DOSSIER
Compte-rendu et analyse
CHICAGO 2017
Hémopathies malignes au congrès de Chicago : de tout, un peu…
Malignant blood diseases in Chicago’s oncology meeting 2017: miscellaneous
M. Lenoble 1
1
Service d’onco-hématologie, groupe hospitalier intercommunal Le Raincy-Montfermeil, Montfermeil.
L’ hématologie maligne avait une fois encore toute sa place à la réunion 2017 de la Société américaine d’oncologie clinique.
La sélection de présentations proposée dans cet article comporte bien sûr une grande part d’arbi- traire. Les lecteurs les plus curieux d’hématologie pourront avec profit consulter les comptes-rendus en ligne concoctés par les envoyés spéciaux de Correspondances en Onco-Hématologie, notre revue sœur…
Bendamustine + rituximab contre R-C(H)OP
Le débat qui oppose depuis plus de 10 ans les tenants de ritu- ximab + bendamustine à ceux de rituximab + C(H)OP (cyclo- phosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) n’est pas définitivement clos, mais trouve un nouvel éclairage avec les résultats à 10 ans de l’étude StiL et à 5 ans de l’étude BRIGHT.
Rituximab + bendamustine est sans conteste une option de choix dans le lymphome du manteau du patient inéligible à l’intensification. Dans les autres indications, elle surpasse rituximab + CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone), mais pas rituximab + CHOP. La réserve émise sur la tolérance à la suite de l’étude GALLIUM n’est pas levée…
Deux études randomisées prospectives comparant l’association de bendamustine et de rituximab à un traitement de référence ont fait l’objet d’une mise à jour à long terme.
La première est une étude académique de non- infériorité du groupe allemand, StiL, dont les résul- tats avaient fait l’objet d’une présentation en séance plénière en 2012 au congrès de Chicago et avaient été publiés quelques mois plus tard (1). Considérée comme aussi efficace et moins toxique, l’associa- tion bendamustine + rituximab s’est imposée dans de nombreux pays, notamment en Allemagne et aux États-Unis, alors que les équipes françaises sont restées fidèles à rituximab + CHOP, dans l’at- tente de résultats à plus long terme. Les résultats
à 10 ans dans les 447 cas de lymphome indolent (lymphomes à cellules du manteau [LCM] exclus) ont été détaillés par M.J. Rummel (abstr. 7501).
Le délai avant un nouveau traitement a été utilisé comme marqueur de substitution de la survie sans progression (SSP). La différence entre les 2 groupes pour la survie globale (SG) n’est pas statistiquement significative : 71 % pour bendamustine + rituximab, contre 66 % pour rituximab + CHOP (p = 0,27).
La supériorité de bendamustine + rituximab sur rituximab + CHOP est hautement significative pour le délai avant traitement de deuxième ligne : médiane non atteinte contre 56 mois. Il n’y a pas eu d’excès de décès d’origine infectieuse dans le groupe bendamustine + rituximab, contrairement à ce qui a été rapporté pour l’étude GALLIUM, ni d’excès de néoplasies secondaires.
À la suite de l’étude StiL, l’étude internatio- nale randomisée BRIGHT a évalué l’association bendamustine + rituximab dans des lymphomes indolents de tous types histologiques, y compris LCM. Le traitement de référence était, au choix de l’investigateur, rituximab + CHOP ou rituximab + CVP. Moins de la moitié des patients ont reçu un traitement d’entretien par rituximab.
Publiés en 2014, les premiers résultats étaient
globalement plus favorables dans le bras
bendamustine + rituximab en termes de taux
de réponse complète (RC), de SSP et de tolé-
rance (2). Avec une durée médiane de suivi de
5 ans, l’étude BRIGHT (Flinn I et al., abstr. 7500)
montre, pour l’ensemble des patients, une supé-
riorité de bendamustine + rituximab sur rituximab
associé à CHOP ou CVP en termes de SSP : 65,5
versus 55,8 % (HR = 0,61 ; p = 0,0025). Ce bénéfice
est encore plus net dans la sous-population de
LCM (figure 1, p. 350), avec 39,7 versus 14,2 %
(HR = 0,40 ; p = 0,0035). Cependant, l’analyse
en fonction du traitement d’induction reçu dans
Lymphomes non hodgkiniens indolents
Sur vie sans pr ogr ession (%) Sur vie sans pr ogr ession (%)
Lymphomes à cellules du manteau
Mois Mois
R-bendamustine R-CHOP/R-CVP
HR = 0,70 ; IC
95: 0,49-1,01 ; p = 0,0582 100
80 60 40 20
0 0 4 8 12 24 36 48 60 72
100 80 60 40 20
0 0 4 8 12 24 36 48 60 72 Patients à risque (n)
187 176 165 160 151 134 122 110 0
186 172 165 159 135 118 101 92 0 37 34 32 31 26 20 17 12 0 37 29 26 20 12 8 4 2 0
R-bendamustine R-CHOP/R-CVP
HR = 0,40 ; IC
95: 0,21-0,75 ; p = 0,0035
LNH : lymphomes non hodgkiniens ; LCM : lymphomes à cellules du manteau.
R : rituximab ; CHOP : cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone ; CVP : cyclophosphamide, vincristine, prednisone.
Figure 1. Étude BRIGHT : R-CHOP/R-CVP versus R-bendamustine – survie sans progression (d’après Flinn I et al., abstr. 7500, actualisé).
le groupe témoin montre que la supériorité de bendamustine + rituximab n’est statistiquement significative que chez les patients traités par CVP.
Greffe dans les lymphomes non hodgkiniens folliculaires en progression précoce
Selon des données de registre, l’intensification suivie d’auto- greffe et l’allogreffe de donneur géno-identique offrent des résultats similaires dans les lymphomes non hodgkiniens (LNH) folliculaires en progression précoce. L’allogreffe phéno-iden- tique n’est pas supérieure au traitement conventionnel. Mais en sera-t-il toujours ainsi avec les nouveaux agents ? La progression précoce (avant 2 ans) est un élément de mauvais pronostic dans le lymphome folliculaire initialement traité par rituximab + CHOP (3).
Faut-il proposer à ces patients une auto- ou une allogreffe ?
Les résultats de ces différentes procédures ont été analysés dans le registre CIBMTR (Center for Inter- national Blood and Marrow Transplant Research) [Godfrey JK et al., abstr. 7508]. Ils suggèrent que l’allo greffe de donneur HLA-identique de la fratrie et l’autogreffe sont 2 options susceptibles d’offrir un gain de survie. En revanche, l’allogreffe de donneur non apparenté ne permet pas d’améliorer le pronostic par rapport à une prise en charge conventionnelle (figure 2).
Les nouvelles options thérapeutiques que repré- sentent les traitements ciblés restent à évaluer par rapport aux greffes.
Une nouvelle référence pour la prévention des événements osseux dans le myélome ?
Le dénosumab est aussi efficace que le zolédronate pour la prévention des événements osseux dans le myélome, mais il est mieux toléré par le rein et moins pourvoyeur d’hypocalcémie.
Une tendance à l’allongement de la SSP reste à confirmer.
Le traitement de référence pour la prévention des complications osseuses du myélome était jusqu’à présent le zolédronate (4, 5). Avec une population de 1 718 patients atteints d’un myélome multiple non traité auparavant, l’essai randomisé de phase III avec double placebo comparant, en première ligne de traitement, le dénosumab au zolédronate est le plus vaste jamais réalisé dans le myélome multiple (Raje NS et al, abstr. 8005).
L’objectif principal était de démontrer la non- infériorité du dénosumab par rapport au délai d’apparition du premier événement osseux. Cet objectif est atteint.
Il n’y a pas de différence de SG, mais, selon une analyse qualifiée d’exploratoire, la SSP est plus longue dans le groupe dénosumab (46,1 versus 35,4 mois ; p = 0,036).
» Bosutinib dans la leucémie myéloïde chronique : 400 mg par jour, c’est assez !
» Momélotinib dans la myélofibrose : effet favorable sur le taux d’hémoglobine.
Bendamustine Dénosumab Bosutinib Momélotinib
Highlights
» R-bendamustine versus R-C(H)OP: questionable long term results.
» Matched unrelated allo geneic HCT: not a suitable option for patients with early progressive follicular lymphoma.
» Denosumab vs. zoledronate?
A large-scale randomised study.
» The growing world of CAR-T cells trials.
» CML: bosutinib 400 mg qd is enough
» Momelotinib in myelo fibrosis:
no decrease of Hb levels.
Keywords
Indolent lymphomas
CAR-T cells
Bendamustine
Denosumab
Bosutinib
Momelotinib
DOSSIER
Sur vie globale (%) Sur vie globale (%)
100 80 60 40 20 0
100 80 60 40 20 0
Mois Mois
0 4 8 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Progression précoce
Tous les patients
Données de la littérature (3) Données du registre Survie à 5 ans
Donneur de la fratrie Autogreffe Donneur non apparenté
73 % 70 % 49 %
Figure 2. Place des greffes dans les lymphomes non hodgkiniens folliculaires en progression précoce : comparaison des données du registre CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) avec les résultats du traitement conventionnel (d’après Godfrey JK et al., abstr. 7508, actualisé).
L’incidence des ostéonécroses de la mâchoire est faible dans les 2 groupes et non significativement différente. Le dénosumab se révèle en revanche significativement supérieur au zolédronate pour la préservation de la fonction rénale et la prévention de l’hypocalcémie (tableau).
Les CAR-T cells sur la bonne voie ?
De nombreuses présentations avaient trait à l’utilisation des cellules T à récepteur chimérique en hématologie maligne.
Les résultats peuvent être spectaculaires dans des situations considérées comme sans issue. La toxicité reste un écueil majeur, mais devrait être de mieux en mieux maîtrisée à mesure que l’expérience s’enrichit.
L’immunothérapie adoptive dans les hémopathies malignes grâce à des cellules T à récepteur chimé- rique, mieux connues sous le nom de CAR-T cells, a été à l’honneur.
Des résultats dans la leucémie aiguë lympho- blastique (LAL) de l’adulte en phase évoluée ont été rapportés chez 53 patients, dont 48 évaluables pour la maladie résiduelle (Park JH et al., abstr. 7008).
Les courbes de survie sans événement et de SG dessinent une évolution en plateau pouvant témoi- gner d’une guérison chez certains patients. L’obten- tion d’une médiane de survie supérieure à 1 an dans des LAL de l’adulte en rechute est sans précédent.
On connaît la gravité potentielle des effets indési- rables de la procédure : syndromes de lyse tumorale et de relargage des cytokines, toxicité neurologique, etc. Les auteurs soulignent que ces effets indési- rables ont été moins marqués lorsque la masse cellulaire leucémique était moins importante, chez des patients dont la blastose médullaire était inférieure à 5 % avant la transfusion des cellules T modifiées.
Des résultats prometteurs, voire spectaculaires, ont également été présentés en cas de myélome (Fan F et al., abstr. LBA3001), avec des CAR-T cells diri- gées contre BCMA (B-Cell Maturation Antigen) et 18 RC ou quasi-RC sur 19 patients traités, de lymphome B agressif (TRANSCEND NHL 001 : Abramson JS et al., abstr. 7513 ; ZUMA-1 : Locke FL et al., abstr. 7512) ou de leucémie lymphoïde chronique, en association avec l’ibrutinib (89 % de RC sans maladie résiduelle médullaire décelable) [Gill S et al., abstr. 7509].
Tableau. Étude de phase III : dénosumab versus zolédronate – événements indésirables (d’après Raje NS et al., abstr. 8005, actualisé).
Tous les patients Patients avec ClCr
≤ 60 ml/mn Dénosumab
(n = 850) Zolédronate
(n = 852) p Dénosumab
(n = 233) Zolédronate
(n = 220) p
Toxicité rénale (%) 10,0 17,1 < 0,001 12,9 26,4 < 0,001
Créatinine > 176 μmol/l (%) 3,8 6,6 0,010 9,3 15,8 0,054
Créatinine x 2 (%) 3,3 6,5 0,002 2,6 7,3 0,027
Hypocalcémie (%) 16,9 12,4 0,009 19,7 12,7 0,056
Ostéonécrose
de la mâchoire (%) 4,1 2,8 0,147 4,3 1,8 0,175
ClCr : clairance de la créatinine.
12,0 11,0 10,0 9,0
350 300 250 200 150
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Momélotinib Ruxolitinib
Momélotinib Ruxolitinib Semaines
Taux mo yen d’hémoglobine ± ESM (g/dl)
Taux mo yen de plaquett es ± ESM (10
3/µl)
Semaines
Figure 4. Myélofibrose : évolution des taux d’hémoglobine et de plaquettes sous momé- lotinib ou ruxolitinib (d’après Mesa RA et al., abstr. 7000, actualisé).
Réponse moléculaire majeure Réponse moléculaire profonde (RMol
4) Réponse moléculaire profonde (RMol
4,5)
Réponse moléculaire majeure Réponse moléculaire profonde (RMol
4) Réponse moléculaire profonde (RMol
4,5) p = 0,12
p < 0,0001
p < 0,01 p = 0,02
p = 0,01 p = 0,02
Bosutinib
(n = 246) Imatinib
(n = 241) 60
40
20
0 M3 M6 M9 M12
4,1 1,70,4 0 0 0 35
18,3 9,8 4,6 2 0,8
42,3 29,5
13,8 8,3 4,52,9
47,2 36,9
20,7 12 8,1 Réponse moléc ulair e (%) 3,3
Figure 3. Étude BFORE : bosutinib 400 mg/j versus imatinib 400 mg/j en première ligne – réponse moléculaire au cours du temps (d’après Cortes JE et al., abstr. 7002, actualisé).
Leur association à des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire pourrait encore améliorer les taux de réponse (pembrolizumab et CAR-T cells anti-CD19 dans les LAL) [Maude SL et al., abstr. 103].
Malgré l’élégance du concept et des résultats specta- culaires dans des situations d’impasse thérapeutique complète, la procédure reste à ce jour lourde et coûteuse, et la gestion des toxicités requiert une grande expertise de la part des équipes.
Leucémie myéloïde chronique (LMC) : bosutinib contre
imatinib, nouvelle étude randomisée
Le bosutinib, double inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) SRC/ABL, a déjà fait l’objet d’une étude rando- misée de phase III versus imatinib (6). L’objectif prin-
cipal de cette première étude était le taux de réponse cyto génétique complète (RCyC) à 12 mois, qui s’était révélé non significativement supérieur à celui de l’imatinib. La posologie était de 500 mg/j, avec des effets indésirables digestifs non négligeables, à type de diarrhée.
La nouvelle étude (Cortes JE et al., abstr. 7002) diffère de la première sur 2 points principaux : la posologie du bosutinib a été ramenée à 400 mg/j et le critère de jugement principal est le taux de réponse molé- culaire majeure (RMolM) à 12 mois, dont la valeur pronostique a été établie. Après stratification en fonction du score de Sokal, 268 patients nouvel- lement diagnostiqués ont été inclus dans chaque bras.
L’étude est positive pour le critère principal, avec un taux de RMolM à 12 mois de 47,2 versus 36,9 % (p = 0,02). La différence est significative dès 6 mois (figure 3). Les taux de Rmol profonde (RMol
4et RMol
4,5) à 12 mois sont eux aussi significativement plus élevés avec le bosutinib, ainsi que le taux de RCyC à 12 mois (contrairement à ce qui est trouvé avec l’étude BELA).
Le profil de tolérance est acceptable. Il y a cependant plus d’arrêts de traitement pour effets indésirables avec le bosutinib (14 %, 2 seulement en raison d’une diarrhée) qu’avec l’imatinib (9 %).
Le bosutinib a occasionné 2 fois moins de douleurs musculaires (30 versus 59 %), mais plus de diar- rhée (70 %, dont 8 % de grade ≥ 3). Une augmen- tation des aminotransférases de grade ≥ 3 a été observée dans 19 % des cas avec le bosutinib. Il n’y a eu en revanche aucun événement indésirable vasculaire, et le profil de tolérance du bosutinib est sur ce point aussi favorable que celui de l’imatinib.
À la dose de 400 mg/j, le bosutinib représente une alterna- tive possible dans l’arsenal des ITK de deuxième génération.
Il est supérieur à l’imatinib en termes de RMolM à 12 mois. Les effets indésirables digestifs sont gérables. Les tests hépatiques doivent être surveillés.
Myélofibrose : momélotinib contre ruxolitinib
Le momélotinib est un inhibiteur de JAK1/JAK2 actif
par voie orale en 1 prise par jour. Un essai rando-
misé de phase III avec double placebo a été conduit
chez 432 patients atteints d’une mylélofibrose
primitive ou secondaire de risque IPSS élevé,
Int-2 ou Int-1 symptomatique (Mesa RA et al.,
abstr. 7000). Ils ont reçu 200 mg/j de momélotinib
en 1 prise ou 20 mg 2 fois par jour de ruxolitinib.
DOSSIER
Le momélotinib se révèle non inférieur au ruxolitinib pour la réduction de la splénomégalie. En revanche, bien que les symptômes cliniques s’améliorent, l’ampli tude de l’amélioration est moins grande que pour le ruxolitinib.
L’incidence de l’anémie a été de 6 % avec le momélo- tinib contre 23 % avec le ruxolitinib, avec une dimi- nution des besoins transfusionnels dans le groupe momélotinib. Le taux d’hémoglobine s’est amélioré (figure 4).
Des effets indésirables ont conduit à l’interruption du traitement par momélotinib dans 13 % des cas, contre 6 % pour le ruxolitinib. Une neuropathie périphérique s’est développée respectivement chez 10 et 5 % des patients, sans différence signi- ficative.
1. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G et al. Bendamus- tine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lym- phomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 2013;381(9873):1203-10.
2. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS et al. Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;123(19):2944-52.
3. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL et al. Early relapse of fol- licular lymphoma after rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone defines patients at high risk for death: an analysis from the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 2015;33(23):2516-22.
4. Sanfilippo KM, Gage B, Luo S et al. Comparative effec- tiveness on survival of zoledronic acid versus pamidronate in multiple myeloma. Leuk Lymphoma 2015;56(3):615-21.
5. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial.
Lancet 2010;376(9757):1989-99.
6. Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM et al. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial. J Clin Oncol 2012;30(28):3486-92.
Références bibliographiques
Malgré l’absence de non-infériorité au ruxolitinib pour le contrôle des symptômes, le momélotinib pourra représenter une bonne option thérapeutique pour les patients dont l’anémie est au premier plan.
Conclusion
De la pointe de l’innovation que représentent les cellules T à récepteur chimérique à la sage mise à jour à long terme d’études déjà publiées, l’édition 2017 du congrès onco- logique de Chicago est en somme un reflet fidèle de la pratique hématologique : regarder vers l’horizon sans oublier de garder les deux pieds sur terre en continuant d’utiliser au mieux les molécules éprouvées. ■ M. Lenoble déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
UN PEU PLUS…
…PRÈS DE VOUS
Correspondances en Onco-Théranostic
Revue indexée dans la base internationale ICMJE Société éditrice : EDIMARK SAS
CPPAP : 0519 T 91341 – ISSN : 2259-6674 Trimestriel Prix du numéro : 49 €
w w w . e d i m a r k . f r Vol. VI - n° 2
Avril-mai-juin 2017
L’abonnement, un engagement fort dans la vie de votre discipline
page 96
Tumeurs pédiatriques
Coordonnateurs : F. Bourdeaut (Paris), J.F. Émile (Boulogne-Billancourt) DOSSIER Cas clinique
Une tumeur pelvienne rare – et ALK à la clé…
N. Labaied, S. Cotteret, P. Terrier, M. Lacroix-Triki
Éditorial La guerre est déclarée ! F. Penault-Llorca
Périodique de formation
La Lettre du Sénologue
L’abonnement, un engagement fort dans la vie de votre discipline
page 39 w w w . e d i m a r k . f r l e c o u r r i e r d u s p é c i a l i s t e
Trimestriel Prix du numéro : 49 €
PÉRIODIQUE DE FORMATIONEN LANGUE FRANÇAISE
N° 76 Avril-mai-juin 2017
Revue indexée dans la base internationale ICMJE Toute l’actualité de votre spécialité sur www.edimark.tv Société éditrice : EDIMARK SAS CPPAP : 0518 T 81635 – ISSN : 1289-2505
Coordinateur : Pr Nicolas Sévenet (Bordeaux) ÉDITORIAL
Une révolution technologique, un changement de perspective, une biologie encore complexe
Pr Nicolas Sévenet (Bordeaux) TRIBUNE
Les mutations génétiques dans les cancers du sein : enjeux du XXIe siècle Dr Lisa Golmard (Paris)
DOSSIER Cancer du sein et biologie moléculaire : la révolution en cours…
Correspondances en Onco-Hématologie
w w w . e d i m a r k . f r Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition
Société éditrice : EDIMARK SAS CPPAP : 0119 T 88680 - ISSN : 1954-4820 Bimestriel Prix du numéro : 37 €
Vol. XII - n° 3 - mai-juin 2017
Toute l’actualité de votre spécialité sur www.edimark.tv
Revue indexée dans la base internationale ICMJE
Périodique de formation
DOSSIER
… tout le sommaire Tube digestif et hématologie
Coordonné par les Prs Pierre Feugier et Marie-Thérèse Rubio (Nancy) Microbiote intestinal, dysbiose et pathologies
Dr Corentine Alauzet (Nancy) Actualités dans la réaction du greffon contre l’hôte
aiguë digestive Dr Maud D’Aveni, Pr Marie-Thérèse Rubio (Nancy) La transplantation fécale en France en 2017 :
actualités et perspectives Prs et Drs Nathalie Kapel, Morgane Modoux, Julie Reygner, Hassane Sadou Yayé, Agnès Bellanger, Harry Sokol (Paris) Inhibiteurs du BCR et complications digestives
Dr Aurélien Amiot (Créteil), Pr Pierre Feugier (Nancy) Analyse des selles et translocations bactériennes chez les patients atteints d’hémopathies malignes Drs Isabelle Bonnet et Alain Lozniewski (Nancy) Le microbiome Pr Marie-Christine Béné (Nantes) Juliette
Correspondances en Onco-Urologie
Revue indexée dans la base internationale ICMJE Société éditrice : EDIMARK SAS
CPPAP : 0622 T 90442 – ISSN : 2110-087X Trimestriel Prix du numéro : 49 €
Périodique de formation w w w . e d i m a r k . f r
Vol. VIII - n° 2 Avril-mai-juin 2017
L’abonnement, un engagement fort dans la vie de votre discipline
page 95 Histoire
Prusiner : le paradigme qui rend fou Dr Philippe Camparo (Amiens)
Métastases cérébrales des tumeurs urologiques
Coordonné par le Dr Yann-Alexandre Vano (Paris) DOSSIER
