140 150-640 20-110 8-140 —

Hoover et al²⁷ 100-498 — 740-1624 305-1480 35-1477 10-105 4-158 —

Jiang and Hsu³⁶ 100-350 50-250 700-1600 280-1020 60-790 14-240 11-330 —

Lund and Scadding³³ 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD —

May et al³² 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD

Safdarian and Ferguson³⁷

22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD

Scadding et al³⁴ 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD 22 SD —

Sepp€anen et al²⁴ M: 88-484 F: 52-402

M: 36-259 F: 47-284

680-1500 490-1140 150-640 20-110 8-140 —

Vanlerberghe et al²⁸ 22 SD — 22 SD — 22 SD 22 SD — —

Reference laboratory ranges

Dati et al²¹ 70-400 40-230 700-1600 — — — — —

Lepage et al²² — — — 390-1000 102-450 14-102 6-185 —

Schauer et al²³ — — — 280-800 115-700 24-125 5-125 —

Siemens Biotechnology

— — — 410-1010 170-790 11-85 3-201 —

Laboratory ranges for immunoglobulin levels are described in milligrams per deciliter. Values considered to be significant bias inductors are shown in boldface. IgG4was considered deficient in the study by Armenaka et al²⁶when undetectable. Lepage et al²²defined normal immunoglobulin ranges based on a 12- to 18-year-old control population.

Siemens Biotechnology defined normal immunoglobulin ranges based on a white population of 279 adults (unpublished data).

F, Female;M, male;-2 SD, Less than 2 SDs.

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