II-1-Introduction
Les benzodiazépines sont des molécules très intéressantes du point de vue pharmacologique. De nombreuses études ont démontré leur effet anxiolytique sur le système nerveux humain. Elles sont utilisées dans le domaine thérapeutique [1] et présentent des activités biologiques importantes [2], particulièrement les 1,4- et les 1,5- benzodiazépines. Les benzodiazépines sont utilisées en tant qu’agents anti-convulsifs[3], anti-inflammatoires, analgésiques [4], antidépressifs du système nerveux central [5] et anti- bactériens[6]. Ainsi, le Valium (diazépam) (figure 1) est commercialisé en tant que tranquillisant et le Noveril (dibenzépine) (figure 2) en tant qu’antidépresseur.
N N
Cl
C O H3
N
N O
N CH3 C
H3
C H3
Figure1 :
le Valium (diazépam)Figure 2 :
le Noveril (dibenzépine) 1,4-benzodiazépine 1,5-benzodiazépine Un autre exemple, la Clobazam (Figure 3), commercialisé sous le nom d’Urbanyl, en tant que anti-dépressif du système nerveux central (CNS), occupe une place considérable.N N
Cl
C O H3
O
Figure 3 :
la ClobazamLa stratégie d’utilisation des benzodiazépines dépend essentiellement de la bonne connaissance de leur pharmacocinétique, qui permet de tirer partie de leurs « qualités » mais aussi d’éviter certains de leurs « défauts ».
En plus, les benzodiazépines sont les plus puissantes substances anti-convulsivantes connues : elles sont capables d’antagoniser, chez l’animal, les convulsions induites par une large variété des substances chimiques : isoniazide, picrotoxine, strychnine, pentetrazole ; par contre, elles sont moins efficaces pour protéger les crises convulsives dues à l’électrochoc [7].
Des synthèses de structures 1,5-benzodiazépines ont été réalisées à partir de différentes lactones, tels que l’acide tétronique, la 4-hydroxy coumarine, la démidone et l’acide déhydroacétique [8].Il nous a donc paru intéressant de poursuivre nos recherches dans ce domaine, en examinant la réactivité de la dimedone, susceptible de servir comme produit de départ pour la synthèse des composés hétérocycliques azotés dont les noyaux de base constituent des produits à caractère pharmacologique marqué tels que les benzodiazépines.
Sur cette base, notre travail de synthèse, dans ce mémoire, consiste à développer une autre méthode de préparation des 1, 5- benzodiazépines. Elle fait intervenir l’action de l’o- phénylènediamine substituée sur la dimedone.
II-2-Principaux modes de synthèse des 1,5-benzodiazépines
La synthèse des 1,5-benzodiazépines consiste en générale dans l’action de o- phénylénediamine (o-PDA) sur des composés dicarbonylés 1,3-dicétones [09].
A)-En 1907 la benzodiazépine suivante a été réalisée par Theine et Steimmig, faisant réagir (o-PDA) et 1,3 dicétone en présence d’acide acétique et d’éthanol [10].
NH2
NH2
+
H3C CH3O
O EtOH
AcOH N
N
CH3
B)-De même l’orthophénylenediamine peut réagir sur l’acide déhydroacétique (DHA) en présence du méthanol et de benzaldéhyde pour former une 1,5-benzodiazépine en deux étapes successives [11]
Première étape :
O
CH3 O OH
C
H3 O
+
N H2
N
H2 O
OH
C
H3 O
CH3 N
NH2
+
H2OMeOH T amb
Deuxième étape :
O OH
C H3
CH3 N
NH2
O
+
O
CH3OH Reflux
N N H
O C H2
OH
CH3
C)-Par ailleurs Le 4- méthyl 1, 3, 4,5-tétrahydro-2H-1,5-benzodiazépine 2-one est obtenu à partir de o-PDA et l’acide crotonique, comme suivant [12]
NH2
NH2
+
H C3 OH
O
HCOOH Reflux
N H N H
O CH3
D)-L’utilisation d’acide Lewis, le triflate de bismuth Bi(OTf)3 comme catalyseur dans une réaction exemptée de solvant pour la formation d’une 1,5-benzodiazépine à partir de l’o- PDA et le 2,2-diméthoxypropane représente une méthode efficace et originale avec un rendement de 92% [13]
NH2
NH2
+
OMe C
H3 MeO
CH3
Bi(OTf)3
N H
N CH3
CH3 CH3
E)-de même la réaction suivante a été réalisée a partir de la 1,3-diphenylprop-2-én-1-one et o-PDA en présence du trinitrate de bismuthe et d’alumine [14].
NH2
NH2
+
O
N N H Bi(NO3)3Al2O3
CH3I
F)-La synthèse du 4-aryl-1,3-dihydroxy-2H-1,5-benzodiazépine 2-thione réalisée à partir 3,3-dimercapto-1-aryl-2-propen-1-ones et o-PDA en présence du xylène [16] est illustrée par le schéma suivant [15]
NH2
NH2
+
SH SH O
Xyléne 110°C,2h
N H N
S
G)-La formation d’un noyau benzodiazépine est obtenue par action de l’o- phénylénediamine sur les cétones différemment substituées sous l’influence d’une quantité catalytique de scandium triflaté [Sc (OTf) 3], selon le schéma réactionnel ci-dessous [16].
R1 ,R2 =aryl ou alkyl H)-d’autre part l’orthophénylènediamine peut réagir sur l’acétophénone pour donner directement une dihydrobenzodiazépine[17]
C
H3 NH2
NH2
+
O
CH3 MeOH H2SO4
C H3
N H
N
CH3 2
I)-La synthèse de divers autres dérivés analogues en présence d'une quantité catalytique d'iode, dans l’acétonitrile et selon la même stratégie a également été rapportée [18]
NH2
NH2
+
C H3
R
O I2/CH3CN 25°C 10 Min
N N H R
CH3
R 2
NH2
NH2
+
O
N N H I2/CH3CN
25°C 5 -10 Min 2
NH2
NH2
+
R1 R2
O
2 Sc(OTf)3
N H
N R1 R2
R1 R2
J)- La cyclopentanone opposée à l’o-phénylènediamine en présence d’éthérate de BF3
conduit, après une réaction de condensation aux benzodiazépines correspondantes [19].
O
BF3 -Et2O o-C6H4(NH2)
N H O N
BF3
K)- Deux équivalents d’une cétone aliphatique réagissent avec un équivalent de l’ortho- phénylènediamine en présence NaBH4 comme catalyseur, pour donner un mélange de deux composés benzodiazépines [20].
NH2
NH2 .HCl
.HCl
+
R R
2 O NaBH4
N N H R
R
R
+
N H N H R
R
CH3 R=Me,Et,MeCO
L)- L’accès au composé 2, 2, 4-trimethyl-2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine, est obtenu par condensation de l’ortho-phénylènediamine et l’acétone la catalyse se fait dans ce cas au moyen d’une zéolithe [21].
NH2
NH2
+
C H3
C H3
O
N N H
CH3 CH3
CH3
2 Zeolithe
Reflux,3-7h
M)- L’addition de l’ortho-phénylènediamine sur les cétones, fournit des noyaux 1,5-benzodiazépines également par irradiation aux micro-ondes [22].
N N H
CH3 CH3
CH3 R1
R2
C H3 NH2
NH2 R1
R2
+
2C H3
O
CH3
MeCO2H micro onde
R1 = H,Me,Cl,phCO R2 = H,Me,Cl,phCO
N)- L’obtention du 2, 2,4-trimethyl-2,3-dihydro-1H-1,5-benzodiazepine a été réalisée par condensation de l’ortho-phénylènediamine sur un di-acide organique carbonylé en présence de l’acide poly-phosphorique, est décrite comme suit [23].
NH2
NH2
+
HOOC
O
HOOC N
N
H CH3 CH3
CH3 SiO2
O)- Ainsi l’obtention de 4-methyl-1, 3, 4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-one est obtenu à partir de l’acide crotonique et l’ortho-phénylènediamine, selon un protocole décrit dans la littérature [24]
NH2
NH2
+
C H3
COOH HCO2H
N H
NH CH3
O
P)- L’o-phénylènediamine réagit avec les cynamoyles substituées dans l’éthanol en milieu basique, pour accéder à des structures benzodiazépines selon la réaction suivante [25]
C H3
C H3
NH2
NH2
+
O
C H3 R
EtOH,Et3N Reflux de 15h
N N H
CH3
R C
H3
C H3
R=H,Me,OMe,Cl,NO2,Br
Q)- La série 2,3-dihydro -1 H-1,5-benzodiazépines est obtenu selon la même stratégie de synthèse nécessitant, cependant, un plus grand nombre d’étapes réactionnelles [26].
NH2
NO2
X
+
R1 R2
O
N N H
R2 R1 TiCl4/Sm
THF,5Min Tamb X
X =H,Cl
R1=ph,4-Me-ph,4-MeO-ph,4-Cl-ph R2=ph,phCHCH2
R)- Une synthèse récente a été réalisée à partir l’ortho-phénylènediamine réagissant avec lacynamoyle substituée suivante en présence de sulfate 1-butylpyridinium en une seule étape [27].
NH2
NH2
+
C H3
O
(BPy)HSO4 AcOEt,2-5h,80°C
N N H
CH3
S)- De même l’ortho-phénylènediamine opposé au cynamoyle substitué permet d’isoler la structure 1,4-benzodiazépine [28].
NH2
NH2
+
C H3
O
N N H
CH3
SbCl3 70Min,60°C
T)- Par ailleurs, l’opposition de l’o-phénylènediamines aux dérivées de la 1,1,1-trichloro-4- ethoxy-4-phenylbut-3-en-2-one, permet d’accéder à des composés benzodiazépines, selon le schéma suivant [29].
+
N H2
N H2
EtOH/AcOH 2-3h,60°C
N
N Ar
CH3 EtO
O Ar
Cl3C
Ar=ph,4-Me -ph,4-Br-ph,4-MeO-ph
U)- Un protocole de synthèse a été réalisé, montrant l’activité antimicrobienne in vitro de 1,5-benzodiazépine. Ce composé a été obtenu à partir de cétones α,β-insaturées [30].
NH2
NH2
+
R3
O N
O+ NH
O- R2
R1
N N H
N NH O- O
R3
R2 R1
R1=H,CH3,OCH3,Cl,Br R2=H,CH3,Cl
R3 =H,CH3,OCH3,Cl,NO2
V)- La réaction de Baylis Hillman conduit à un mélange de 1,5- benzodiazépine et benzimidazole selon le schéma suivant [31].
NH2
NH2
+
EtOOC
CH2 OAc
1)CH3CN/K2CO3,reflux,14h 2)CH3COOH,60 -70°C,18h
NH NH O
COOEt
N
C
H3 N
+
W)- Une synthèse a été effectuée, par condensation de l’ortho-phénylènediamine sur des cétones cycliques ou acycliques permet d’accéder à des produits benzodiazépines, sous l’influence d’une quantité catalytique de SiO2-H2SO4 [32].
NH2
NH2
+
R CH3O
SiO2-H2SO4 CH3OH
N N H
R CH3
CH3
R=H,CH3,ph
X) De manière analogue des dérivés benzodiazépines ont été obtenus en présence de glycérol utilisé comme catalyseur [33].
NH2
NH2
+
Ph CH3
O
glycerol
N N
H CH3
Y) Une étude de synthèse a été réalisée à partir des alcynes et l’o-phénylènediamine selon un mode opératoire décrit dans la littérature suivant le schéma [34]
NH2
NH2
+
C
H R1
C
H R1
Hg(OTf)2 Ethanol
N N H
R1 R1 CH3
R R
R=H,CH3 R1=ph, 4-Cl-ph, 4-Br-ph, 3-NO 2-ph
Z) Enfin une synthèse proche de nos préoccupations, a été réalisée à partir la dimedone et de l'o-phénylenediamine.
[17]
O
O C
H3 C H3
N H2
N H2
X
NH
O
N H2 C
H3 C
H3 X
BrCN EtOH
N H
N+ C
H3 H
C H3
C H3
X
X=H, CH3, Cl, Br
II-3-Synthèse de 1,5-benzodiazépine à partir de dimedone
II-3-1-Synthèse de 3-(2-aminophenylamino)-5,5 dimethylcyclohex-2- enone 3:
La liaison chimique est le phénomène physique, qui lie les atomes entre eux échangeant ou partageant une ou plusieurs forces électrostatiques, la formation de la liaison carbone-azote est un élément fondamental de la construction de l’édifice moléculaire dans la synthèse organique [35]. On peut obtenir cette liaison par l’action de (o-PDA) et dimedone en présence d’éthanol à température ambiante pendant 48h pour préparer le 3-(2- aminophenylamino)-5,5-dimethylcyclohex-2-enone, avec un rendement satisfaisant.
1 3
II-3-1-1-Résultats expérimentaux
Le tableau II1 regroupe tous les dérivés de structure 3 avec leurs rendements et leurs points de fusion.
Tableau II1
:Résultats expérimentaux des produits 3
Composés X Rdt(%) PF(°C)
3a H 68 167-169
3b CH
325 160-162
3c Cl 39 170-172
O
O C
H3 CH3
+
N H2
N H2
X EtOH T amb 48h
NH
N H2 C
H3 CH3
O
X
X =H,CH3,Cl
II-3-1-2-Caractérisations du composé 3 par RMN
1H :
L’analyse RMN.1H a été effectuée dans le CDCl3 à 300 MHz, le schéma suivant présente à titre indicatif les caractéristiques spectrales du composé 3a (figure 4)
NH
N H2 C
H3
CH3
O
H
2.26(s) 1.04(s)
1.04(s)
2.13(s)
5.01(s) 3.64(s)
6.5 -6.8(m) 2.22(s) 3.64(s)
Figure4
: Les caractéristiques spectrales (RMN 1H) du composé 3aII-3-2- Synthèse de 1,5-benzodiazépine4:
Le composé 3est porté à reflux avec le benzaldéhyde en quantité équimolaire, dans un volume de 30 ml de toluène et quelques gouttes d’acide acétique pendant 3h.La benzodiazépine attendue 4 précipite après refroidissement. Elle est isolée par filtration et sécher. Des rendements de 65 à77% sont obtenus.
X =H,CH3,Cl NH
N H2 C
H3
CH3
O
X
+
O
Toluene.CH3COOH
Reflux 3h NH
N H C
H3 CH3
O
X
4
II-3-2-1-Résultats expérimentaux
Nous représentons sur le tableau (II2), tous les dérivés de structure 4 avec leurs rendements et points de fusion.
Tableau II2: Résultats expérimentaux des dérivés 4.
Composés X Rdt(%) PF(°C)
4a H 77 238-240
4b CH
365 222-224
4c Cl 72 228-230
II-3-2-2-Caractérisations spectrales du composé 4 par RMN
1H :
Tous les dérivés de structure benzodiazépine 4 sont caractérisés par une étude spectroscopique RMN1H.
Le composé 4b a été caractérisé par RMN1H à 300 MHz dans le CDCl3. La structure du produit est confirmée par les données ci-dessous (Figure 5)
NH N H C
H3 CH3
O
CH3
11,95 s
6.63 - 7.14 m
2.45 s
7.15- 7.26m 2.45 s
1.12 s
1.12 s
2.72 s
6.6 s
Figure 5 :
Les caractéristiques spectrales (RMN 1H) du composé 4b L’examen du spectre de RMN1H du composé 4b indique :- La disparition du signal attribuable au proton du (-CH) de dimedone en carbone de position (2) environ 5.51
- L’apparition des pics massifs du proton aromatique environ de 7.23 ppm - La formation d’un pic large attribuable au proton du NH en position (1) et (5).
II
- 4 - Mécanisme réactionnel:
La formation des 1,5-benzodiazépines 4 peut être expliquée par une attaque initiale d’un groupement amino de l’o-phénylénediamine sur le carbone en positon 3 de la dimedone cette attaque implique la formation de l’intermédiaire 3 après l’élimination d’une molécule d’eau. La cyclisation de 3 devient possible grâce à l’attaque du deuxième azote du groupe amino sur le carbonyle du benzaldéhyde suivi de l’élimination d’une molécule d’eau conduisant ainsi aux composés de structure 1,5-benzodiazépine 4. (Figure 6)
O
O C H3
CH3
C H3
CH3
OH
O
N H2
N H2
- H2O C H3 CH3
NH
O N H2
X
O
- H2O
NH C
H3 C H3
O
CH3
HN N
H
NH O
X C
H3 C H3 1
4
Figure 6 :
Mécanisme réactionnelII-5-Conclusion :
Au cours de ce travail, dans un premier temps la dimedone un produit de départ largement utilisé en synthèse organique hétérocyclique et orthophénylènediamine (o-PDA) substitués ont conduit à la formation avec de bon rendements a la cétimine 3.dans un second temps l’utilisation de cette cétimine en deuxième étape nous a permis d’accéder à la structure 1,5- benzodiazépine 4 après sa condensation avec le benzaldéhyde dans des conditions opératoires pratiquement faciles. Nous avons clairement confirmé la structure 4 par les différentes techniques d’analyse.
[1] a)- H. Schultz, Benzodiazepines ; Spring : Heidelberg, 1982
b)- A. R. Katritzky, R. Abonia, B. Yang, M. Qi, B. Insuaty. Synthesis,1487, 1998 [2] a)- J. T. Sharp, In Seven – memebred ring with tow or more heteroatoms; Katritzky,
A.R.
Rees, W. C. Eds, Comprehensive Heterocyclic Chemistry on CD Rom. pergamon,.
Vol.1,595- 615, 1997
b)-Gh. Roman, E. Comanita, B. Comanita. ActaChim.Slov., 49, 575, 2002
[3] G. Dessarro, A. Chimirri, A. Dessarro and R. Gitto, Eur. J. Med. Chem., 30 925, 1995 [4] K. Satyanarayan and M. N. Rao, Indian J. Pharm. Sci., 55 230, 1993
[5] H.Kato; M. Nishikawa; E. Koshinaka, Geroffen. 1978, 2, 722, 189; Chem. Abstr. 88, 152675d.Q; 1978
[6] K. P. Jadhar and D. B. Ingled, Indian J. Pharm.Sci., 55 230.1993
[7] M. Bourin, Pharmacocinétique des benzodiazépines, 2ème édition, 1989 [8] B. N. Kolli, Doctoratés-Sciences, USTHB, Alger, 1982
[09]
a-E.Miiller, R.Haller, K.W.Met-z,Ann 697, 19.1966 b- C.A.Archer, L.H.Sternbach, Chem.Rev, , 68,747.1968
[10]. Theine, G. Steimimig, Ber. pages 40, 955. 1907 [11]
O.Prakash, A.Kumar, A.Sadana, S.P. Sing, Synth. Commun., 2663-2667.2002
[12] A. Nallini, k. Saraboji, M. N. Ponnusmay, M. Venkatraj ,R. Jeyaraman, Cryst.Res.
Technol, 40,622-626.2004
[13] J.S.Yadav, B.V.S.Reddy, K.Premalatha, M.S.R.Murty,J.Molec.Catalysis, 271,161- 163.2007
[14] A.K.Verma, S.Koul, T.K.Razdan, K.Kapoor, Cannadian.J.Chem,84,1064-1073.2006 [15]
N.Nardi, A.Tajana, S.Rossi, J.Heter.Chem, 10(5), 815-19,1973 [16]
S. K. De, R. A. Gibbs ,Tetrahedron Letters, 46, , 1811-1813, 2005
[17] B.Insuasty, R.Abonia, J.Quiraga, H.Meier, J.Heterocyclic. Chem,30, 29.1993 [18]
B. P. Bandgar, S. V. Bettigeri, N. S. Joshi, Synth. Commun. 34, 1447, 2004 [19] H. R. Morales, A. Bulbarela, R. Contreras, Heterocycles, 24, 135, 1986
[20] D. I. Jung, T. W. Choi, Y. Y. Kim, I. S. Kim, Y. M. Park, Y. G. Lee, D. H. Jung, Synth.Commun, 29, 1941, 1999
[21] M. Tajbakhsh, al. / Journal of Molecular Catalysis, Chemical, 247, 213-215, 2006, Srinivasan, Tetrahedron Letters, 44, 1835-1838,2003
[22] M. Pozarentzi, J. S. Stephanatou, C. A. Tsoleridis, Tetrahedron Lett, 43, 1755, 2002 [23] D. Jung, T. W. Choi, Y. Y. Kim, I. S. Kim, Y. M. Park, Y. G. Lee, Synth. Commun.
29, 1941, 1999
[24] A. Nallini, k. Saraboji, M. N. Ponnusmay, M. Venkatraj, R. Jeyaraman, cryst, Res.
Technol, 40, N°. 6, 622-626, 2002 / 10393. 2004
[25] R. Rodriguez, B. Insuasty, Rodrigo Abonia, JairoQuiroga, ARKIVOC, 67-71, 2004 [26] Y. Ma, Y. Zhang, Synth. Commun, 32 (2), 165-169, 2002
[28] Ganai, Bilal, Kumar, Satish, Andotra, charanjeet, Kapoor, Kamal, Synth Commun, 36(6), 803-807, 2006
[29] (a)- M. A. P. Martins, G. M. Siquera, A. F. C. Flores, G. Clor, N. Zanatta, quimica.
Nova, 17, 240, 1994
(b)- M. A. P. Martins, G. M. Siquera, A. F. C, Flores, G. Clor, N. Zanatta, quimica.
Nova, 17, 298. 1994
(c)- H. G. Bonacorso, S. T. Bittencourt, ArciD.Wastowski, A. P. Wenb, N. Zanatta, Marcos A. P. Martins. Terrohedronkrrers, Vol. 37, No. 51, 9155-9156, 1996 [30] J.R. Kavali, B.V. Badami, IL Farmaco, 55, 406-409, 2000
[31] M. K. Jeong, K. L. Young, N. K. Jae, Chem. Soc, 23, 1055-1056, 2002
[32] S. Keun Ha, D. Shobha , E.Moon , Murugulla A. Chari , KaggaMukkanti, S. Hoon Kim, Kwang-Hyun Ahn , S. Yeou Kim , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20, 3969–3971,2010
[33] Catia S. Radatz, Rodrigo B. Silva, GelsonPerin, Eder J. Lenardão, Raquel G. Jacob Diego Alves ,Tetrahedron Letters 52,4132–4136,2011
[34] G. Maiti, U .Kayal, Rajiv Karmakar, Rudraksha N. Bhattacharya Tetrahedron Letters 53,1460–1463,2012
[35] J. March, « Reactions Mechanisms and structure », fourth edition, John Willey and sons New York, page 953, 1992
A-Synthèse de 3-(2-aminophenylamino)-5,5-dimethylcyclohex-2-enone
Composé 3a:
Dans un ballon de 100 ml on introduit 1g (0.007mole) de dimedone, 0,75g (0,007mole) d’orthophenylenediamine, et 30 ml d’Ethanol, on laisse le mélange réactionnel sous agitation magnétique à température ambiant pendant (48h). L'aspect du mélange passe du jaune clair au foncé au cours de cette réaction, le produit final obtenu évaporé par rota vapeur est traité par l'éther et filtré puis séché à l'air libre, pour donner le composé 2a avec un rendement de 68% et Pf=167-169°C
Composé 3b
Dans un ballon de 100 ml on introduit 0.5g (0.003mole) de dimedone, 0,4g (0,003mole) de 4- méthylorthophénylènediamine,et 25ml d’Ethanol, on laisse le mélange réactionnel sous agitation magnétique à température ambiant pendant (48h).Le produit final obtenu évaporé par le Rota vapeur est traité par l'éther et filtré puis séché à l'air libre pour donner le composé 2b avec un rendement de 25%et Pf=160-162°C
Composé 3c
Dans un ballon de 100 ml on introduit 0.5g (0.003mole) de dimedone, 0,4g (0,003mole) de 4- chloro-orthophenylenediamine,et 25ml d’Ethanol, on laisse le mélange réactionnel sous agitation magnétique à température ambiant pendant (48h).le produit final obtenu évaporé par le Rota vapeur est traité par l'éther et filtré puis séché à l'air libre pour donner le composé 2c avec un rendement de 39%et Pf=170-172°C
B- Synthèse de 1,5-benzodiazépine :
Composé 4a
Dans un ballon de 100 ml on introduit1g (0,0048 mole) de composé 2a, 0,5g (0.0048) de benzaldéhyde ,30 ml de toluène et 10 gouttes d’acide acétique, on chauffe le mélange à reflux pendent 3h, puis on le laisse le mélange revenir à température ambiante et on filtre le solide formé sur papier filtre. On laisse sécher à l’air libre, pour donner le composé 3a avec un rendement de 77% et Pf=238-240°C
Composé 4b
Dans un ballon de 100 ml on introduit1g (0,0048 mole) de composé 2b, 0,5g (0.0048) de benzaldéhyde ,30 ml de toluène et 10 gouttes d’acide acétique, on chauffe le mélange à reflux
formé sur papier filtre on laisse sécher à l’air libre. Pour donner le composé 3b avec un rendement de 65% et Pf=222-224°C
Composé 4c
Dans un ballon de 100 ml on introduit1g (0,0048 mole) de composé 2c, 0,5g (0.0048) de benzaldéhyde ,30 ml de toluène et 10 gouttes d’acide acétique, on chauffe le mélange à reflux pendent 3h puis on le laisse le mélange revenir à température ambiante puis on filtre le solide formé sur papier filtre on laisse sécher à l’air libre. Pour donner le composé 3c avec un rendement de 72% et Pf=228-230°C