MISE AU POINT
Quelles sont les indications du rituximab en rhumatologie, en dehors de la polyarthrite
rhumatoïde ?
What are the recommendations for using rituximab in rheumatology, apart from rheumatoid arthritis?
C. Houssais*, V. Devauchelle-Pensec*
* S e r v i c e d e r h u m a t o l o g i e , Inserm 1227, CHU de Brest ; Centre de référence maladies rares auto- immunes de l’adulte BRAISE- CERAINO.
Le rituximab (RTX) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre la protéine CD20 se situant à la surface des lymphocytes pré-B et B matures. Son rôle, lors de sa fixation sur le CD20, est d’entraîner la lyse lymphocytaire. Le RTX a aussi un effet sur les lymphocytes T (via la présentation d’antigènes), la production des cytokines pro- inflammatoires et celle des autoanticorps (1).
Le RTX a été utilisé dans un premier temps en onco-hématologie, dans le cadre des lymphomes et hémopathies B, et ne bénéficie à ce jour d’autorisa- tion de mise sur le marché (AMM) que dans 2 patho- logies auto-immunes : la polyarthrite rhumatoïde (PR) [2] et les vascularites à anticorps dirigés contre le cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) [3]. Cependant, son efficacité a été décrite dans bien d’autres pathologies (1).
Les vascularites à ANCA
Les vascularites à ANCA regroupent la polyangéite avec granulomatose (GPA), la granulo matose éosino philique avec polyangéite (EGPA) et la poly- angéite microscopique (PAM).
Leur mécanisme physiopathologique se traduit par une inflammation au niveau des parois vasculaires, qui peut engendrer des complications potentielle- ment sévères, engageant le pronostic vital.
Durant de nombreuses années, le traitement de référence des vascularites à ANCA a été fondé sur la corticothérapie et les traitements cytotoxiques, qui permettaient un contrôle de la pathologie et l’induc- tion de rémissions, excepté dans un certain nombre de cas où la maladie restait mal contrôlée, évoluant par poussées et nécessitant alors des traitements
prolongés et agressifs. Des scores évaluant l’activité de la maladie ont été développés, notamment le score BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), qui regroupe une liste d’items en lien avec les manifesta- tions actives des vascularites. Ce score présente une certaine corrélation avec les décisions thérapeutiques, et une bonne valeur pronostique.
Depuis une dizaine d’années, des essais ouverts puis randomisés ont montré une efficacité du RTX, en particulier dans l’induction, mais également dans l’entretien de la rémission.
Le traitement d’induction
◆La polyangéite avec granulomatose et la polyangéite microscopique
Dans la littérature, de nombreux cas de GPA et de PAM réfractaires traités par RTX ont été rapportés.
Ils proviennent principalement d’études ouvertes et de séries de cas. Ils ont décrit un taux de rémission de l’ordre de 80 %, avec un bon profil de tolérance et une épargne cortisonique, faisant alors du RTX une alternative possible au cyclophosphamide (CyPP) [4]
qui a abouti à la réalisation de 2 essais contrôlés multicentriques :
➤ l’essai européen RITUXVAS (5), dans lequel 44 patients présentant une vascularite à ANCA ont été randomisés en ouvert soit dans le bras RTX, soit dans le bras CyPP. Les résultats ont montré l’absence de différence significative (p = 0,68) entre les 2 bras après 12 mois concernant l’objectif primaire (taux de rémission avec BVAS = 0) ;
➤ le grand essai multicentrique américain RAVE (3), dans lequel 197 patients ont été rando- misés en aveugle dans le groupe RTX (à la dose de
» La néphrite lupique peut être une indication au traitement par RTX, mais, devant des études aux résultats contrastés, elle nécessite le recours à un avis d’experts.
» Deux études contrôlées randomisées prospectives n’ont pas pu démontrer l’efficacité du RTX dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, et son indication dans cette pathologie est donc limitée.
Syndrome de Sjögren primaire
Highlights
»Rituximab (RTX) currently benefits from FDA approval in only 2 cases of auto immune pathology: rheumatoid arthritis and ANCA-associated vascu- litis.
»The role of RTX in treating ANCA-associated vasculitis is a major one: when inducting a severe form of the disease and in remission maintaining.
»RTX can be recommended for treating lupus nephritis, but when taking into account contrasting results, it is neces- sary to get expert advice.
»Two prospective randomized controlled trials could not demons trate any usefulness of RTX in primary Sjögren’s syn- drome treating, and its usage therefore remains limited.
Keywords
Rituximab
ANCA-associated vasculitis Lupus nephritis
Primary Sjögren’s syndrome 375 mg/ m2/semaine pendant 4 semaines) ou dans
le groupe CyPP (à la dose de 2 mg/kg/j). L’objectif primaire était le taux de rémission (BVAS = 0) sans corticoïde à 6 mois. Dans le groupe RTX, 64 % des patients ont atteint cet objectif, contre 53 % dans le groupe contrôle, remplissant ainsi le critère de non- infériorité du RTX face au CyPP (p < 0,001).
Cet essai a permis de démontrer également que le RTX est plus efficace que le CyPP dans l’obtention de la rémission chez les patients rechuteurs.
L’essai RAVE a donc permis, en 2013, l’obtention en Europe de l’AMM pour le RTX dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA sévères et actives (GPA et PAM) [4].
Il est maintenant recommandé d’utiliser le RTX comme traitement de première intention, dans l’induction de la rémission des PAM associées à des facteurs de sévérité et des GPA systémiques ou réfractaires, avec une efficacité et une tolérance comparables à celles du CyPP. De plus, le RTX doit être prescrit en première ligne thérapeutique en cas de rechute après un traitement conventionnel bien conduit, ou en cas de contre-indications et/ou d’effets indésirables consécutifs au CyPP (6).
Deux schémas d’administration du RTX semblent avoir une efficacité comparable pour induire une rémission (ils n’ont cependant pas été for- mellement comparés) : 1 g de RTX à J1 et J15, ou 375 mg/ m2/ semaine pendant 4 semaines (4).
◆La granulomatose éosinophilique avec polyangéite
Dans cette pathologie, le traitement d’induction se fonde actuellement sur la corticothérapie et le CyPP, et sur l’azathioprine dans le cadre du trai- tement d’entretien. Seuls des cas cliniques et des séries rétrospectives ont montré pour l’instant des résultats en faveur de l’utilisation du RTX.
L’étude REOVAS (Clinical Trial : NCT02807103), étude prospective de phase III, randomisée multicentrique en double aveugle, évalue actuellement l’efficacité du RTX dans l’induction de la rémission des EGPA nouvellement diagnostiquées ou en rechute.
La prescription du RTX dans l’EGPA doit donc, pour l’instant, se limiter aux cas réfractaires et sévères, ou aux cas de contre-indications au traitement conven- tionnel (4), et faire l’objet d’avis d’experts (hors AMM).
Le traitement d’entretien
L’utilisation du RTX dans ce cadre repose principa- lement sur les données de l’étude MAINRITSAN (7), essai français ouvert contrôlé et randomisé, qui a évalué l’efficacité du RTX (500 mg à J1, J15, M6, M12 et M18) dans le maintien de la rémission, comparativement au traitement conventionnel par azathioprine, chez 115 patients atteints d’une vascu- larite (PAM ou GPA) à ANCA anti-PR3 en rémission après un traitement par CyPP. Les résultats ont mis en évidence une diminution significative du taux de rechute (BVAS > 0) après 28 mois dans le groupe RTX par rapport au groupe contrôle (p = 0,002), avec un bon profil de tolérance.
En conséquence, les recommandations interna- tionales placent le RTX en traitement de première intention pour le maintien de la rémission des vas- cularites à ANCA (GPA et PAM).
Les modalités d’administration du RTX sont à l’étude dans plusieurs essais :
➤ l’étude MAINRITSAN 2 (Clinical Trial : NCT01731561) compare un mode d’administration du RTX à la demande (500 mg) et le schéma standardisé, avec pour objectif primaire le nombre de rechutes après 18 mois ;
➤ l’essai RITAZAREM (Clinical Trial : NCT01697267) cherche à démontrer l’intérêt d’une perfusion de 1 g de RTX tous les 4 mois, par rapport à un traitement par azathioprine per os pour maintenir la rémission obtenue par RTX chez 160 patients atteints de PAM ou de GPA ;
➤ l’étude MAINRITSAN 3 (Clinical Trial : NCT02433522) évalue le bénéfice d’une prolongation du traite- ment par RTX pour prévenir le nombre de rechutes à long terme.
En l’état actuel de la littérature, le RTX apparaît comme un traitement d’entretien prometteur, dont la durée et le mode optimal d’administration (tous les 6 mois ou lors d’une rechute) sont encore en cours d’évaluation. De plus, le dosage des ANCA et des CD19 pour prédire la rechute reste controversé, et leur intérêt en matière d’adaptation thérapeutique fait encore l’objet d’études.
Ainsi, en 2018, la place du RTX dans le traitement des vascularites à ANCA est majeure, à la fois lors de l’induction des formes sévères et dans le maintien de la rémission.
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Le lupus érythémateux disséminé
Un grand nombre d’études non contrôlées ont décrit l’intérêt du RTX, en association avec le traitement de référence, dans le lupus érythémateux disséminé (LED) réfractaire. Elles rapportent une efficacité concernant les atteintes rénales, hémato logiques, articulaires et cutanées (8), ainsi que sur les événe- ments thrombotiques en association avec le syn- drome des antiphospholipides (1), avec un profil de tolérance satisfaisant et une certaine épargne corti- sonique. Ces résultats encourageants sont constatés sur le plan tant biologique (dosage du complément, des anticorps anti-ADN) que clinique (score SLEDAI/
BILAG). Le score BILAG (British Isles Lupus Assess‑
ment Group) évalue l’activité du LED et permet de détecter les poussées par le biais d’items regroupés en 9 domaines d’organes. La lettre “A” correspond au niveau d’activité le plus haut, la lettre “E” au niveau le plus faible dans chaque domaine. Ce score a été élaboré en intention de traiter, et chaque stade correspond à un palier thérapeutique.
Le RTX avait donc bénéficié en 2008 d’un proto- cole thérapeutique temporaire dans le cadre des LED réfractaires, mais celui-ci n’a pas été reconduit après les résultats négatifs de 2 grands essais rando- misés (8) : les études EXPLORER et LUNAR.
◆Le lupus extrarénal
L’étude EXPLORER (9), essai de phase II/III, multi- centrique, portant sur 257 patients atteints d’un LED extrarénal, d’activité modérée à sévère (au moins 1 BILAG A ou 2 BILAG B), randomisés en aveugle dans le groupe RTX (2 perfusions de 1 g) ou placebo, n’a pas démontré de différence significative concernant la réponse clinique majeure et mineure. Par consé- quent, hors atteinte rénale, l’utilisation du RTX n’est pas recommandée chez les patients souffrant d’un LED de forme modérée et doit se limiter aux formes réfractaires et sévères après avis d’experts (hors AMM) [8].
◆Le lupus avec atteinte rénale
L’étude LUNAR (10), étude de phase III, en double aveugle, portant sur 144 patients atteints de LED avec néphrite lupique de stade III ou IV, randomisés dans le groupe traitement conventionnel ou le groupe RTX, n’a pas démontré de différence significative concer- nant la réponse rénale après 52 semaines.
L’étude RITUXILUP (11) a évalué l’efficacité d’un trai- tement par RTX, suivi par du mycophénolate mofétil en traitement d’entretien, chez des patients atteints
de LN (classes III, IV et V) et a permis l’obtention d’une rémission complète ou partielle dans 90 % des cas à la 37e semaine.
Le RTX peut donc être envisagé hors AMM dans certaines formes de néphrite lupique réfractaire (en association ou en monothérapie), notam- ment dans le traitement d’induction des néphrites lupiques réfractaires de classe V (12).
L’étude randomisée multicentrique RING (Clinical trial : NCT01673295), actuellement en cours, évalue si l’adjonction de RTX au traitement conventionnel est plus efficace que ce dernier seul pour obtenir une rémission rénale complète dans les cas de néphrite lupique réfractaire, et elle influera sur l’avenir du RTX dans cette indication.
L’utilisation du RTX en association avec le béli- mumab dans le LED fait l’objet d’essais en cours : études CALIBRATE (Clinical Trial : NCT02260934) et SYMBIoSe (Clinical Trial : NCT02284984).
Ainsi, en 2018, la place du RTX dans le lupus peut être envisagée uniquement dans les formes rénales, mais 3 essais sont encore en cours pour évaluer son intérêt dans les formes rénales et extrarénales.
Le syndrome
de Gougerot-Sjögren
La production d’autoanticorps, la répartition anor- male des sous-populations lymphocytaires B san- guines et dans les glandes salivaires où se forment les centres germinatifs, ainsi que les anomalies d’expression de la molécule BAFF sont des argu- ments forts concernant l’implication des lympho- cytes B dans le syndrome de Gougerot-Sjögren.
Dans la littérature, de nombreuses études ouvertes, non contrôlées, portant sur un faible échantillon, suggèrent une efficacité du RTX dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, notamment sur le flux salivaire non stimulé, la fatigue et l’infiltrat lymphocytaire, mais aussi dans les cas d’atteintes systémiques (hématologiques, pulmonaires, etc.) [1, 8]. Deux essais randomisés contrôlés en double aveugle, mais de faible population, ont renforcé cette idée (8).
Cependant, 2 grands essais randomisés en double aveugle, multicentriques, n’ont pas démontré cette efficacité supposée :
➤ l’étude française TEARS (13), regroupant 122 patients atteints d’un syndrome de Gougerot- Sjögren, rando misés dans le groupe RTX (perfu- sion de 1 g à J0 et J15) ou le groupe placebo, avait comme critère de jugement principal l’amélio- ration d’au moins 30 mm de 2 échelles visuelles
analogiques (EVA) sur 4 entre S0 et S24. Elle n’a pas permis de mettre en évidence de différence significative sur le critère principal (p = 0,9), mais une amélioration concernant les scores de fatigue et du flux salivaire ;
➤ l’étude anglaise TRACTISS (14), randomi- sant 133 patients atteints d’un syndrome de Gougerot- Sjögren avec anti-Ro positif dans le groupe placebo ou dans le groupe RTX (1 g en per- fusion à S0, S2, S24 et S26), avait comme objectif principal l’amélioration du score de fatigue et de sécheresse buccale d’au moins 30 %. Cet objectif n’a pas été atteint, et seule une différence significative a été mise en évidence sur le flux salivaire non stimulé (critère secondaire).
Actuellement, le RTX n’est donc pas un traitement de fond du syndrome de Gougerot-Sjögren. Son indication peut être envisagée au cas par cas, dans certaines atteintes systémiques spécifiques telles que les vascularites cryoglobulinémiques (15).
Néanmoins, les données physiopathologiques, ainsi que les premiers résultats des études ouvertes ou randomisées de faible taille, encouragent à pour- suivre les recherches sur l’inhibition du lymphocyte B dans le syndrome de Gougerot-Sjögren. C’est pour- quoi d’autres essais sont en cours, avec des théra- peutiques ciblant, par exemple, la molécule BAFF.
La sclérodermie systémique
Les lymphocytes B jouent un rôle clé dans le processus fibrotique du fait de la production de cytokines pro-inflammatoires, et leur déplétion apparaît donc comme une alternative thérapeutique intéressante.
Dans la littérature, on trouve de nombreuses études non contrôlées et séries de cas, dont une étude rétrospective cas-témoins (16), qui décrivent l’effica- cité du RTX avec une amélioration significative de l’atteinte cutanée et pulmonaire, et avec un bon profil de tolérance (1).
Plus récemment, une étude présentée au congrès national de la Société française de rhumato- logie a évalué l’efficacité et la tolérance du RTX chez 248 patients sclérodermiques de la cohorte EUSTAR (17) présentant des formes sévères. Le critère de jugement principal était l’évolution cutanée (score de Rodnan), pulmonaire (capacité vitale forcée [CVF]
et capacité de diffusion du monoxyde de carbone [DLCO]), et articulaire (nombre d’articulations dou- loureuses [NAD] et d’articulations gonflées [NAG]).
Les résultats ont montré un profil de tolérance accep-
table : 29 % d’effets indésirables, dont 9 % graves, et une efficacité clinique : diminution significative des atteintes cutanées dans 40 % des cas, amélioration de la DLCO et de la CVF chez respectivement 16 % et 24 % des patients, et une diminution significa- tive du NAD et du NAG (p < 0,0001). Les données d’utilisation du RTX dans la pratique courante paraissent donc encourageantes, mais ces résultats sont à modérer en raison du nombre important de syndromes de chevauchement (27 %).
Devant des études hétérogènes, avec des résultats parfois contradictoires, et l’absence de données émanant d’études prospectives randomisées et contrôlées (8), le RTX ne figure pas dans le Proto- cole national de diagnostic et de soins de 2008 de la scléro dermie systémique ni dans les recommanda- tions EULAR 2017 (18), et sa prescription hors AMM doit faire l’objet d’avis d’experts dans les cas réfrac- taires aux traitements conventionnels. Ainsi, en 2018, le RTX n’est pas un traitement de la sclérodermie et ne pourrait être envisagé que de manière très exceptionnelle dans certaines atteintes pulmonaires.
Les myopathies inflammatoires
Des études en ouvert, des études de phase II, des données de registres et des méta-analyses (19) sug- gèrent l’efficacité du RTX dans différentes formes de myopathies inflammatoires incluant la dermato- myosite, la polymyosite et le syndrome des anti- synthétases. Cependant, aucune étude de phase II ou de phase III n’a à ce jour permis de démontrer l’effica cité du RTX dans ces indications avec un critère de jugement principal et d’évaluation contre placebo.
Il n’existe qu’un seul essai randomisé concernant les polymyosites, les dermatomyosites et les dermato- myosites juvéniles réfractaires. Celui-ci n’a pas mis en évidence de différence significative, concernant le critère de jugement principal (délai pour obtenir une rémission), entre les 2 groupes (RTX précoce ou tardif). Cependant, il a permis de montrer une réponse clinique de plus de 80 % après traitement par RTX avec une certaine épargne cortisonique (20).
Une étude plus récente, au “design” similaire, a été publiée par la même équipe, avec comme critère de jugement principal l’amélioration de l’atteinte cutanée en lien avec la dermatomyosite. Cette étude a mis en évidence une amélioration significative de l’atteinte cutanée chez l’ensemble des patients ayant reçu le traitement par RTX, sans différence signi- ficative entre le groupe RTX précoce et le groupe RTX tardif (21).
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Parallèlement, plusieurs marqueurs cliniques et biologiques ont été identifiés comme des facteurs potentiellement prédictifs de la réponse au RTX dans les myopathies inflammatoires, parmi les- quels la présence d’autoanticorps spécifiques, prin- cipalement ceux du syndrome des anti synthétases (en premier lieu les anti-JO1 [22]) et les anti-Mi associés aux dermatomyosites. Ces données sont susceptibles d’aider à la sélection des patients dans le cadre de futurs essais thérapeutiques dont l’objectif sera de démontrer formellement l’intérêt du RTX dans cette pathologie.
Dans le cas particulier des myopathies nécrosantes auto-immunes, seules des séries de cas suggèrent l’effica cité du RTX, en particulier dans la sous- population de patients présentant des anticorps anti-SRP.
Ainsi, en 2018, la place du RTX dans les myopathies inflammatoires doit être limitée aux patients réfrac- taires au traitement conventionnel, après avis d’experts, dans le cadre d’une prescription hors AMM.
Les arthrites juvéniles idiopathiques
Par analogie avec la PR, le traitement par RTX dans l’arthrite juvénile idiopathique se présentait comme une option prometteuse. Seule une étude prospective ouverte, incluant essentiellement des arthrites juvéniles idiopathiques de forme systé- mique (maladie de Still) réfractaires traitées par RTX, a montré une efficacité modeste sur l’activité de la maladie et les signes systémiques, et a permis la diminution de la dose d’équivalent de prednisone par jour (23). Le RTX n’est donc pas un traitement utilisé actuellement dans l’arthrite juvénile idio- pathique et doit faire la preuve formelle de son effi- cacité au travers d’études randomisées contrôlées.
Ainsi, en 2018, l’utilisation du RTX dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique est très rare et fondée sur une seule étude de faible envergure. Son utilisation pourrait être envisagée au cas par cas dans des formes polyarticulaires (proches de la PR de l’adulte), sévères et réfractaires (24).
La cryoglobulinémie
Les cryoglobulinémies de type I dues à des maladies hématologiques, telles que le myélome multiple, la maladie de Waldenström ou les processus lympho- prolifératifs (leucémie et lymphome non hodgkinien
diffus à grandes cellules B) doivent faire l’objet d’un traitement par chimiothérapie intégrant le RTX, en fonction des cas.
Dans le cas d’une cryoglobulinémie mixte (types II et III), consécutive à une infection par le virus de l’hépatite C, le traitement vise l’éradication du virus.
Le RTX peut être utilisé en première ligne, en asso- ciation aux antiviraux (interféron α pégylé + riba- virine) en cas d’atteinte sévère associée, comme la glomérulonéphrite rapidement progressive, ou en cas d’échec ou de rechute après traitement anti- viral seul (25). En cas d’atteinte consécutive à une connectivite, le RTX peut être utilisé en fonction du protocole de la maladie auto-immune impliquée.
En effet, des études ont démontré l’efficacité du RTX en monothérapie dans la prise en charge de la vascu- larite cryoglobulinémique sévère (26). En se fondant sur des études rétrospectives, le RTX est devenu, par exemple, une option thérapeutique importante, dans les cas de manifestations systémiques du syn- drome de Gougerot-Sjögren associées à une cryo- globulinémie, même si sa supériorité sur les autres immunosuppresseurs n’a pas été démontrée (15).
Ainsi, en 2018, la place du RTX peut être envisagée dans les cryoglobulinémies de type 1. Elle l’est éga- lement systématiquement dans les vascularites cryoglobulinémiques de type 2, en particulier celles associées aux connectivites, après avis d’experts, dans le cadre d’une prescription hors AMM.
Conclusion
Le RTX a des indications clairement définies dans le cadre de la PR et de l’onco- hématologie. Il a permis des progrès majeurs dans la prise en charge des vascularites à ANCA, lors de l’induction mais aussi de la phase d’entretien, dans laquelle des études sont en cours afin d’affiner son utilisation. Deux études contrôlées randomisées prospectives n’ont pas pu démontrer son efficacité dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, et s’agissant du lupus, seule l’atteinte rénale sévère peut être une indication au traitement par RTX. Cependant, dans ces 2 patho- logies, les voies ciblant le lymphocyte B présentent des perspectives intéressantes, et des études sont en cours pour évaluer l’efficacité du RTX en association à d’autres molécules inhibitrices de cette voie. Des études complémentaires seraient donc nécessaires pour spécifier la place du RTX dans l’arsenal théra- peutique. La plupart de ses utilisations demeurent pour l’instant hors AMM et reposent sur des avis
d’experts. ■
C. Houssais déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
V. Devauchelle-Pensec déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche Chugai (subventions de recherche : TENOR en 2014, SEMAPHORE en 2016, PHRC en 2016) ; UCB et Celgene (boards internationaux) ; UCB, Roche, Novartis (boards nationaux) ; BMS, UCB, Pfizer, AbbVie, MSD (interventions ponctuelles).
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