38
EFFETS INDÉSIRABLES – Dans les études cliniques, les effets in- désirables survenus chez ≥ 12 % des patients traités avec la L-gluta- mine et à une fréquence plus élevée que pour le placebo ont été une constipation (21 vs 18 %), des nausées (19 vs 14 %), des céphalées (18 vs 15 %), des douleurs abdominales (17 vs 16 %), une toux (16 vs 14 %), des douleurs des extrémités (13 vs 7 %), des douleurs dorsales (12 vs 5 %) et des douleurs thoraciques (12 vs 8 %).
GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas de données relatives à l’utilisation d’Endari pendant la grossesse ou à sa présence dans le lait humain, ni à ses effets sur les nourrissons allaités ou sur la pro- duction de lait.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Endari est fourni en emballages contenant 5 grammes de poudre de L-glutamine. La dose recommandée est de 5 grammes chez les patients de < 30 kg, de 10 grammes chez ceux pesant entre 30 et 65 kg et de 15 grammes chez ceux de > 65 kg, chacune administrée deux fois par jour. La poudre doit être mélangée à 250 ml de liquide froid ou à température ambiante comme l’eau, le lait ou le jus de pommes, ou dans 100 à
150 ml de nourriture liquide comme la compote de pommes ou le yoghourt, puis consommée immédiatement. La poudre n’a pas besoin d’être complètement dissoute avant l’ingestion.
Aux Etats-Unis, un an de traitement avec Endari pour un patient de 70 kg coûte 40 515 USD. Une année de traitement avec l’hydroxyurée (Droxia – USA) pour un patient de 70 kg et à la dose quotidienne maximale de 35 mg/kg coûte 1700 USD.8
CONCLUSION – La L-glutamine est seulement le deuxième médi- cament approuvé par la FDA pour traiter l’anémie falciforme et le premier ces 20 dernières années. Elle semble modestement réduire le nombre de crises douloureuses chez les patients souffrant d’une drépanocytose, mais les données cliniques sont limitées et elle est coûteuse. Des données d’efficacité et de sécurité d’emploi existent depuis longtemps pour l’hydroxyurée, et son coût est bien moindre.
Endari peut être envisagé pour les patients qui ne peuvent pas prendre l’hydroxyurée ou comme traitement adjuvant chez les pa- tients qui continuent à présenter des épisodes de douleurs sévères malgré un traitement d’hydroxyurée.
Références
1. Charache S. Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the multicenter study of hydroxyurea in sickle cell anemia. N Engl J Med 1995 ; 332 :1317.
2. Steinberg MH, et al. The risks and benefits of long-term use of hydroxyurea in sickle cell anemia : a 17.5 year follow-up. Am J Hematol 2010 ;85 :403.
3. Piel FB, et al. Sickle cell disease. N Engl J Med 2017 ;376 :1561.
4. Ribeil JA, et al. Gene therapy in a patient with sickle cell disease. N Engl J Med 2017 ;376 :848.
5. Niihara Y, et al. Oral L-glutamine therapy for sickle cell anemia : I. Subjec- tive clinical improvement and favorable change in red cell NAD redox potential. Am J Hematol 1998 ;58 :117.
6. Niihara Y, et al. L-glutamine therapy reduces hospitalization for sickle cell anemia and sickle β-thalassemia patients at six months – a phase II rando- mized trial. Clin Pharmacol Biopharm 2014 ;3 :116.
7. Niihara Y, et al. Phase 3 study of L-glutamine in sickle cell disease : analyses of time to first and second crisis and average cumulative recurrent events.
Presented at the American Society of Hematology 59th Annual Meeting and Exposition, Atlanta, GA, December 9-12, 2017. Oral abstract 685.
8. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source : AnalySource® Monthly. 5 janvier 2018. Reproduit avec per- mission de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2018. www.fdb- health.com/policies/drug-pricing-policy.
Résultats des études avec la L-glutamine1
Traitement Crises
douloureuses2,3 Hospitalisations3 Délai avant la première crise
douloureuse3 48 semaines (n = 230)
L-glutamine
(n = 152) 3 2 84 jours
Placebo
(n = 78) 4 3 54 jours
1. Niihara Y, et al. Presented at the American Society of Hematology 59th Annual Meeting and Exposition, Atlanta, GA, December 9-12, 2017. Oral abstract 685.
2. Critère de jugement primaire. Une crise douloureuse était définie comme une consultation dans un service d’urgence ou un établissement médical en raison de douleurs en relation avec une anémie falciforme, traitée avec un narcotique parentéral ou le kétorolac parentéral. Le syndrome thoracique aigu, le priapisme et la séquestration splénique étaient aussi considérés comme des crises d’anémie falciforme.
3. Valeurs médianes.
Nératinib pour traiter le cancer du sein HER2-positif
La FDA des Etats-Unis a approuvé le nératinib (Nerlynx – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un inhibiteur oral de la tyrosine kinase, pour le traitement adjuvant prolongé des adultes avec un cancer du sein au stade précoce et positif pour le facteur de croissance épider- mique humain (HER2 : human epidermal growth factor receptor 2) après un traitement adjuvant de trastuzumab (Herceptin et autre – F ; Herceptin – CH, B). Le HER2 est surexprimé par environ 20 % des cancers du sein. Jusqu’à 30 % des cas de cancers mammaires pré- coces HER2 positifs traités avec le trastuzumab récidivent.
MÉCANISME D’ACTION – Le nératinib se lie de manière irréver- sible au HER2 et à d’autres enzymes qui favorisent la croissance cel- lulaire, ce qui perturbe la signalisation et induit un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose.
ESSAIS CLINIQUES – Dans une étude en double aveugle ( ExteNET), 2840 femmes avec un cancer du sein HER2 positif de stade 1 à 3 ayant terminé un traitement néoadjuvant et un traitement adjuvant avec le trastuzumab au cours des deux années précédentes ont été randomisées pour recevoir 240 mg de nératinib par voie orale ou un placebo une fois par jour pendant 12 mois. Le taux de survie sans maladie invasive deux ans après la randomisation était de 93,3 % avec le nératinib et de 91,6 % dans le groupe placebo, une dif- férence statistiquement significative.1
EFFETS INDÉSIRABLES – L’effet indésirable le plus courant du né- ratinib dans les études cliniques a été la diarrhée ; des diarrhées de grade 3 ont été observées chez 40 % des patientes traitées avec le
nératinib et environ 17 % des patientes ont interrompu le médica- ment en raison des diarrhées. Les autres effets indésirables fré- quents du nératinib comprenaient des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales.
Des élévations des ASAT et ALAT à ≥ 2 fois la limite supérieure de la norme ont été observées chez respectivement 5,3 % et 9,9 % des pa- tientes prenant le nératinib, versus 2,8 et 4,0 % de celles du groupe placebo.2
PHARMACOLOGIE
Classe Inhibiteur de la tyrosine kinase
Formulation Comprimés à 40 mg
Voie d’administration Orale
Tmax 2-8 heures
Métabolisme Principalement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par la monooxygénase conte- nant de la flavine (FMO)
Elimination Fèces (97,1 %) ; urine (1,1 %) Demi-vie 7-17 heures (dose unique)
39 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – La coadministration de
médicaments qui élèvent le pH gastrique peut diminuer les concen- trations sériques du nératinib. Le nératinib doit être pris 3 heures après les antiacides. Il ne doit pas être pris avec les inhibiteurs de la pompe à protons ou les antagonistes du récepteur H2. Le nératinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 ; l’utilisation concomi- tante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée.3 GROSSESSE – Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du nératinib chez les femmes enceintes. Dans les études chez les ani- maux, l’administration du nératinib durant l’organogenèse a pro- voqué des avortements, des décès embryofœtaux et des anomalies fœtales à des expositions correspondant à environ 0,2 fois la dose recommandée chez l’humain. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le trai- tement et pendant au moins un mois après la dernière dose. Les pa- tients masculins dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et trois mois après la dernière dose.
POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Le dosage recom- mandé du nératinib est de 240 mg (6 comprimés à 40 mg) une fois par jour avec de la nourriture, de manière continue pendant une année. Une prévention des diarrhées avec le lopéramide (Imodium et autres – F, CH, B) est recommandée pendant les 8 premières se- maines de traitement avec le nératinib. La monographie précise les nombreux ajustements posologiques à effectuer si des effets
indésirables surviennent. Aux Etats-Unis, une quantité de Nerlynx suffisante pour 30 jours de traitement coûte 10 500 USD.4
CONCLUSION – Le taux de survie sans maladie à deux ans chez les adultes avec un cancer du sein au stade précoce HER2 positif traités avec le nératinib était de 93,9 %, comparé à 91,6 % pour le placebo, une différence statistiquement significative. On ne sait pas encore si cette différence se concrétisera par une amélioration de la survie globale. Le nératinib provoque souvent des diarrhées sévères, et il est très coûteux.
Références
1. A Chan et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET) : a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016 ; 17 :367.
2. FDA summary review. Nerlynx (neratinib maleate). Accessible à : www.
accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/208051Orig1s000Multidis ciplineR.pdf. Consulté le 18 janvier 2018.
3. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2017 September 18 (epub). Accessible à : www.medicalletter.
org/downloads/CYP_PGP_Tables.pdf. Consulté le 18 janvier 2018.
4. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source : AnalySource® Monthly. 5 janvier 2018. Reproduit avec per- mission de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2018. www.fdb- health.com/policies/drug-pricing-policy.
En bref – Olmésartan et entéropathie de type cœliaque
Un lecteur a demandé si les soignants devraient éviter de prescrire l’olmésartan médoxomil (Olmetec et autres – F, CH, B), un antago- niste des récepteurs de l’angiotensine (ARA) parce qu’il peut provo- quer des effets gastro-intestinaux indésirables graves.
En 2013, la FDA des Etats-Unis a averti que l’olmésartan pouvait provo- quer une entéropathie de type cœliaque, une pathologie caractérisée par une atrophie des villosités intestinales, des diarrhées chroniques sévères et une perte pondérale involontaire significative. L’avertisse- ment était basé sur 23 cas graves d’entéropathies de type cœliaques associées à l’utilisation de l’olmésartan, certaines survenant des années après le début du traitement. L’état de tous les patients s’est amélioré après l’arrêt de l’olmésartan ; 10 patients ont vu leurs symp- tômes réapparaître après la réexposition au médicament.1 Une série de cas décrivant 22 patients a rapporté des observations similaires.2 Des biopsies duodénales chez des patients présentant une entéropa- thie associée à l’olmésartan ont montré une numération accrue des lymphocytes T CD8+ et une surexpression de l’interleukine 15 par les cellules épithéliales, des biomarqueurs similaires à ceux observés après l’exposition au gluten chez les patients avec une maladie cœ- liaque. Une normalisation de la muqueuse et des taux plus faibles de biomarqueurs inflammatoires ont été observés sur les biopsies obte- nues après l’arrêt de l’olmésartan.3
Dans une étude de cohorte observationnelle menée en France com- portant environ 4,5 millions de patients ayant débuté un traitement d’ARA ou d’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) sur une période de 6 ans, l’exposition à l’olmésartan pendant
> 2 ans était associée à une hospitalisation supplémentaire motivée par une malabsorption intestinale pour 12 550 patients en compa- raison d’une exposition à un autre ARA ou IECA ; cette différence était statistiquement significative.4
Des cas isolés d’entéropathie ont été rapportés lors de l’utilisation d’autres ARA.5-8
Le risque absolu d’entéropathie de type cœliaque avec l’olmésartan est très bas, et cet effet indésirable est réversible. Les patients sans facteurs de risque gastro-intestinaux dont l’hypertension est bien contrôlée sous olmésartan peuvent probablement continuer à prendre ce médicament. Pour les patients qui commencent un traitement anti- hypertenseur et ceux qui présentent des facteurs de risque gastro- intestinaux, n’importe quel autre générique d’IECA ou d’ARA9 pourrait représenter un meilleur choix. Les patients prenant un ARA doivent informer leurs soignants s’ils développent une diarrhée sévère.
Références
1. FDA Drug Safety Communication : FDA approves label changes to include intestinal problems (sprue-like enteropathy) linked to blood pressure medi- cine olmesartan medoxomil. Accessible à : www.fda.gov/Drugs/DrugSa- fety/ucm359477.htm. Consulté le 18 janvier 2018.
2. Rubio-Tapia A, et al. Severe spruelike enteropathy associated with olme- sartan. Mayo Clin Proc 2012 ;87 :732.
3. Marietta EV, et al. Immunopathogenesis of olmesartan-associated entero- pathy. Aliment Pharmacol Ther 2015 ;42 :1303.
4. Basson M, et al. Severe intestinal malabsorption associated with olmesar- tan : a French nationwide observational cohort study. Gut 2016 ;65 :1664.
5. Negro A, et al. A case of moderate sprue-like enteropathy associated with telmisartan. J Clin Med Res 2017 ;9 :1022.
6. Mandavdhare HS, et al. Telmisartan-induced sprue-like enteropathy : a case report and a review of patients using non-olmesartan angiotensin receptor blockers. Intest Res 2017 ;15 :419.
7. Herman ML, et al. A case of severe sprue-like enteropathy associated with valsartan. ACG Case Rep J 2015 ;2 :92.
8. Choi EY, McKenna BJ. Olmesartan-associated enteropathy : a review of cli- nical and histologic findings. Arch Pathol Lab Med 2015 ;139 :1242.
9. Médicaments pour traiter l’hypertension. Med Lett Drugs Ther édition fran- çaise 2017 ;39 :57.
En bref – Réactions d’hypersensibilité sévères avec l’émulsion IV
de rolapitant
La FDA des Etats-Unis a averti que l’émulsion IV de rolapitant (Varuby – F ; non commercialisé – CH, B), un antagoniste du récep- teur de la substance P/neurokinine 1 (NK1), a été associée, dans des rapports de pharmacovigilance, à de graves réactions d’hypersensi- bilité, y compris des anaphylaxies et des chocs anaphylactiques.1
Les comprimés oraux de rolapitant ont été approuvé en 2015 par la FDA en traitement adjuvant pour la prévention des nausées et des vomissements tardifs induits par la chimiothérapie chez les adultes ;2 la formulation en émulsion IV du médicament a été homologuée dans la même indication en 2017.
Les réactions d’hypersensibilité rapportées se sont produites pen- dant ou peu après une perfusion IV de l’émulsion de rolapitant, et une hospitalisation a été nécessaire dans quelques cas. L’émulsion de rolapitant contient de l’huile de soja ; les patients avec des aller- gies connues aux légumineuses ou à d’autres allergènes apparentés peuvent présenter un risque augmenté de développer des réactions
