• Aucun résultat trouvé

Prise en charge thérapeutique des cancers solides chez le patient transplanté d'organe

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Partager "Prise en charge thérapeutique des cancers solides chez le patient transplanté d'organe"

Copied!
5
0
0

Texte intégral

(1)

DOSSIER

Antitumoraux &

populations particulières

C. Tournigand

Prise en charge thérapeutique des cancers solides chez

le patient transplanté d’organe

Oncologic treatment in transplanted patients

A. Guillemin1, B. Rousseau2, C. Tournigand3

1 Service d’oncologie médicale, hôpi- tal Henri-Mondor, Créteil.

2 Université Paris-Est, faculté de mé- decine, Créteil.

3 Inserm U955 équipe 18, institut Mondor de recherche biomédicale, faculté de médecine de Créteil.

L’

incidence des cancers solides est plus élevée chez les patients transplantés d’organe solide que dans la population générale. Les pathologies néoplasiques sont la troisième cause de décès dans cette population, après les infections et les maladies cardiovasculaires. L’incidence cumulée du cancer à 10 ans chez les patients transplantés d’organe solide est de 8,6 %, dont 1,7 % pour les lymphomes non hodgkiniens. Les cancers les plus fréquents chez les patients greffés sont les cancers cutanés (hors mélanome) et les lymphomes. La prise en charge oncologique de ces patients n’est pas standardisée, et il n’existe pas de recommandations spécifiques. L’optimisation de la prise en charge nécessite la coopération des équipes d’oncologie et de transplantation afin d’adapter les traitements antitumoraux et immunosuppresseurs.

L’objectif du présent article est de détailler le pronostic et les principes de la prise en charge spécifique du patient transplanté d’organe solide atteint d’un cancer.

Quel est le pronostic oncologique des patients transplantés ?

À notre connaissance, très peu d’études se sont intéressées au pronostic des patients transplantés atteints d’un cancer. Néanmoins, il ressort de l’ana- lyse de la littérature que le pronostic des patients greffés semble modifié par rapport à la population générale. Il dépendrait en particulier du type d’organe greffé, de la pathologie préexistante, des comorbidités du patient, du primitif, de l’histologie et du stade.

La revue de la littérature permet d’observer que le pronostic des cancers rénaux (1) et cutanés (2, 3) n’est pas modifié chez les patients greffés, alors que

celui des cancers du côlon (4), du sein et du poumon est moins bon. La plupart des études résumées sont rétrospectives et de faible effectif.

À titre d’exemple, chez les patients transplantés du rein atteints d’un cancer du sein (5) survenant de novo, la survie à 5 ans, tous stades confondus, est de 66 %. Pour les stades précoces, la survie est de 80 %, ce qui semble moins important que dans la population générale.

Comment adapter le traitement immunosuppresseur ?

Des études épidémiologiques ont montré que le type de traitement immunosuppresseur influence le risque de cancer. L’incidence des cancers semble augmenter avec la durée d’immunosuppression et en cas de trithérapie immunosuppressive.

Lors de la découverte d’un cancer chez un patient transplanté, se pose la question d’adapter le trai- tement immunosuppresseur en prenant en compte son rôle protumoral éventuel et les interactions médicamenteuses avec la chimiothérapie à instaurer.

Quels sont les immunosuppresseurs pro-oncogènes ?

Chez les patients transplantés, les traitements immunosuppresseurs utilisés habituellement sont les antimétabolites, les anticalcineurines, les corti- coïdes et les inhibiteurs de mTOR.

À la lecture de la littérature, les immunosuppresseurs pro-oncogènes retrouvés semblent être l’aziathio- prine (6), parmi les antimétabolites, et la ciclos- porine (7, 8), parmi les anticalcineurines.

En revanche, les inhibiteurs de mTOR ont une acti- vité antitumorale connue, par blocage de la proli-

(2)

fération cellulaire et par action proapoptotique.

Une étude américaine (9) a évalué l’incidence du cancer chez les patients transplantés sous sirolimus à partir de l’analyse rétrospective de 15 registres.

Globalement, l’incidence de l’ensemble des cancers semblait diminuée de manière non significative sous sirolimus (HR = 0,88 ; IC95 : 0,70-1,11). En excluant les cancers de la prostate, l’incidence des autres cancers était similaire ou diminuée de 26 % globalement (HR = 0,74 ; IC95 : 0,57-0,96).

Enfin, il convient de noter que, en cas d’arrêt ou de diminution du traitement immunosuppresseur, une amélioration spontanée des carcinomes cutanés est fréquente (10).

Le tableau, p. XX résume l’effet pro- ou antionco- génique des différents immunosuppresseurs.

Faut-il changer la classe thérapeutique de l’immunosuppresseur en cas

de découverte d’un cancer de novo ?

Le rôle antitumoral des inhibiteurs de mTOR étant connu, plusieurs études ont évalué l’intérêt de relayer la ciclosporine par un inhibiteur de mTOR en cas de découverte d’un cancer chez un patient transplanté.

Dans le cas du sarcome de Kaposi (11, 12), l’arrêt de la ciclosporine a permis une rémission dans la plupart des cas. Il est important de noter que cette rémission n’était effective qu’après l’introduction du sirolimus, ce qui confirme son rôle antitumoral propre.

Une étude rétrospective (13) a analysé les consé- quences du remplacement d’autres immuno- suppresseurs par l’évérolimus en cas de cancer de novo chez le transplanté hépatique pour cirrhose alcoolique.

La population de l’étude comprenait 83 patients ayant 100 tumeurs, dont 75 % de cancers des voies aérodiges- tives supérieures. Après le diagnostic de cancer, l’évé- rolimus a été introduit chez 38 patients et l’inhibiteur de la calcineurine arrêté chez 64,1 % d’entre eux. Les survies à 1 et 5 ans étaient respectivement de 77,4 et 35,2 % dans le groupe évérolimus, versus 47,2 et 19,4 % dans le groupe non traité par évérolimus (p = 0,003), avec une diminution du risque de mortalité de 55 % en faveur de l’évérolimus (HR = 0,447 ; IC95 : 0,257-0,778).

Ainsi, il semblerait qu’en cas de cancer de novo, un inhibiteur de mTOR soit à privilégier si possible.

Néanmoins, le niveau de preuve étant trop faible pour généraliser cette pratique, le changement d’im- munosuppresseur devra être évalué au cours d’études prospectives et discuté au cas par cas conjointement avec l’équipe de transplantation.

Quels sont les risques

spécifiques de la chimiothérapie chez le patient transplanté ?

En cas de découverte d’un cancer chez un patient transplanté, l’objectif est de mettre en place le traitement antitumoral optimal sans induire de toxicité pour le greffon et d’éviter les effets indési- rables liés aux interactions médicamenteuses avec les traitements immunosuppresseurs. L’adaptation de la prise en charge dépend du type d’organe greffé et de la toxicité de la chimiothérapie. Aucune étude n’a évalué spécifiquement la toxicité des chimio- thérapies dans cette population.

Une revue de la littérature a permis de retrouver des études rétrospectives évaluant la toxicité de différentes chimiothérapies cytotoxiques chez les patients transplantés. La plupart de ces études sont des cas cliniques ou réalisées sur un faible effectif et ne concernent que peu de molécules utilisées en oncologie.

Pour les traitements néphrotoxiques, il faut prendre en compte le débit de filtration glomérulaire du patient. La toxicité rénale du cisplatine chez les patients transplantés du rein atteints d’un cancer a été évaluée dans différentes études résumées dans une revue de la littérature (14). Administré correc- tement, c’est-à-dire avec une hydratation adéquate et une surveillance de la diurèse, le traitement par cisplatine semble bien toléré. Dans ces études, 11 patients greffés du rein ont reçu du cisplatine ; parmi eux, 3 ont dû être hémodialysés en raison d’une défaillance de l’organe greffé, mais le cisplatine n’était responsable de cette défaillance que chez 1 patient.

Le paclitaxel (15) a été administré chez une patiente greffée du rein atteinte d’un cancer du sein sans toxicité rénale retrouvée.

Trois patients transplantés du rein (16-18) ont reçu de la bléomycine dans le cadre de la prise en charge

transplantation nécessitent donc une prise en charge multidisciplinaire adaptée associant les

équipes de cancérologie et de transplantation. Traitement

Summary

Cancer incidence is increased in transplanted patients compared to general population. The objective of this work is to describe the specific manage- ment of oncologic treatments for patients presenting a cancer after transplantation.  For those patients the oncologic treat- ment should take into account the potential toxicities on the graff, as well as the interactions with immunosuppresive drugs.

Furthermore some immunosu- pressive drugs have a proon- cogene activiy which requires a careful adaptation of these treatments. We encourage a multidisciplinar approach with the implication of transplan- tation and oncologic teams before choosing the optimal treatment.

Keywords

Cancer

Solid organ transplantation Immunosuppressors Treatment

(3)

Prise en charge thérapeutique des cancers solides chez le patient transplanté d’organe

DOSSIER

Antitumoraux &

populations particulières

de leur cancer sans qu’aucune toxicité pulmonaire ait été mise en évidence. Son utilisation sans adaptation des doses semble possible sans excès de toxicité.

Comment prévenir le risque infectieux des chimiothérapies cytotoxiques chez les patients transplantés immunodéprimés ?

Les patients transplantés recevant un traitement par chimiothérapie présentent un risque infectieux important, du fait de la toxicité hématologique du traitement antitumoral et de l’immunodépression

prolongée induite par les traitements antirejets.

L’analyse de différentes études (19) au sein d’une méta-analyse concernant la toxicité des chimio- thérapies chez les patients greffés ne retrouve pas d’augmentation de l’incidence des infections, alors que 10 % des patients greffés ont une infection chronique ou active par le virus de l’hépatite B ou C, le cytomégalovirus (CMV), le virus d’Epstein- Barr (EBV) ou le papillomavirus (HPV). Dans ces études, les patients n’avaient pas tous reçu un traitement préventif de la neutropénie par G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor).

Dans la population générale, il est recommandé de donner des G-CSF en cas de risque de neutropénie Tableau. Impact pro- ou anti-oncogénique des différents immunosuppresseurs et risques d’interactions entre traitements antitumoraux et traitements immunosuppresseurs.

Immunosuppresseurs : posologie

usuelle et mode de prise Mécanisme d’action Mécanisme de l’interaction :

effets indésirables Traitements antitumoraux impliqués Effet pro- oncogène Inhibiteurs de la calcineurine 

Ciclosporine 5-8 mg/kg/j p.o.

Inhibiteur du CYP450 3A4

Diminution du métabolisme des médicaments métabolisés par

le CYP450 3A4 : augmentation de la toxicité

Méthotrexate, taxanes, platines, anthracyclines, étoposide, alkaloïdes,

inhibiteurs de mTOR

+ sarcome de Kaposi

Inhibe la glycoprotéine P Diminution de la clairance : augmentation du risque de toxicité

médicamenteuse

Taxane, inhibiteurs de la topo-isomérase II, anthracyclines, mitoxantrone, inhibiteur de la topo-isomérase I, vinca-alcaloïdes Effet neutropéniant

concomitant Augmentation du risque infectieux Autres traitements immunosuppresseurs, anti-TNF

Élimination rénale Augmentation de la toxicité rénale Cisplatine, melphalan, tacrolimus, sirolimus Nerfs périphériques Augmentation de la toxicité

neurologique Anthracycline

Tacrolimus 0,1-0,3 mg/kg/j p.o.

en 2 prises Inhibiteur du CYP450 3A4 Diminution du métabolisme des médicaments métabolisés par le CYP3A4 : augmentation de la toxicité

Méthotrexate, taxanes, platines, anthracyclines, étoposide, alkaloïdes,

inhibiteurs de mTOR Antimétabolites

Azathioprine 1 à 4 mg/kg/j

– Antimétabolite interférant avec la synthèse et le métabolisme des purines

– Inhibe la multiplication des lymphocytes B et T activés, des macrophages et la synthèse d’anticorps, réduit l’activité des cellules

NK et la production d’IL-2

Augmentation de la toxicité cutanée,

radiosensibilisation Rayons ultraviolets (UV), radiothérapie

+ Cancers cutanés en potentialisant l’effet des UVA

Mycophénolate mofétil  2 g/j/CyA 1-1,15 g/j/CyA p.o. en 2 prises

– Diminution de l’absorption par CyA – Inhibiteur non compétitif

sélectif et réversible de l’inosine monophosphate

déhydrogénase

Augmentation de la toxicité cutanée :

radiosensibilisation Rayons UV, radiothérapie 0

Inhibiteurs de mTOR Sirolimus  2 mg/CyA-MEM à 4H p.o.

8 mg sans CyA

Inhibiteur du CYP450 3A4

– Diminution du métabolisme des médicaments métabolisés par le CYP 3A4 : augmentation

de la toxicité – Radiosensibilité

– Hématoxicité – Dyslipidémie

Méthotrexate, taxanes, platines, anthracyclines, étoposide, alkaloïdes,

inhibiteurs de mTOR

Évérolimus :

1,5 mg/CyA p.o.

(4)

de risque infectieux important. Aucune recomman- dation spécifique n’a été mise en place dans la popu- lation des patients greffés, et il faudra donc discuter l’ajout de ce traitement préventif au cas par cas.

Quels sont les risques

spécifiques de la radiothérapie chez le patient transplanté ?

Les études réalisées chez les patients greffés ayant reçu de la radiothérapie n’ont pas retrouvé de toxicité spécifique. Cependant, chez les patients transplantés du rein, la radiothérapie pelvienne et abdominale semble plus risquée pour la survie du greffon, alors que, chez les patient transplantés du cœur ou du poumon, c’est la radiothérapie thoracique qui présente un risque pour les organes transplantés.

Chez les patients transplantés, afin de mieux protéger les organes à risque, en particulier le greffon, il faudra, si possible, proposer une radio- thérapie conformationnelle et limiter en grays et par fraction la dose délivrée à l’organe transplanté.

Quelles sont les associations entre traitement

antitumoral et traitement immunosuppresseur à éviter ?

La ciclosporine ayant une néphrotoxicité propre, son association avec une chimiothérapie néphrotoxique est une contre-indication absolue, plus particulière- ment chez les patients transplantés du rein. La ciclos- porine est un inhibiteur du cytochrome P450 3A4 et de la glycoprotéine P. Sa prise modifie la pharma-

taxanes, des anthracyclines, de l’étoposide et des alkylants. L’association de la ciclosporine avec ces traitements augmente leur concentration plasma- tique et, donc, leur toxicité potentielle.

Concernant les traitements immunosuppresseurs asso- ciés à la radiothérapie, les inhibiteurs de mTOR et l’aza- thioprine sont à éviter, car ils sont radiosensibilisants.

Le tacrolimus diminue l’élimination du métabolite actif de l’irinotécan, augmentant ainsi sa toxicité (20).

Il faut donc diminuer la dose d’irinotécan de 50 % en cas d’association avec le tacrolimus.

Le tableau résume les risques d’interactions entre traitements antitumoraux et traitements immuno- suppresseurs.

Conclusion

Que retenir en pratique ?

En cas de découverte d’un cancer chez un patient transplanté, comment adapter la prise en charge ?

➤ Le pronostic des patients transplantés d’organe développant un cancer secondaire reste méconnu.

➤ Il faut discuter l’adaptation du traitement immunosuppresseur, en particulier un relais par un inhibiteur de mTOR, si possible.

➤ Il convient d’évaluer le risque de toxicité, plus particulièrement sur le greffon, des traitements anti- tumoraux et immunosuppresseurs ainsi que le risque d’interactions médicamenteuses entre traitements antitumoral et immunosuppresseur.

➤ En cas de radiothérapie, les inhibiteurs de mTOR et l’azathioprine sont contre-indiqués.

Compte tenu du manque de données relatives à cette population, il semble nécessaire d’encou- rager des études de cohorte afin de colliger les

cas prospectivement. ■

A. Guillemin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens  d’intérêts.

1. Grochowiecki T, Szmidt J, Nazarewski S et al. A matched case-control study on the prognosis of native kidney neoplasia in renal transplant recipients. Transpl Int 2002;15(9-10):455-8.

2. Harwood CA, Proby CM, McGregor JM et al. Clinicopatho- logic features of skin cancer in organ transplant recipients:

a retrospective case-control series. J Am Acad Dermatol 2006;54(2):290-300.

3. Gupta AK, Cardella CJ, Haberman HF. Cutaneous mali- gnant neoplasms in patients with renal transplants. Arch Dermatol 1986;122(11):1288-93.

4. Saidi RF, Dudrick PS, Goldman MH. Colorectal cancer after renal transplantation. Transplant Proc 2003;35(4):1410-2.

5. ESMO. Cancer treatment in special clinical situations.

http://oncologypro.esmo.org/Publications/Handbooks/

Cancer-Treatment-in-Special-Clinical-Situations/

6. O’Donovan P, Perrett CM, Zhang X et al. Azathioprine and UVA light generate mutagenic oxidative DNA damage.

Science 2005;309(5742):1871-4.

7. Penn I. Cancers in cyclosporine-treated vs azathio- prine-treated patients. Transplant Proc 1996;28(2):876-8.

8. Hojo M, Morimoto T, Maluccio M et al. Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomous mecha- nism. Nature 1999;397(6719):530-4.

9. Yanik EL, Gustafson SK, Kasiske BL et al. Sirolimus use and cancer incidence among US kidney transplant recipients.

Am J Transplant 2015;15(1):129-36.

10. Otley CC, Coldiron BM, Stasko T et al. Decreased skin cancer after cessation of therapy with transplant-associated immunosuppressants. Arch Dermatol 2001;137(4): 459-63.

11. Stallone G, Schena A, Infante B et al. Sirolimus for Kapo- si’s sarcoma in renal-transplant recipients. N Engl J Med 2005;352(13):1317-23.

12. Gutiérrez-Dalmau A, Sánchez-Fructuoso A, Sanz-Guajardo A et al. Efficacy of conversion to sirolimus in posttransplanta- tion Kaposi’s sarcoma. Transplant Proc 2005;37(9):3836-8.

13. Thimonier E, Guillaud O, Walter T et al. Conversion to everolimus dramatically improves the prognosis of de novo malignancies after liver transplantation for alcoholic liver disease. Clin Transplant 2014;28(12):1339-48.

Références bibliographiques

(5)

Prise en charge thérapeutique des cancers solides chez le patient transplanté d’organe

DOSSIER

Antitumoraux &

populations particulières

14. Benisovich VI, Silverman L, Slifkin R et al. Cisplatin-based chemotherapy in renal transplant recipients. A case report and a review of the literature. Cancer 1996;77(1):160-3.

15. Lüftner D, Flath B, Akrivakis C et al. Feasibility of dose-intensified paclitaxel after chemotherapy-induced renal insufficiency in a patient with renal transplantation.

Eur J Cancer 1999;35(2):325.

16. Osiason AW, Polackwich RJ. Curative, platinum-based cytoxic drug therapy in a renal transplant recipient with metastatic testicular cancer. Cancer 1986;58(4):850-1.

17. Droz JP, Chailley J, Kreis H. Germinal cell tumors of the testis (GCTT) in renal transplanted patients (RTP): report of two cases. Prog Clin Biol Res 1985;203:685-6.

18. Frantz P, Luciani J, Khoury S et al. Testicular cancer in a

renal transplant patient. Prog Clin Biol Res 1985;203:681-3.

19. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med 1998;338(24):1741-51.

20. Gornet JM, Lokiec F, Duclos-Vallée JC et al. Severe CPT- 11-induced diarrhea in presence of FK-506 following liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Anticancer Res 2001;21(6A):4203-6.

Références bibliographiques (suite de la page XX)

Références

Documents relatifs

Nous analysons la philosophie de la spatialisation territoriale (Gargouri, 2014), où il est mentionné par le biais des dispositions de l’article 131 de la constitution que « La

L’idée de combler la mastoïde avec reconstruction du mur du facial après une tympano plastie en technique ouverte (TTO) dans le traitement des cholestéatomes s’est peu à

En cas de découverte d’un cancer chez un patient transplanté, l’objectif est de mettre en place le traitement antitumoral optimal sans induire de toxicité pour le greff on

« Si un battement d’ailes d’un papillon peut engendrer un ouragan, la même chose est vraie pour tous les autres battements d’ailes du même papillon, mais aussi pour les

In order to identify and quantify interactions of proteins with heme, we developed an assay where heme is covalently bound to a carrier peptide coated on the

Au niveau des piliers en or et en titane court, les dimensions de l'épithélium de jonction et du tissu conjonctif sont plus réduites par rapport au titane pur, et des

La propriété d'avoir à la fois la bande interdite pour les phonons et les photons, permet à l'introduction d'un défaut à l'intérieur du cristal phoxonique de pouvoir

Fascinated by the latest advances in the field of frustrated Lewis pairs catalysis [4], and with a longstanding interest in kinetic and mechanistic studies, we are interested