La biologie face à l hétérogénéité du développement des tumeurs : pourquoi certaines tumeurs n évoluent-elles pas?

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pas ?

P.-M. Martin

To cite this version:

P.-M. Martin. La biologie face à l’hétérogénéité du développement des tumeurs : pourquoi certaines tumeurs n’évoluent-elles pas ?. 33° Journées de la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire (SFSPM), Marseille, 2011. Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement. A la recherche d’un nouvel équilibre, Nov 2011, Marseille, France. pp.30. �hal-03575750�

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Notes

Dépistage et surdiagnostic des cancers du sein

La biologie face à l’hétérogénéité du développement des tumeurs

Pourquoi certaines tumeurs n’évoluent-elles pas ? Biological analysis of tumor growth heterogeneity

P.-M. Martin

Mots clés : interaction cellule cancéreuse-microenvironnement stromal, cellules dormantes, cellules souches cancéreuses, transition épithéliale mésenchymateuse, néoangiogenèse Key words: cancer cells, tumor microenvironment interactions, dormancy cells, cancer stem cells, epithélial mesenchymal transition, invasion, neoangiogenesis

Répondre à la question de l’évolution des tumeurs nécessite un rappel des faits anatomocliniques et le développement progressif de nos connaissances fondamentales sur les causes de la carcinogenèse et sur les hypothèses explicatives du développement tumoral.

Le rappel des faits anatomocliniques remonte à des travaux publiés dans les années 1975-1980, qui sont le résultat d’examens anatomopathologiques d’au- topsies systématiques en fonction de l’âge. Les données concernant le cancer du sein représentent un nombre restreint de publications et de cas étudiés. En

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Notes

revanche, le cancer de la prostate, autre pathologie développée à partir d’un tissu hormono-sensible et dépendant et de fréquence de diagnostic proche de celle du cancer du sein, a fait l’objet des travaux internationaux publiés par Chung et al.

en 1993. Il a été étudié par compilation la prévalence des taux de cancer histolo- giquement latent vs le taux des cancers cliniquement évolutifs, ceci en fonction de l’âge et de la distribution géographique : pays anglo-saxons, pays nordiques et Japon. En étudiant deux âges particuliers dans cette courbe évolutive, l’analyse systématique par coupe sériée de la prostate montre qu’à 60 ans dans 10 à 30 000 cas sur 100 000 peuvent être mis en évidence des clusters de cellules cancéreuses intraépithéliales. À 80 ans, les chiff res se situent entre 30 et 70 000 pour 100 000.

En revanche, des cancers cliniquement évolutifs à 60 ans – à l’exception du Japon où les taux sont les plus bas du monde –, la variabilité est seulement de 100 à 200 cas pour 100 000, donnant un facteur de prévalence de 100 au cancer latent. À 80 ans, le nombre de cancers cliniquement évolutifs se situe entre 1 500 et 3 000 pour 100 000, donnant un facteur de prévalence de 200 au cancer latent.

L’hétérogénéité du développement des tumeurs peut être à l’origine de surdia- gnostics et de surtraitements si on ne prend pas en compte la possibilité de cellules cancéreuses ou de clusters de cellules cancéreuses quiescents au sein d’un tissu d’origine ou métastatique (« cellules dormantes »). La biologie, pour aider à la com- préhension de cette hétérogénéité de développement, doit analyser les causes et les molécules des agents transformants et expliquer les conséquences des hypothèses qui intègrent toutes nos connaissances. Les molécules et agents transformants, causes de cancérogenèse, sont de mieux en mieux connus, qu’ils soient d’origine virale, physique, chimique (en autres environnementale), et infl ammatoire. Les hypothèses explicatives peuvent être regroupées en deux grandes théories : la première est la théorie des mutations somatiques SMT (somatic mutation theory), la seconde est la théorie du domaine de l’organisation tissulaire TOFT (tissue organization fi eld theory). La prise en compte de l’une ou de l’autre peut avoir des conséquences réelles dans la pratique médicale diagnostique et thérapeutique.

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Notes

32 Cancer du sein : surdiagnostic, surtraitement

Théorie des mutations somatiques (SMT)

La SMT accorde une place fondamentale à la pathologie moléculaire et cellulaire (mutation/prolifération incontrôlée) pour un développement tumoral irréversible. Cette théorie dérive du travail princeps au xix^e siècle des pathologistes allemands qui ont créé les premières nomenclatures anatomopathologiques des tumeurs humaines basées essentiellement sur les composantes prolifératives [1]. Elle a bénéfi cié du développement progressif de nos connaissances sur les dysrégulations chromatiniennes associées au cancer [2], sur l’ADN [3], le code génétique [4] et la mise en évidence des premières mutations dans les cancers [5].

La théorie SMT est devenue prévalente ces 35 dernières années, grâce à une approche analytique moléculaire de plus en plus performante et au dévelop- pement des techniques automatisées. Ceci a permis dans un premier temps la mise en évidence de mutations activatrices (gain de fonction) ou inhibitrices (perte de fonction) dans deux classes de gènes spécifi ques. La première, celles des oncogènes, correspond aux gènes codant pour des facteurs de croissance, des récepteurs de facteurs de croissance ou des molécules de transduction du signal dont l’activation permanente par mutation de l’allèle codant est associée à une perte de l’homéostasie et une transformation cellulaire. La seconde classe est celle des gènes suppresseurs, gènes qui perdent leur fonction par mutation des deux allèles les codant. Ces gènes codent pour des activités contrôlant le cycle cellulaire et des activités impliquées dans la surveillance et la réparation des lésions ou remaniements intervenant sur la double hélice d’ADN.

À ces découvertes fondamentales, a été associée une vue réductionniste du phénomène cancéreux, essentiellement validée sur des modèles cellulaires in vitro, à savoir qu’une dérégulation par mutation de gènes spécifi ques (en perte ou gain de fonction) se traduit de façon irréversible dans une composante cellulaire épithéliale proliférative et invasive. L’ensemble des molécules mises

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Notes

en jeu dans l’homéostasie cellulaire peut faire l’objet de mutations activatrices ou inhibitrices.

Plus récemment, il a été mis en évidence la transformation de sous- populations particulières, pluripotentes ou cellules souches, qui deviennent de ce fait des cellules souches cancéreuses (CSC, CD44+) [6, 7]. Les caractéristiques molé- culaires des cellules CD44+ ont pu être progressivement étudiées [8] : elles se caractérisent par des gains de fonction et activation de voies associées, entre autres, au TGFβ1, fi bronectine, caséine kinase… Elles présentent par ailleurs des pertes de fonction, entre autres d’un gène suppresseur, la phosphatase PTEN qui déphosphoryle le phosphatidylinositol triphosphate (PIP3). Plus récemment, la perte d’une autre activité phosphatase, la PTPN12, qui régule la voie associée à HER1, a été mise en évidence dans la population des cancers du sein triple négatifs, mais CD44+ [9]. Enfi n, le bilan récent du projet international cancer genome atlas met en évidence la présence de milliers de mutations diff érentes dans les tumeurs humaines faisant évoluer l’hypothèse d’une instabilité géno- mique majeure exprimée dans des phénotypes de cellules cancéreuses désignée sous le terme mutator [10].

Cependant, il n’est pas possible d’objectiver dans cet ensemble hétérogène de mutations, la part des mutations initiales ou causales (driver mutations), des mutations secondaires associées (passager mutations). Cela pose un problème fondamental tant pour la prévention que pour les thérapeutiques personnalisées.

Un autre aspect des résultats du cancer genome atlas est la diffi cile compréhension de l’induction de mutations multiples par une exposition unique ou faible aux carcinogènes. Enfi n, est diffi cilement explicable dans le cadre de la théorie SMT, le temps long (mois ou années) séparant l’exposition aux carcinogènes du déve- loppement tumoral (ex. : Hiroshima, Nagasaki, en particulier pour les cancers du sein), ainsi que les données que nous avons exposées plus haut sur la prévalence des lésions cancéreuses latentes.

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Notes

Théorie du domaine

de l’organisation tissulaire TOFT

La théorie alternative à la théorie prévalente SMT est la théorie TOFT dont l’hypothèse fondamentale est que le cancer n’est pas un phénomène purement de dysrégulation cellulaire autonome mais un processus dépendant de l’organisation tissulaire et entre autres des interactions entre les composantes épithéliales et stromales.

En ce qui concerne le développement au stade de la tumorigenèse, des interactions entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement tissulaire présente deux phases caractéristiques :

• dans l’une, le microenvironnement diff érencié est non permissif et les cellules tumorales sont contenues et contraintes dans leur développement minimal in situ (« cellules dormantes ») ;

• la seconde est une phase de bascule où le microenvironnement devient permissif et coopérateur. Le développement tumoral est rapide, invasif, métastatique.

Cet aspect fondamental d’interaction tumeur-microenvironnement a été particulièrement étudié entres autres par Bissel et Weinberg.

Les mécanismes mis en jeu dans cette coopération entre microenvironnement et composante épithéliale cancéreuse ne sont pas propres au cancer, mais sont des mécanismes de coopération moléculaire et cellulaire intervenant physiologi- quement dans l’embryogénèse et la réparation tissulaire post-traumatique. Pour résumer les mécanismes mis en jeu dans la croissance tumorale, on peut dire : « le cancer est un processus de réparation cellulaire qui ne cicatrise jamais ».

Des faits expérimentaux ne peuvent pas être expliqués par la seule théorie SMT, mais sont cohérent avec la théorie TOFT. Maffi ni [11], utilisant une stratégie expérimentale particulière de dissociation tissulaire-recombinaison,

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Notes

expose séparément le stroma mammaire ou l’épithélium mammaire à des car- cinogènes chimiques rapidement métabolisés vs une exposition à des placebo.

La recombinaison d’un épithélium normal avec un stroma altéré entraîne la formation de tumeurs épithéliales, contredisant la théorie de mutation directe SMT qui, en revanche, est confi rmée dans le cadre de l’exposition du compar- timent épithélial lui-même aux carcinogènes. Cependant, la recombinaison d’un épithélium altéré avec un stroma altéré assure la plus grande fréquence de développement de tumeurs. La recombinaison d’un épithélium altéré avec un stroma normal montre une fréquence faible voire nulle de développement tumoral. Ce type d’expérience a été reproduit en employant comme carci- nogènes des agents physiques [11] pour les tissus mammaire et prostatique.

D’autres expériences montrent l’importance de l’association de cellules prostatiques épithéliales non transformées qui acquièrent des propriétés de cellules cancéreuses si elles sont associées à des fi broblastes isolés à partir de cancers prostatiques, montrant l’induction de la transformation tumorale des cellules épithéliales par un stroma altéré [12].

D’autres faits contredisent la théorie SMT et pourraient par contre être compréhensibles dans le cadre de la théorie TOFT, comme :

• sur le plan clinique, la régression spontanée de neuroblastomes [13, 14], la régression et le contrôle des tumeurs hormonosensibles, cancer du sein, cancer de prostate et de leurs métastases sous endocrino et/ou hormonothérapie [15- 17], et le développement de mésothéliome clinique et/ou expérimental observé par l’implantation de substances particulières non directement carcinogéniques type fi bre d’amiante, plastiques… dans des tissus d’hôtes sensibles (travailleurs exposés ou animaux de laboratoire) [18] ;

• sur le plan expérimental, la variabilité d’induction et évolution de cellules tumorales par la régulation de l’architecture tissulaire [19-22] et la réversibilité du phénomène de transformation cellulaire avec l’implantation hétérotopique et/ou orthotopique [23].

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Notes

Embryogenèse et réparation tissulaire post-traumatique

Le rôle des interactions entre les compartiments cellulaires épithélial et stromal est mis en évidence dans deux processus normaux physiologiques : l’embryo- genèse et la réparation tissulaire. Dans l’embryogenèse, des cellules pluripotentes migratoires et colonisatrices sont diff érenciées et immobilisées par un stroma spécifi que. L’ensemble des facteurs stromaux joue un rôle fondamental dans la réparation physiologique tissulaire post-traumatique qui se déroule selon trois processus et dans une durée limitée de 10 à 21 jours.

• Le premier processus est le phénomène physiologique d’activation et recrute- ment cellulaire, avec libération par les protéases des facteurs de croissance stockés dans les constituants de la matrice extracellulaire. Les cellules concernées par ce processus sont les cellules stromales (macrophages, myofi broblastes, cellules endothéliales). Ces cellules, quiescentes dans les tissus normaux diff érenciés, sont activées pour le processus de réparation par les fractions tissulaires et l’ischémie post-traumatique. Ce processus est détourné pour le développement tumoral.

• Le deuxième processus est la réparation de capillaires lésés par le développement de la néo-angiogenèse et le rétablissement d’une vascularisation fonctionnelle.

Ce processus est détourné par une prolifération tumorale incontrôlée qui induit une hypoxie cellulaire.

• Le troisième processus est la cicatrisation qui intervient au terme de la répara- tion tissulaire. Il met en jeu une transformation phénotypique EMT (epithelial mesenchyme transition) des cellules épithéliales, leur permettant une mobilisation temporaire pour la reconstruction de la continuité épithéliale. Dans le processus tumoral, l’induction de l’EMT est détournée et fait émerger des cellules can- céreuses EMT-CD44+ à l’origine du processus métastatique et de la résistance thérapeutique [24, 25].

En conclusion, la prise en compte du stroma comme partenaire actif mais sous-estimé, tant dans la cancérogenèse que dans la tumorigenèse, permet une

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Notes

réfl exion sur la nécessité d’une meilleure caractérisation pour évaluer le potentiel évolutif individuel des tumeurs. Une composante cellulaire cancéreuse quiescente potentielle doit être prise en compte en opposition au point de vue encore majo- ritaire qui fait du cancer une pathologie de dysrégulation cellulaire irréversible, associée à des mutations génomiques.

Enfi n, dans une période où la recherche de signatures prédictives ou pronostiques est un phénomène prisé des cliniciens [26-32], le travail de Finak [33]

a reçu peu d’écoute. Son approche analytique du stroma tumoral après micro- dissection montre que les gènes exprimés par le stroma péritumoral jouent un rôle majeur comme facteurs prédictifs. Cette signature est appelée SDPP (stroma derived pronostic predictor). L’approche originale de Finak pourrait être un pas de plus dans la prise en compte et l’analyse de la composante stromale comme partenaire actif ou non dans le développement tumoral, avec des conséquences diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques.

Au fi nal, il n’est pas possible d’évaluer avec précision le nombre de cancers du sein détectés qui n’auraient pas évolué spontanément, en l’état actuel de nos connaissances et en l’absence d’études systématiques à long terme comme cela a été fait dans d’autres pathologies, comme la prostate.

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Notes

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Notes

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L’auteur a déclaré n’avoir aucun lien d’intérêt.