33e congrès de la Société française d'endocrinologie - Bordeaux, du 5 au 8 octobre 2016

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Correspondances en Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition - Vol. XXI - n° 1-2 - janvier-février 2017 8

É c h o s d e s c o n g r è s

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congrès de la Société française d’endocrinologie

Bordeaux, du 5 au 8 octobre 2016

E. Louiset*, A. Naccache*^, **

* Inserm U1239, université de Rouen.

** Service de pédiatrie, CHU de Rouen.

La Société française d’endocrinologie a organisé son 33^e congrès à Bordeaux.

Le programme scientifique, magnifiquement assemblé sous la présidence de Jacques Young et Pierre Gourdy, a donné un congrès des plus grands crus.

L’intensité et la richesse du programme n’ont pas laissé beaucoup de place à la visite de la belle capitale girondine. Sérieux, nous avons fait l’impasse sur l’initiation à l’œnologie, mais nous avons assisté pour vous à un maximum de conférences. Nous vous invitons à en découvrir une partie.

Cartes d’identité des tumeurs

Le congrès 2016 a débuté par la traditionnelle jour- née d’interface SFE-Inserm consacrée cette année aux innovations technologiques. En présentant l’étude des cartes d’identité des tumeurs, A. De Reyniès (Ligue nationale contre le cancer, Paris) a illustré l’apport des études de “-omics” ou “-omiques” (séquençage d’exome, transcriptome, méthylome, miRNome, métabolome) dans la compréhension des mécanismes oncogéné- tiques des tumeurs du cortex surrénalien. Cette étude a révélé que des mutations des gènes CTNNB1, codant la β-caténine, et ZNRF3, codant une ubiquitine ligase régulant la voie de signalisation Wnt/β-caténine, sont associées aux corticosurrénalomes. Il a également été montré que le rapport des niveaux d’expression des gènes DLGAP5 et PINK1 permet de discriminer les tumeurs bénignes des lésions malignes, et même de distinguer les cortico surrénalomes agressifs des tumeurs indolentes. L’identification de ces différentes anomalies molé culaires devrait fournir prochainement des marqueurs diagnostiques et pronostiques des tumeurs cortico surrénaliennes en complément du score anatomo pathologique de Weiss. Par ailleurs, S. Gariné (institut Cochin, Paris) a montré que la mutation S45 du gène CTNNB1 peut être détectée par PCR dans l’ADN plasmatique des patients atteints d’un cortico- surrénalome, ce qui ouvre la voie au développement d’un marqueur de suivi des patients. Les études de -omics initiées sur des tumeurs neuroendocrines et des

cancers thyroïdiens ont respectivement été décrites par T. Walter (hôpital Édouard-Herriot, Lyon) et S. Leboulleux (centre Gustave Roussy, Villejuif). Elles visent à établir une classification moléculaire des tumeurs, mettre en évidence des marqueurs pronostiques, comprendre les mécanismes de résistance aux traitements anti tumoraux et trouver de nouvelles cibles thérapeutiques, afin de développer, à terme, une médecine personnalisée.

Développements en imagerie

C. Lussey-Lepoutre (hôpital européen Georges- Pompidou, Paris) a exposé les dernières avancées en matière d’imagerie du petit animal appliquée à des modèles murins d’invalidation de gènes ou à des souris recevant une greffe de cellules de phéochromocytome/

paragangliome prélevées chez des patients porteurs de différentes mutations. La combinaison des techniques d’échographie, d’imagerie par résonance magnétique (IRM), de tomographie par émission de positons (TEP- scan) ou de spectrométrie par résonance magnétique permet d’analyser l’évolution au cours du temps de la taille des greffons, leur vascularisation et leur méta- bolisme, afin de comprendre l’histoire naturelle des pathologies, d’identifier des marqueurs diagnostiques et de tester la réponse des cellules à des traitements antitumoraux. L’utilisation chez l’homme de la technique de spectrométrie par résonance magnétique du proton permet de détecter, dès le début de la prise

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en charge des patients, l’accumulation de succinate dans une tumeur qui signe la présence d’une mutation d’un des gènes codant les sous-unités de la succinate déshydrogénase (SDH). Le résultat positif à l’imagerie in vivo oriente l’analyse génétique vers la recherche d’une mutation SDH, responsable de phéochromocytomes potentiellement malins (SDHB).

En France, la scintigraphie à l’octréotide marqué à l’in- dium-¹¹¹ (Octréoscan®) demeure l’examen standard pour l’évaluation des tumeurs neuroendocrines (TNE).

D. Taieb (hôpital de la Timone, Marseille) a présenté le développement de la technique de TEP-scan pour la détection des TNE à l’aide de différents agonistes des récepteurs de la somatostatine (DOTA-peptides) marqués au gallium-68 (⁶⁸Ga). La TEP réalisée avec des DOTA-peptides marqués au ⁶⁸Ga s’avère plus perfor- mante que l’Octréoscan®. Elle est également supérieure à la TEP faite après injection de fluorodopa pour la détection des TNE de localisation pancréatique mais non pour celle des TNE de l’intestin grêle. En France, les agonistes des récepteurs de la somatostatine marqués au ⁶⁸Ga sont utilisés actuellement uniquement dans le cadre d’ATU ou de protocoles de recherches cliniques mais ils devraient obtenir prochainement une autori- sation de mise sur le marché (AMM).

Causes de puberté précoce

Une avance dans le démarrage pubertaire a été obser- vée depuis maintenant de nombreuses années chez les filles et, de façon plus récente, chez les garçons. Mais il est intéressant de noter qu’on assiste également à une fin de puberté plus tardive, entraînant ainsi une distor- sion de la distribution habituelle des âges pubertaires.

Ces modifications posent la question de l’implication de l’environnement dans la mise en place de la puberté.

Des perturbateurs endocriniens pourraient agir à la fois sur le contrôle neuroendocrinien central, et directement en périphérie sur les tissus cibles des stéroïdes sexuels.

L’équipe de A. S. Parent (université de Liège) a rapporté les effets du bisphénol A sur l’évolution pubertaire de rates exposées en période néonatale. L’analyse de l’im- pact de 3 niveaux d’exposition pendant les premiers jours de vie a montré un effet opposé en fonction des doses : les rates exposées aux faibles doses présentaient un retard à l’ouverture vaginale (signe d’instauration de la puberté), mais une avance était observée chez celles exposées aux fortes doses. Ces observations étaient corrélées à un niveau d’expression différent de gènes impliqués dans la neurotransmission GABAergique hypothalamique, dont le rôle est connu dans l’inhibi-

tion de l’axe gonadotrope. Ces travaux montrent ainsi le rôle potentiel de l’exposition à des perturbateurs endocriniens en période néonatale sur la mise en place ultérieure de la puberté, avec des effets dose-dépen- dants opposés. Ces données pointent la complexité des effets des perturbateurs endocriniens et donc la difficulté à incriminer leur rôle pathogène.

Dans sa conférence plénière, U. Kaiser (Harvard Medical School, Boston) a rappelé le rôle positif des neurones à kisspeptine et neurokinine B dans le déclenchement de la puberté. Il a également rapporté des cas de puberté précoce chez des enfants porteurs de mutations entraî- nant une perte de fonction du gène MKRN3, codant la makorin ring finger protein 3. Ce gène situé sur le chro- mosome 15q11.2, région chromosomique affectée dans le syndrome de Prader-Willi, est soumis à empreinte paternelle. La forte expression de ce gène observée dans l’hypothalamus de souris prépubaire et sa baisse à l’instauration de la puberté suggèrent que la makorin ring finger protein 3 freine l’activation des neurones à GnRH avant la puberté. Toutefois, le mécanisme d’action de cette protéine n’est pas connu à ce jour.

Traitement de l’insuffisance surrénalienne

Y. Reznik (CHU de Caen) a rappelé que la substitution hormonale classique de l’insuffisance surrénalienne en 2 prises quotidiennes d’hydrocortisone à 8 heures (75 % de la dose) et 17 heures (25 %) ne permet pas de mimer le rythme circadien du cortisol, ce qui a des conséquences délétères sur l’équilibre glycémique (résistance à l’insuline), le méta bolisme osseux, la qua- lité du sommeil (déficit en sommeil paradoxal) et les facultés cognitives. Le fractionnement du traitement en 3 prises quotidiennes à 8 heures (50 % de la dose), 16 heures (25 %) et 0 heure (25 %) ne donne pas non plus un profil hormonal satisfaisant. En revanche, F. Castinetti (hôpital de la Conception, Marseille) a expliqué que la substitution hormonale à l’aide d’hydrocortisone à libération retardée donne une meilleure cinétique du taux de cortisol plasmatique avec un pic le matin et une baisse progressive durant la journée. La dose de 5 mg/j semble mieux adaptée que les formulations à 15 ou 20 mg/j qui engendrent un surdosage. Les études cliniques montrent que les patients qui sont passés du traitement classique (20 mg/j) à la formulation retard, ont présenté au bout de 12 mois une baisse du taux d’ACTH plasmatique, une amélioration de leurs méta- bolismes glucidique (diminution de l’hémoglobine gly- quée), lipidique et osseux, ainsi qu’un accroissement de leur qualité de vie.

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Nouveaux traitements de l’ostéoporose

F. Debiais (CHU de Poitiers) et P. Houillier (Paris) ont rapporté que la découverte de l’implication respec- tive des voies de signalisation Wnt/β-caténine et RANK dans la formation et la résorption osseuse a conduit au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques du traitement de l’ostéoporose reposant sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux. De fait, la sclérostine produite par les ostéocytes se lie au récepteur LRP5/6, bloquant par compétition la liaison du facteur Wnt sur ce récepteur, ce qui entraîne une baisse de l’activité de la voie Wnt/β-caténine nécessaire à la différenciation des ostéoblastes. Un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la sclérostine (romosozumab) a été développé pour piéger la protéine et de ce fait, bloquer son action délétère sur l’os. Une étude de phase 2 randomisée ver- sus placebo a montré que le romosozumab augmente de façon significative la densité minérale osseuse chez des femmes ménopausées ayant une masse osseuse très réduite. Par ailleurs, la compréhension du rôle positif de la voie RANK/RANKL dans la différenciation des ostéoclastes et la résorption osseuse a suscité le développement d’un anticorps monoclonal humain, le dénosumab, capable de piéger RANKL, empêchant ainsi sa liaison au récepteur RANK. Le traitement par dénosumab s’est montré efficace pour réduire le risque de fractures chez des femmes ménopausées ostéo- porotiques. Il est prescrit en seconde intention en relais d’un traitement par bisphosphonate.

Nos sens dans notre comportement alimentaire

Dans le symposium intitulé “Comprendre le comportement alimentaire”, L. Pénicaud et S. Nicklaus (Centre des sciences du goût et de l’alimentation, Dijon) ont fait une revue des connaissances actuelles sur les signaux internes et externes qui influencent le comportement alimentaire. Le cerveau intègre les signaux visuels, gus- tatifs et olfactifs perçus lors la prise de nourriture. Ces signaux sont modulés par le système hédonique inté- grant les préférences alimentaires acquises (culturelles), les alliesthésies positives ou négatives (souvenir de vomissement) et l’environnement social (atmosphère du lieu de restauration, convivialité), ainsi que par l’information relative au statut énergétique de l’orga- nisme en provenance de l’hypothalamus. L’analyse de ces signaux va induire en retour une réponse com- portementale adaptée et déclencher ou interrompre la prise alimentaire. L’appétence pour le goût sucré

est innée alors que celles pour les autres goûts et les différentes textures des aliments s’acquièrent durant la petite enfance vers l’âge de 2 à 3 ans. Le goût sucré ou des flaveurs de fruit (pomme, poire) augmentent la capacité des jeunes enfants à apprécier de nouvelles sensations gustatives. On peut donc stimuler diffé- rents sens pour élargir les préférences alimentaires dès le plus jeune âge, ce qui permet à l’avenir d’avoir une alimentation équilibrée. Par ailleurs, L. Pénicaud nous a expliqué que la perception et l’intégration des sensations gustatives sont perturbées dans différentes pathologies. La baisse de sensibilité aux goûts sucrés et gras affaiblit la sensation de satiété, ce qui entraîne une augmentation de la consommation des aliments riches en sucre et graisse. La sensibilité au goût sucré, qui est amoindrie chez les patients avec diabète de type 2, augmente après traitement aux analogues du GLP-1. Il a été montré que l’activité cérébrale induite par les aliments riches en gras est fortement altérée chez les sujets obèses mais que l’apport de leptine ou la chirurgie bariatrique favorise la normalisation de cette perception gustative. L’amélioration de la sensibilité aux goûts sucré et gras n’est donc plus à négliger dans la prise en charge des patients en surpoids.

Nouveautés en diabétologie

P. Schrauwen (université de Maastricht) a fait une très belle synthèse des travaux de son équipe sur le métabo- lisme énergétique humain. En combinant des résultats de spectrométrie par résonance magnétique in vivo et d’histologie sur des biopsies musculaires, il a démontré que le stockage des lipides dans le muscle squelettique est très élevé chez les patients atteints de diabète de type 2, et que la quantité de lipide est corrélée à la résistance à l’insuline. Chez les athlètes, le contenu en lipides du muscle squelettique est également très élevé, mais il n’est pas associé à une baisse de sensibilité à l’insuline. Comment expliquer ce paradoxe ? Chez le sportif, le turnover des acides gras est renforcé par une majoration de l’expression de la périlipine et du méta bolisme lipidique par oxydation dans les mitochondries. En revanche, chez les sujets diabétiques, du fait de la faible oxydation mitochondriale, les acides gras sont stockés dans de grosses gouttelettes lipi- diques au voisinage des mitochondries, ce qui induit une lipotoxicité à l’origine de la résistance à l’insuline.

De façon intéressante, l’activité physique augmente l’entrée et le turnover des lipides dans le muscle chez le volontaire sain. Chez les sujets diabétiques, l’activité sportive améliore la fonction mitochondriale myocy-

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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

taire, ce qui se traduit par une meilleure sensibilité mus- culaire à l’insuline. L’oxydation des acides gras dans les mitochondries peut également être renforcée par des compléments alimentaires, tels que le resvératrol, un polyphénol présent dans le vin rouge, ou l’acipimox, un analogue du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD⁺).

Par ailleurs, P. Schrauwen a expliqué que l’homéostasie glucidique des sujets diabétiques de type 2 est efficace- ment améliorée par une exposition chronique au froid (15° C pendant 6 h/j durant 10 j). L’exposition au froid induit plusieurs effets, elle favorise la brunisation du tissu adipeux, la consommation énergétique pour la thermogenèse, l’adressage du transporteur du glucose GLUT4 au niveau de la membrane des myocytes et la sensibilité à l’insuline des patients. L’effet bénéfique du froid sur les cellules musculaires pourrait résulter d’une activation mitochondriale.

B. Vergès a fait le point sur l’étude EMPA-REG Outcome qui a pour but d’évaluer le bénéfice du traitement du diabète de type 2 par empagliflozine, un inhibiteur du transporteur sodium/glucose SGLT-2, transporteur qui est exprimé dans le néphron. Cette étude, réalisée contre placebo chez plus de 7 000 patients avec anté- cédents cardiovasculaires, a révélé qu’en réduisant la réabsorption rénale de glucose, l’empagliflozine (10 et 25 mg/j) abaisse faiblement mais significative- ment l’hémo globine glyquée, la masse corporelle et la pression artérielle des patients. Du point de vue métabolique, la baisse de la glycémie induite par l’empagliflozine favorise la lipolyse, responsable de la

perte pondérale, et la cétogenèse, qui se traduit par une élévation du taux d’hydroxybutyrate. De plus, la molécule entraîne une importante réduction, précoce et durable (plus de 3 ans d’étude), de la mortalité globale (– 32 %), de la mortalité cardiovasculaire (– 38 %), des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (– 35%) et de l’incidence des néphropathies diabétiques (– 40 %).

L’amélioration de la fonction cardiaque pourrait résul- ter d’une l’élévation des corps cétoniques, qui consti- tuent un super carburant pour les cardiomyocytes.

À titre d’exemple, l’hydroxybutyrate fournit 31 % de plus d’énergie que le pyruvate en consommant moins d’oxygène.

Par ailleurs, B. Vergès a rapporté les résultats de l’étude LEADER évaluant l’effet d’un agoniste des récepteurs du GLP-1, le liraglutide (1,8 mg/j) contre placebo chez plus de 9 000 patients diabétiques de type 2 à risque cardiovasculaire élevé. Au cours d’un suivi de plus de 3 ans l’étude LEADER a révélé une baisse de l’incidence des événements cardiovasculaires (– 13 %), de la mortalité globale (– 15 %) et de la mortalité cardiovasculaire (– 22 %). Le bénéfice cardiovasculaire du traitement par liraglutide ne résulte pas d’une diminution de l’insuffisance cardiaque mais plutôt de l’athérosclérose.

En conclusion, les congressistes ont pu apprécier le programme extrêmement diversifié et de grande qualité du millésime 2016 du congrès de la SFE. Il nous reste à vous donner rendez-vous pour la prochaine édition, qui aura lieu à Poitiers du 11 au 14 octobre 2017. ■