P R O TO C O LE
Hypoplasie du nerf optique et dysplasie septo-optique
Investigateurs principaux
Shazhan Amed, MD, FRCPC, M. Sc. PH, professeur agrégé de clinique, Université de la Colombie-Britannique, endocrinologue pédiatrique, BC Children’s Hospital;
tél. : 604-875-2117; téléc. : 604-875-3231; samed@cw.bc.ca
Brandy Wicklow, MD, FRCPC, M. Sc. épi., professeure agrégée, Université du Manitoba, endocrinologue pédiatrique, The Children’s Hospital of Winnipeg; tél. : 204-787-1222; téléc. : 204-787-1655; bwicklow@hsc.mb.ca
Co-investigateurs
Reem Alfattouh, MD, BC Children’s Hospital
Ereny Bassilious, MD, Université McMaster, McMaster Children’s Hospital Ian Clark, MD, Université du Manitoba, The Children’s Hospital of Winnipeg Irena Hozjan, inf., Université de Toronto, The Hospital for Sick Children John Mitchell, MD, Université McGill, Hôpital de Montréal pour enfants
Munier Nour, MD, Université de la Saskatchewan, Jim Pattison Children’s Hospital Rebecca Perry, MD, Université de Calgary, Alberta Children’s Hospital
Teresa Pinto, MD, Université Dalhousie, IWK Health Centre
Mubeen Rafay, MD, Université du Manitoba, The Children’s Hospital of Winnipeg Elizabeth Rosolowsky, MD, Université de l’Alberta, Stollery Children’s Hospital Rachel Scott, MD, Université de Montréal, CHU Sainte-Justine
Robert Stein, MD, Université de Western Ontario, London Health Sciences Centre Caroline Zuijdwijk, MD, Université d’Ottawa, Centre hospitalier pour enfants de
l’est de l’Ontario Collaborateurs
Indigenous Research Stakeholder Committee, Université du Manitoba Historique
L’hypoplasie du nerf optique (HNO) isolée est une anomalie congénitale non évolutive associée à un nombre réduit d’axones dans au moins l’un des deux nerfs optiques [1]. Elle peut être associée à d’autres anomalies du développement qui entraînent un spectre de phénotypes de nerfs optiques isolés atteints jusqu’à une perturbation développementale plus importante qui touche également le
développement de l’hypophyse ou du mésencéphale. La dysplasie septo-optique (DSO), qui se situe à l’autre bout de ce spectre développemental, désigne la présence d’au moins deux des observations suivantes : HNO, dysfonctionnement hormonal hypophysaire (DHH), ou anomalies de la ligne médiane du cerveau [2].
On croyait auparavant que l’HNO était une affection rare, mais des études récentes ont révélé qu’il s’agissait d’une anomalie relativement courante, à l’incidence de un cas sur 2 287 naissances vivantes [3]. Peu d’études ont porté sur l’incidence de DSO, les taux déclarés jusqu’à maintenant se situant entre 2,4 cas sur
100 000 habitants de moins de 19 ans [3] et 53,3 cas sur 100 000 habitants de moins de 18 ans [4]. On ne connaît pas les causes d’HNO et de DSO, sauf chez un petit pourcentage de patients dont les mutations des gènes HESX1, OTX2 et SOX2 étaient
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associées à la DSO et au DHH [5]. Selon plusieurs études, certains facteurs de risque prénatals sont liés à l’HNO, soit la primiparité, la prématurité, le jeune âge de la mère, l’exposition à l’alcool ou à la cocaïne, les saignements pendant le premier trimestre de grossesse et la prise de poids inappropriée pendant la grossesse [6].
Le DHH est fréquent chez les enfants atteints de DSO et, s’il n’est pas décelé rapidement, il peut être lié à des problèmes de santé importants. Dans une grande étude rétrospective récente réalisée au BC Children’s Hospital, une cohorte de 144 sujets atteints d’HNO a été retenue, dont 49,3 % ont acquis un DHH sur une période de suivi de plus de 614,7 années-personnes. La période médiane avant le premier DHH s’élevait à 2,88 mois. Ainsi, 82 % avaient présenté leur premier DHH avant leur cinquième anniversaire, 90 % avant leur dixième anniversaire, et 89 % dans les cinq ans suivant le diagnostic d’HNO [7].
La présente étude vise à établir l’incidence nationale minimale d’HNO et de DSO et à décrire le phénotype clinique des enfants atteints. Cette information sera précieuse pour créer des directives cliniques en vue des futurs cas. De plus, la détermination des facteurs de risque peut contribuer à repérer ceux qui sont modifiables, en vue des efforts de prévention primaire.
Méthodologie
Au moyen de la méthodologie établie du Programme canadien de surveillance pédiatrique (PCSP), environ 2 800 pédiatres et pédiatres surspécialisés, y compris des endocrinologues pédiatriques, seront sondés chaque mois pour qu’ils déclarent les nouveaux cas d’HNO et de DSO.
Les participants qui signalent un cas se verront expédier un questionnaire détaillé pour déterminer les caractéristiques démographiques et cliniques des patients au diagnostic d’HNO ou de DSO, y compris la présence ou l’absence de
dysfonctionnement hypophysaire et de facteurs de risque connexes (p. ex., âge, ethnie, histoire de la grossesse, situation socioéconomique, histoire familiale, insuffisances hypophysaires, anomalies à l’imagerie par résonance magnétique). Le professionnel de la santé qui signalera un cas accédera au questionnaire détaillé par un lien en ligne, situé sur la plateforme REDCap.
Objectifs
La présente étude vise à déterminer les éléments suivants chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans :
1) L’incidence minimale d’HNO et de DSO
2) L’incidence de DHH au diagnostic chez les patients atteints d’HNO ou de DSO et les modalités précises du déficit hormonal
3) Le phénotype clinique associé au DHH au diagnostic d’HNO ou de DSO Définition de cas
Les diagnostics d’hypoplasie du nerf optique (HNO) et de dysplasie septo-optique (DSO) se situent dans un continuum. Les patients sont atteints d’une HNO lorsque l’observation est isolée, et d’une DSO lorsqu’ils présentent au moins deux des affections suivantes : une HNO, un dysfonctionnement hormonal hypophysaire (DHH) ou des anomalies de la ligne médiane du cerveau. Un cas d’HNO peut évoluer pour devenir un cas de DSO, ou des manifestations cliniques de DHH
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peuvent entraîner un diagnostic de DSO en présence d’HNO à l’examen ophtalmologique ou à l’imagerie par résonance magnétique.
Déclarer tout patient de moins de 18 ans (jusqu’à son 18e anniversaire) qui a reçu un nouveau diagnostic de l’une ou l’autre des affections suivantes :
1. L’HNO isolée*
2. La DSO, qui se définit par au moins deux des affections suivantes : a) L’HNO
b) Le DHH†
c) Les anomalies de la ligne médiane du cerveau (y compris l’agénésie du septum pellucidum ou du corps calleux à l’imagerie cérébrale)
3. Le DHH† chez un patient atteint d’une HNO connue 4. L’HNO faisant partie d’un syndrome génétique complexe
* L’HNO, ou hypoplasie du nerf optique, doit être confirmée par l’évaluation d’un ophtalmologiste qui constate la présence du signe du double anneau à l’ophtalmoscopie directe, un diamètre du nerf inférieur à 1,5 mm ou des observations à l’imagerie par résonance magnétique déclarées par un radiologue pédiatrique.
† Le DHH se définit par la présence d’au moins l’une des insuffisances hormonales suivantes, d’après des tests de laboratoire corroborés par les symptômes cliniques et l’examen physique :
L’hormone de croissance (GH)
La corticotrophine (ACTH)
La thyréotrophine (TSH)
L’hormone antidiurétique (ADH)
L’hormone lutéinisante (LH)
L’hormone folliculostimulante (FSH)
Critères d’exclusion
L’HNO qu’on croit associée à d’autres événements postnatals comme la rétinopathie du prématuré
Durée
Novembre 2021 à octobre 2022 Nombre prévu de cas
D’après les recherches antérieures, de 100 à 150 cas d’HNO et de DSO sont anticipés au cours des 12 mois de surveillance.
Limites de l’étude
À l’instar de toutes les études faisant appel à une méthodologie de déclaration active, on peut se heurter à une sous-déclaration des cas. Les résultats seront donc calculés sous forme d’incidence minimale. Puisque les endocrinologues pédiatriques des diverses régions du Canada participent aux études du PCSP depuis plus de dix ans et qu’ils s’investissent beaucoup dans ce travail, les omissions devraient être rares.
Quelques cas pourront être ratés s’ils sont d’abord vus par un ophtalmologiste sans être ensuite dirigés vers un pédiatre ou un pédiatre surspécialisé afin d’être soumis à des examens plus approfondis et d’un suivi. Un ophtalmologiste pédiatrique fera partie de l’équipe de l’étude pour interpréter les données colligées et donner des conseils à l’égard du potentiel d’omissions de cas. Puisque les ophtalmologistes pédiatriques de nombreuses provinces doivent respecter un processus d’orientation Hypoplasie du nerf optique et dysplasie septo-optique (suite)
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standard de tous les cas d’HNO en endocrinologie pédiatrique, on anticipe un minimum d’omissions de cas vus par ces surspécialistes.
Les patients de certaines régions rurales et du Grand Nord ne seront peut-être pas saisis en raison des limites géographiques et du peu d’accès aux soins pédiatriques spécialisés.
Enfin, il y a un risque de dédoublement des déclarations si la situation clinique de l’enfant évolue tout au long de l’étude (p. ex., le cas est déclaré comme une HNO isolée à la naissance, évolue vers un DHH à l’âge de six mois, devenant ainsi un cas de DSO). Tous les cas d’une même province possédant la même date de naissance feront l’objet d’un examen plus approfondi afin d’assurer l’analyse appropriée des cas dédoublés.
Approbation déontologique
• Comité d’éthique de la recherche de Santé Canada et de l’Agence de la santé publique du Canada
• Comité d’éthique de la recherche de l’Université du Manitoba
• Comité d’éthique de la recherche clinique de l’Université de la Colombie- Britannique
• Comité d’éthique de la recherche du Centre universitaire de santé McGill Financement
Children’s Hospital Research Institute of Manitoba, par une bourse d’études sans restrictions aux investigateurs, décernée par Novo Nordisk Inc.
Analyse et application des connaissances
L’incidence minimale sera calculée sous forme du total de nouveaux cas d’HNO ou de DSO par année sur 100 000 enfants de moins de 18 ans. L’incidence sera
standardisée en fonction de l’âge et du genre. Les données en population
proviendront du site Web de Statistique Canada. L’incidence de cas d’HNO et de DSO sera également calculée dans chaque province. Les intervalles de confiance à 95 % seront calculés pour quantifier la variabilité. Les statistiques descriptives permettront de déterminer les caractéristiques démographiques et cliniques d’HNO ou de DSO chez les enfants canadiens, notamment pour évaluer les manifestations cliniques des affections qui coexistent avec l’HNO ou la DSO lors du diagnostic.
D’après les normes du PCSP relatives à la suppression des petits nombres de cas, les éléments de données se rapportant à moins de cinq cas ne seront pas présentés.
Les résultats de la présente étude seront transmis à des groupes d’intervenants clés dans le cadre de présentations données lors de congrès nationaux (p. ex., de la Société canadienne de pédiatrie, du Groupe canadien d’endocrinologie pédiatrique) et de publications dans des revues révisées par un comité de lecture au vaste lectorat de pédiatrie générale. Fait important, grâce à l’adhésion des investigateurs au Groupe canadien d’endocrinologie pédiatrique, les données seront utilisées pour la création de directives de dépistage, le diagnostic précoce de DHH et les stratégies d’atténuation potentielle du risque pour les populations les plus à risque. Les chercheurs ont l’intention de présenter les résultats de l’étude lors de séances scientifiques pédiatriques dans divers centres pédiatriques canadiens de soins tertiaires.
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Références
1. Mosier M, Lieberman M, Green W, Knox D. Hypoplasia of the Optic Nerve.
Arch Ophthalmol 1978;96:1437–42.
2. Cemeroglu A, Coulas T, Kleis L. Spectrum of clinical presentations and endocrinological findings of patients with septo-optic dysplasia: a retrospective study. J Pediatr Endocrinol Metab 2015;28. doi : 10.1515/jpem-2015-0008 3. Mohney B, Young R, Diehl N. Incidence and Associated Endocrine and
Neurologic Abnormalities of Optic Nerve Hypoplasia. JAMA Ophthalmol 2013;131:898.
4. Khaper T, Bunge M, Clark I, Rafay MF, Mhanni A, Kirouac N, Sharma A, Rodd C, Wicklow B. Increasing incidence of optic nerve hypoplasia/septo-optic dysplasia spectrum: Geographic clustering in Northern Canada. Paediatr Child Health 2017;22:8:445–53.
5. McNay D, Turton J, Kelberman D, Woods K, Brauner R, Papadimitriou A et coll. HESX1Mutations Are an Uncommon Cause of Septooptic Dysplasia and Hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab 2006;92:691–7.
6. Garcia-Filion P, Borchert M. Prenatal determinants of optic nerve hypoplasia:
Review of suggested correlates and future focus. Surv Ophthalmol 2013;58:610–9.
7. Alyahyawi N, Dheensaw K, Islam N, Aroichane M, Amed S. Pituitary
Dysfunction in Pediatric Patients with Optic Nerve Hypoplasia: A Retrospective Cohort Study (1975–2014). Horm Res Paediatr 2017;89:22–30.
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