Génétique des troubles auditifs chez l enfant

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REVUE MÉDICALE SUISSE

WWW.REVMED.CH 2 octobre 2019

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Génétique des troubles auditifs chez l’enfant

La majorité des troubles auditifs précoces est d’origine géné

tique. La détection rapide et la prise en charge adaptée limitent l’impact développemental ; de même, un diagnostic étiologique précis améliore le suivi des patients. Au vu de l’hétérogénéité génétique des troubles auditifs, l’analyse par séquençage à haut débit d’un panel de gènes constitue l’approche la plus efficace et économique avec un rendement actuel d’environ 40 %. Le diag

nostic moléculaire permet : 1) d’adapter la prise en charge audio

logique ; 2) de rechercher d’éventuels problèmes somatiques associés ; 3) d’éviter des examens complémentaires inutiles dans les déficits auditifs isolés ; 4) d’établir un conseil génétique pour les apparentés, voire de proposer un diagnostic précoce ; 5) d’établir les bases d’une éventuelle thérapie génique future.

Genetics of hearing disorders in children The majority of early hearing disorders are of genetic origin. In view of the genetic heterogeneity, high-throughput sequencing analysis of a panel of genes involved in hearing loss is the most effective and economical approach, providing a diagnostic yield of around 40 % today. The determination of a molecular diagnosis makes it possible to: i) adapt the audiological care; ii) to search for possible somatic problems associated with so-called syndromic hearing loss; (iii) to avoid unnecessary additional examinations in isolated hearing loss;

(iv) to establish accurate genetic counseling for relatives, or even to provide early diagnosis; and (v) to lay the foundation for potential future molecular hearing loss therapies in selected cases.

DU DÉPISTAGE AU DIAGNOSTIC DU TROUBLE AUDITIF

Les enfants sont référés en ORL par le dépistage auditif néona- tal, scolaire ou au décours d’un bilan pour retard de langage.

Le dépistage auditif néonatal a démontré son caractère indis- pensable pour mener au diagnostic précoce en utilisant des procédures rapides, peu invasives et peu coûteuses.^1-3 Dans le canton de Genève, celui-ci est réalisé dans toutes les mater- nités depuis 2001 selon un algorithme décisionnel révisé en 2018 (figure 1). Depuis le 1^er janvier 2018, le dépistage doit dans tous les cas être validé pour les deux oreilles. Le test standard de dépistage est la mesure des otoémissions acoustiques. Pour les bébés avec facteurs de risque, le dépistage est

complété par la mesure de potentiels évoqués auditifs supra- liminaires (70 dB) automatisés.

Le diagnostic est posé lorsqu’il y a une concordance des mesures auditives objectives (potentiels évoqués auditifs avec recherche de seuils) et des mesures subjectives (audiométrie comportementale, c’est-à-dire observation des réactions du bébé aux stimuli acoustiques, prédéfinis en termes de fréquence et d’intensité, généralement des jouets sonores calibrés).

Aux HUG, il y a près de 4300 naissances/année. Environ 0,5 % des enfants sont évalués en consultation ORL (après au mini- mum deux échecs au dépistage, réalisés à un mois d’inter- valle). Une surdité neurosensorielle est diagnostiquée chez 1 à 3/1000 naissances (1,9/1000 en 2017, soit 8 enfants).

Le dépistage auditif scolaire dans le canton de Genève est systé- matique en 1P, 2P et 6P Harmos (5, 6 et 10 ans).⁴ 17 491 enfants ont été testés au cours de l’année scolaire 2016-17. 8 % présen- taient un test pathologique. Parmi les retours des médecins consultés (56 %), la baisse auditive est confirmée dans 85 % des cas. 6 enfants de cette population ont bénéficié d’un appareillage auditif à la suite de la prise en charge (0,34/1000). Parmi les enfants d’âge scolaire, environ 120 sont appareillés à Genève.

Lorsque le diagnostic de surdité de perception est retenu, il faut considérer : a) la prise en charge, qui dépend du degré du déficit et de son impact sur le développement global de l’enfant, essentiellement son développement du langage et de la communication et b) le bilan étiologique, qui comprend notamment le bilan génétique.

ÉTIOLOGIES DES TROUBLES AUDITIFS CHEZ L’ENFANT

Les troubles auditifs peuvent être d’origines environnementale, génétique ou indéterminée.

Les causes environnementales les plus fréquentes sont les infec- tions, telles que celle par le cytomégalovirus (CMV) durant la grossesse ou la méningite infantile, les traumatismes ou les médications ototoxiques.

Les causes génétiques sont prépondérantes et concernent envi- ron 80 % des surdités prélinguales (qui surviennent avant l’apprentissage de la parole). On distingue classiquement : a) les troubles auditifs «syndromiques», qui représentent environ 20 % des cas et associent atteinte auditive à des symptômes d’autres systèmes et b) les troubles auditifs «isolés», comptant pour 80 % des situations, où l’atteinte auditive constitue l’unique symptôme.^5,6 En fonction du gène, le mode d’hérédité Drs ARIANE PAOLONIGIACOBINO ^a*, EMMANUELLE RANZA ^b*, Prs MARC ABRAMOWICZ^a, PASCAL SENN ^c et Dr HÉLÈNE CAO VAN ^c

Rev Med Suisse 2019 ; 15 : 1740-5

a Service de médecine génétique, HUG, 1211 Genève 14, ^b Medigenome, Swiss Institute of Genomic Medicine, Genève, ^c Département des neurosciences cliniques, Service d’oto-rhino-laryngologie et de chirurgie cervico-faciale, HUG, 1211 Genève 14

helene.caovan@hcuge.ch

* Ces deux auteurs ont contribué de manière équivalente à la rédaction de cet article.

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Antiseptique bucco-pharyngien ciblé avec effet de longue durée ^{1, 2}

Seul spray avec hexétidine admis par les caisses.

³

Admis par les caisses

Drossadin^® 0.1 % / 0.2 % Solution, Drossadin^® 0.2 % Spray Principe actif: Hexetidinum I: affections inflammatoires aiguës au niveau bucco-pharyngien Pos.: Adultes: utiliser Drossadin^® Solution sans diluer. Rincer la bouche pendant une demi-minute avec 1 cuillerée à soupe de Drossadin^®, ou gargariser pendant une demi-minute en cas d’inflammations du pharynx. Appliquer Drossadin^® matin et le soir après un repas, ou plus fréquemment si nécessaire.

La concentration de 0.2 % de Drossadin^® est indiquée dans les cas plus sévères. CI: hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients Pr.: aucune

✔ Effet antibactérien prolongé, jusqu’à 12 heures

^{1, 2}

✔ Dosage ciblé

²

✔ Pour les inflammations profondes de la gorge

²

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est autosomique dominant, autosomique récessif ou lié à l’X.

Il existe une grande hétérogénéité génétique, c’est-à-dire que de nombreux gènes peuvent être à l’origine du même phéno- type. Le tableau clinique, particulièrement dans les troubles auditifs isolés, n’est souvent pas spécifique d’un gène en par- ticulier. Parfois, un trouble auditif syndromique peut appa- raître comme isolé chez le jeune enfant, si les autres symp- tômes sont attendus à un âge plus tardif.

Troubles auditifs syndromiques

Dans les troubles auditifs syndromiques, on observe une atteinte auditive qui survient en association avec des symp- tômes impliquant d’autres organes ou systèmes.⁷

Par ailleurs, de nombreux syndromes génétiques peuvent associer un trouble auditif, même si celui-ci n’est pas néces- sairement au premier plan dans la constellation des signes et symptômes du patient.⁷ Les troubles auditifs syndromiques peuvent suivre tous les modes héréditaires (autosomique récessif, dominant ou lié à l’X).

Voici quelques exemples d’associations syndromiques (résu- mées dans la figure 2).

Atteinte cardiaque et trouble de l’audition

Le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen associe une surdité neurosensorielle profonde à un syndrome du QT long, avec risque élevé de syncope, voire de mort subite, en l’absence d’une prise en charge adéquate.

Atteinte ophtalmologique et trouble de l’audition

Le syndrome d’Usher affecte l’audition précocement ; avec le temps, apparaît un déficit visuel en lien avec le développe- ment d’une rétinite pigmentaire.

Le syndrome de Norrie inclut une cécité sur rétinopathie, une déficience intellectuelle et une surdité généralement postlin- guale, progressive.

La maladie de Refsum se caractérise par l’association d’une rétinite pigmentaire précoce, d’une neuropathie sensorimo- trice, d’une ataxie et d’une surdité, ainsi que d’une cardio- FIG 1 Organigramme dépistage auditif néonatal à Genève révisé en 2018

SAG : semaines d’âge gestationnel ; ATCD : antécédents ; ctrl : contrôle ; CMV : cytomégalovirus OEA : otoémissions acoustiques ; PEA : potentiels évoqués auditifs.

Bébé avec facteurs de risque

Test à valider des deux côtés Bébé sans facteur de risque

Test à valider des deux côtés

OEA # 1

lors du séjour maternité

pass

Audition normale

pass Audition normale

pass Audition normale fail

fail

fail fail

OEA # 2 à environ 1 mois

dès que possible contrôle ORL : examen clinique, otoscopie OEA # 3 OEAlors du séjour maternité

Potentiels évoqués auditifs+ automatisés (PEAa) à 70 dB

Audition normale

Audition normale dès que possible

contrôle ORL : examen clinique, otoscopie

PEA recherche de seuils

Surdité

DIAGNOSTICDEPISTAGE

Perception :

Diagnostic de surdité posé avant 6 mois Appareillage auditif selon audiométrie comportementale, possible dès 3 mois, Implant cochléaire (IC) dès 8 mois

Transmission :

Si audiométrie comportementale correcte, contrôle à 3 mois Si audiométrie comportementale pathologique et présence de liquide rétro-tympanique : drains transtympaniques et refaire le bilan auditif, si pathologique discuter appareillage Prématurité < 34 SAG

Poids de naissance < 1 500 g Score d’Agpar < 5 à 5 min, encéphalopathie, pH cordon < 7 ATCD familial de surdité (OEA seulement et ctrl OEA à 6-12 mois) Fœtopathie : CMV, rubéole, toxo Surdosage médic. ototoxiques Malformation tête et cou Hyperbilirubinémie avec exsanguino-transfusion

•

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myopathie. Le diagnostic différentiel inclut celui du syndrome d’Alström ou de Wolfram.

Atteinte endocrinologique et trouble de l’audition

Le syndrome de Pendred associe une surdité congénitale neurosensorielle bilatérale, parfois évolutive, à des troubles thyroïdiens.

Dans le syndrome de Perrault, on observe une surdité et une insuffisance ovarienne prématurées chez les femmes.

Atteinte rénale et trouble de l’audition

Le syndrome d’Alport peut se traduire par une surdité évolu- tive, associée à une insuffisance rénale progressive et à des anomalies oculaires.

Le syndrome Branchio-Oto-Rénal (BOR) se caractérise par des anomalies de l’oreille externe et/ou moyenne, un kyste ou une fistule branchiale, ainsi que des anomalies morpholo- giques rénales.

Anomalies pigmentaires et trouble de l’audition

Le syndrome de Wardenburg se présente par une surdité, des anomalies de pigmentation de la peau, des cheveux et de l’iris (hétérochromie).

Anomalies osseuses et trouble de l’audition

Le syndrome de Stickler associe classiquement une chondro- dysplasie, une fente palatine, ainsi qu’une myopie sévère avec anomalies vitréennes et décollement de rétine.

Dans l’ostéogenèse imparfaite, la surdité est progressive et résulte notamment des fractures/fixations des osselets.

De nombreuses dysplasies osseuses associent des troubles de l’audition.

Dysostose mandibulo-faciale et trouble de l’audition

Le syndrome de Treacher-Collins se caractérise par la pré- sence d’une dysostose mandibulo-faciale, avec malformations

des oreilles externe et moyenne, hypoplasie mandibulaire et malaire et colobome des paupières inférieures.

Anomalies des oreilles et trouble de l’audition

Le syndrome CHARGE (Coloboma – Heart – Atresia choanae – Renal – Genital/Growth – Ear) associe des malformations dans plusieurs systèmes. Les oreilles ont une morphologie caractéristique.

Dans la microsomie hémifaciale ou syndrome de Goldenhar, on observe la présence d’anomalies, souvent asymétriques, des oreilles externes (aplasie, hypoplasie, anomalies branchiales) et une asymétrie faciale (hypoplasie maxillaire, temporale, malaire).

Atteinte neurologique et trouble de l’audition

Dans la neurofibromatose de type 2, la surdité est progressive et liée au développement de tumeurs du nerf vestibulaire (schwannome) ; il existe également un risque de développe- ment de tumeurs cérébrales, de type méningiome, notamment.

La maladie de Friedreich est une atteinte neurodégénérative qui associe une ataxie, une cardiomyopathie hypertrophique et une surdité (neuropathie auditive).

Troubles auditifs isolées

Lorsque l’atteinte est limitée à l’audition, on dit que le trouble auditif est isolé. Des malformations de l’oreille interne ou moyenne peuvent être présentes. Parfois, chez le jeune enfant, un trouble auditif «isolé» peut finalement se révéler syndromique en cas d’apparition plus tardive des problèmes associés.

Quatre-vingt pour cent environ des troubles auditifs non syndromiques suivent une hérédité autosomique récessive, alors que 19 % sont d’hérédité autosomique dominante, et moins de 1 % d’hérédité liée à l’X ou mitochondriale.⁶ Il y a une grande hétérogénéité génétique et plus de 110 gènes ont été rapportés comme impliqués (https://hereditaryhearingloss.org/).

Les variants pathogéniques du gène GJB2, codant pour la FIG 2 Exemples d’associations syndromiques à la surdité

Dysplasies osseuses Ostéogenèse imparfaite

Syndrome de Stickler

Syndrome de Norrie Syndrome de Usher

Maladie de Refsum Syndrome d’Alström Syndrome de Wolfram Syndrome de Pendred

Syndrome de Perrault

Syndrome de Waardenburg Pigmentation

Surdité Os

Œil

Endocrinologie Métabolisme

Cœur

Système nerveux central

Face et cou

Rein

Neurofibromatose de type 2 Ataxie de Friedreich

Syndrome de Treacher-Collins Microsomie hémifaciale (Goldenhar)

Syndrome CHARGE

Syndrome Branchio-Oto-Rénal (BOR)

Syndrome d’Alport

Syndrome de Jervell/Lange-Nielsen

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protéine connexine 26, sont responsables d’un grand nombre de troubles auditifs légers à profonds non syndromiques ( jusqu’à 50 % des cas selon l’origine ethnique du patient).⁵ La variabilité de sévérité de l’atteinte peut être importante, même au sein d’une famille.^8,9 Il s’agit de troubles auditifs précoces apparaissant, en général, avant l’âge du langage et le plus souvent stables. Alors que les variants de GJB2 sont asso- ciés à un bon pronostic après implantation cochléaire,¹⁰ il a été démontré que l’apport de l’implant cochléaire est moindre chez les patients avec atteinte des gènes du ganglion spiral.^8,9 Dans la population générale, environ 3 % des individus sont porteurs hétérozygotes d’un variant pathogénique dans ce gène, avec certaines mutations plus fréquentes selon l’origine.

BILAN ÉTIOLOGIQUE

Tout d’abord, le médecin ORL précise le type et le degré de surdité grâce à l’audiométrie ; en cas de trouble auditif rapide- ment progressif ou brusque, ou unilatéral, une imagerie de l’oreille (CT-scan de l’os temporal en coupes fines et IRM de l’oreille interne et des voies auditives) est réalisée. En l’absence de signe de progression ou de suspicion de tumeur, l’imagerie n’est, généralement, pas effectuée d’emblée.¹¹

Lors de trouble auditif prélingual, l’exclusion d’un CMV congénital, par analyse PCR (Polymerase Chain Reaction) sur carte du Güthrie, est recommandée.

Par le passé, le bilan étiologique incluait souvent certains examens complémentaires, tels que bilan thyroïdien, ECG, échographie des voies urinaires et examen ophtalmologique, dictés par la recherche d’une forme syndromique ; à l’heure actuelle, ces examens ne sont plus demandés dans un premier temps, mais font suite, si nécessaire, au bilan génétique. En l’absence d’une cause environnementale, les recommanda- tions internationales soulignent l’importance de l’analyse génétique de manière précoce, souvent en première intention, dans le bilan d’un trouble auditif.^6,11

Après une anamnèse familiale, personnelle et un examen clinique détaillés à la recherche de signes orientant vers une origine syndromique, le médecin généticien se charge de planifier le bilan génétique selon l’impression clinique.^12-14 Le plus souvent, en raison de l’hétérogénéité génétique des surdités, le généticien prescrit l’analyse d’un panel de gènes responsables de troubles de l’audition. Une collaboration étroite avec les équipes ORL spécialisées est importante pour déterminer le phénotype de manière précise et faciliter l’interprétation des variants identifiés.

Analyse génétique

Actuellement, le séquençage à haut débit constitue la méthode moléculaire de choix dans le bilan des troubles auditifs : cette technologie permet de séquencer, puis d’analyser, en un seul temps, un grand nombre de gènes.^11,14,15 Ainsi, il est possible de rechercher simultanément des variants dans un «panel de gènes», c’est-à-dire un groupe de gènes connus pour être impliqués dans des troubles de l’audition. L’utilisation du séquençage à haut débit a mené à une diminution des coûts et à une réduction des temps d’analyse, ainsi qu’à l’augmentation

du rendement diagnostique, qui est d’environ 40 % dans les troubles auditifs.¹⁴Au vu du rendement diagnostique de ce type d’analyse, bien supérieur à celui des examens complé- mentaires traditionnellement réalisés dans le passé (imagerie de l’oreille et autres), l’analyse d’un panel de gènes constitue l’approche de premier recours dans de nombreuses situations.

Dans de rares cas, si l’évaluation clinique a soulevé l’hypothèse d’une condition spécifique, une analyse moléculaire ciblée sur le gène d’intérêt est réalisée, pour autant que son coût soit inférieur à celui du panel de gènes. Souvent, il reste moins coû- teux d’effectuer l’analyse d’un panel de gènes que de séquencer isolément un gène unique, surtout s’il est de grande taille.

L’analyse par séquençage à haut débit fait partie de celles rem- boursées par l’assurance maladie suisse depuis janvier 2015.

Une demande préalable est requise avant de débuter le test.

En pratique, 5-7 ml de sang EDTA sont nécessaires pour réaliser l’analyse ; les délais sont variables selon les laboratoires (en moyenne 6-8 semaines).

CONCLUSION

Depuis l’avènement du dépistage auditif néonatal, le diagnostic de trouble auditif est souvent précoce. L’étiologie est génétique chez plus de 75 % des nouveau-nés malentendants.

L’analyse par séquençage à haut débit d’un panel de gènes impliqués dans les troubles de l’audition constitue l’approche la plus efficace et économique : son rendement diagnostique actuel est d’environ 40 %.

L’obtention d’un diagnostic moléculaire a un impact sur la prise en charge du patient et de sa famille ; elle permet de prévoir un suivi spécifique et adapté ainsi que d’éviter des examens complé- mentaires inutiles et coûteux. La précision de ce diagnostic constitue par ailleurs la base d’une thérapie génique future.

Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

L’obtention d’un diagnostic moléculaire permet :

- De fournir des explications et informations spécifiques au patient et à sa famille

- D’adapter le suivi audiologique, notamment lorsqu’une progression de l’atteinte est attendue

- De formuler un pronostic quant à la prise en charge - De rechercher les problèmes somatiques associés, après diagnostic avéré d’un trouble de l’audition syndromique - D’éviter des examens complémentaires inutiles et coûteux dans les troubles auditifs isolés

- D’établir un conseil génétique précis pour les apparentés, voire de proposer un diagnostic précoce

- D’offrir la possibilité d’une potentielle future thérapie génique IMPLICATIONS PRATIQUES

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* à lire

** à lire absolument