Est-il opportun de prescrire des inhibiteurs de la phosphodiestérase pour traiter le prostatisme ?

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A. Caviezel C. E. Iselin

introduction

L’hypertrophie bénigne de la prostate est une pathologie mas

culine fréquente allant en augmentant avec l’âge, qui touche environ un homme sur quatre à partir de 55 ans et concerne jusqu’à 50% de la population masculine de plus de 75 ans.¹ Elle se manifeste par des troubles mictionnels divers, communément englobés sous le terme de prostatisme. Plus ou moins handicapant, on subdivise classique

ment celuici en trou bles irritatifs avec nycturie, mictions impérieuses, épisodes d’urgence, voire même des pertes d’urine, et en troubles obstructifs caractérisés par une diminution de la force du jet. Par ailleurs, avec l’âge et la présence d’autres comorbidités, la dysfonction érectile peut s’ajouter à ce tableau clinique.

Sa prévalence croît avec l’âge relativement linéairement : approximativement, la décennie dans laquelle se trouve le patient est identique au pour cent de la dys

fonction érectile du même âge. On estime par exemple qu’environ 50% des hommes dans la cinquantaine souffrent de troubles érectiles plus ou moins im

portants.

Depuis plusieurs années, on dispose de différentes options médicamenteu ses pour traiter le prostatisme. Parmi cellesci, les plus utilisées sont les alpha1blo

quants (tamsulosine (Pradif), alfuzosine) et les inhibiteurs de l’alpha1réductase (finastéride (Proscar), dutastéride (Avodart)). Les premiers agissent en diminuant le tonus du col vésical et de la musculature lisse de la glande prostatique et les seconds en diminuant le volume de la composante glandulaire. En ce qui con

cerne les troubles érectiles, d’autres médicaments comme les inhibiteurs de la 5phosphodiestérase (PDE5) sont utilisés avec succès depuis plus de dix ans (ta

dalafil (Cialis), sildénafil (Viagra), vardénafil (Levitra)). A noter que, hormis après prostatectomie radicale ou dysfonction érectile neurogène, ce type de traitement médicamenteux de l’impuissance n’est pas remboursé par l’assurancemaladie.

Au début octobre 2011, la compagnie pharmaceutique ELILILLY a annoncé que l’agence américaine Food and drug administration (FDA) a retenu une nou

velle indication au traitement pour le tadalafil (Cialis). L’utilisation quotidienne du traitement chez des patients présentant des signes d’hypertrophie bénigne de la prostate et/ou des troubles érectiles semble montrer des bénéfices signifi

Should we prescribe phosphodiesterase inhibitors for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia

This october, the FDA has approved the use of phosphodiesterase inhibitors for the treat

ment of micurition symptoms due to benign prostatic hyperplasia, so as for erectile dys

function. This decision is essentially based on the results of 2 studies that we discuss in this article. Although methodologically well designed, these works show that phospho

diesterase inhibitors decrease only weakly, but statistically sigificatively the micturition score of patients suffering from prostatism.

Besides that, only one of these papers show a limited effect on a single objective micturi

tionnal parameter. According to the present knowledge, it appears judicious to prescribe tadalafil to treat benign prostatic hyperpla

sia symptoms of patients suffering simulta

neously of a significant erectile dysfunction.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 2394-7

Début octobre 2011, la FDA (Food and drug administration) a validé l’utilisation des inhibiteurs de la phosphodiestérase comme traitement potentiel des troubles mictionnels générés par l’hypertrophie prostatique et/ou des troubles érectiles. Cette décision est essentiellement basée sur les résultats de deux études que nous discutons dans cet article. Celles-ci montrent que les inhibiteurs de la phosphodiestérase influencent fai- blement, mais statistiquement significativement, le score mic- tionnel des patients souffrant de prostatisme. Ces deux travaux ont par ailleurs démontré un effet très limité sur le seul para- mètre mictionnel objectif, à savoir le débit. En l’état actuel des connaissances, il semble actuellement judicieux de réser- ver le tadalafil pour traiter le prostatisme des patients souf- frant également d’une dysfonction érectile significative.

Est-il opportun de prescrire des inhibiteurs de la phosphodiestérase pour traiter le prostatisme ?

pratique

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Revue Médicale Suisse

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7 décembre 2011 Dr Alessandro Caviezel

Pr Christophe E. Iselin Service d’urologie Département de chirurgie HUG, 1211 Genève 14 Alessandro.Caviezel@hcuge.ch

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catifs. Cette nouvelle indication thérapeutique pour le ta

dalafil est basée sur deux études multicentriques, rando

misées, en double aveugle, dont les résultats récemment publiés semblent confirmer l’efficacité et le bénéfice du traitement susmentionné.

Dans une première étude, Porst et coll.² évaluent l’effi

cacité et la sécurité du traitement par tadalafil chez des patients présentant une symptomatologie d’hypertrophie prostatique. L’étude a randomisé 325 patients dans deux bras, le premier recevant 5 mg de tadalafil et l’autre un pla

cebo. L’étude est effectuée durant douze semaines avec des évaluations successives. Différents paramètres miction nels tels que le score IPSS (International prostatic symptom score, tableau 1) et la débitmétrie (Qmax) ont été relevés. L’éva

luation de la fonction érectile a quant à elle été évaluée parallèlement à l’aide du questionnaire validé IIEF (Inter- national index erectile function, tableau 2). Les résultats mon

trent que les patients traités par tadalafil présentent une diminution significative de deux points de leur IPSS (sur un score total maximum de 35 points) en comparaison au pla

cebo ( 5,6 points versus 3,6 points, p = 0,004). Par contre, il est important de noter qu’il n’y a pas de diffé rence signi

ficative de la force du jet entre les deux grou pes, avec une très discrète augmentation de 1,6 et 1,1 ml/sec pour respec

tivement le groupe tadalafil et le groupe placebo (p = 0,3).

Pour ce qui est de la fonction érectile, le tadalafil améliore bien évidemment l’IIEF (+ 6,7 points, versus + 2 points pour le placebo ; score maximum de 25, p l 0,001). En ce qui con

cerne les effets secondaires relevants, les plus communs dans le groupe tadalafil étaient les maux de tête (3,7%) et les douleurs dorsales (3,1%).

La conclusion de cette étude est que le tadalafil, 5 mg une fois par jour pendant douze semaines, améliore de ma

nière statistiquement significative le score prostatique et donc le confort mictionnel du patient dès la première se

maine, ainsi que sa fonction érectile.

Dans une deuxième étude multicentrique, l’équipe d’Eger die et coll.³ a comparé l’administration de tadalafil à deux dosages différents (2,5 mg et 5 mg) versus placebo pendant douze semaines chez des patients présentant une dysfonction érectile et une symptomatologie d’hypertro

phie prostatique. Il s’agit aussi d’une étude randomisée en double aveugle portant sur 600 patients. Chaque bras de l’étude a inclus environ 200 patients (trois bras). Seul le dosage de tadalafil 5 mg montre une diminution significa

tive de l’IPSS ( 2,3 par rapport au groupe placebo ; p l 0,001).

A nouveau, l’amélioration de la fonction érectile dans le groupe tadalafil est significative : + 5,2 points dans le grou pe tadalafil 2,5 mg versus + 1,8 pour le groupe placebo (p l 0,001) et + 6,5 points dans le groupe 5 mg (p l 0,001).

A noter aussi dans les effets indésirables du traitement, chez environ 12% des patients prenant le tadalafil 5 mg, des maux de tête et chez 6% des douleurs dorsales, versus 6 et 3% pour le groupe placebo.

discussion

Différents traitements médicamenteux pour l’hypertro

phie prostatique symptomatique font partie de l’arsenal de l’urologue. Les plus utilisés sont certainement les al

phabloquants dont l’efficacité a été démontrée par plu

sieurs études. Reichborn et coll.⁴ avaient montré en 2001, dans une étude randomisée en double aveugle, l’efficacité du traitement par rapport au placebo avec une diminution significative du score IPSS de 3,6 points pour l’alphablo

quant versus 1,6 point pour le placebo. La débitmétrie avait également permis d’objectiver cette amélioration avec une augmentation de la force moyenne du jet de 1,1 ml/sec pour les groupes d’alphabloquants versus 0 pour le groupe pla

cebo. Des données similaires avaient également été rap

Jamais Environ 1 fois Environ 1 fois Environ 1 fois Environ 2 fois Presque sur 5 (l 20%) sur 3 sur 2 (l 50%) sur 3 toujours

Avec quelle fréquence avez-vous eu la sensation 0 1 2 3 4 5

que votre vessie n’était pas complètement vidée après avoir uriné ?

Avec quelle fréquence avez-vous dû uriner 0 1 2 3 4 5

à nouveau moins de deux heures après avoir fini d’uriner ?

Avec quelle fréquence avez-vous eu 0 1 2 3 4 5

une interruption du jet d’urine, c’est-à-dire démarrage du jet, puis arrêt, puis redémarrage ?

Avec quelle fréquence avez-vous eu des 0 1 2 3 4 5

difficultés à retarder le moment d’uriner ?

Avec quelle fréquence avez-vous eu 0 1 2 3 4 5

une diminution de la force du jet d’urine ?

Avec quelle fréquence avez-vous dû forcer 0 1 2 3 4 5

ou pousser pour commencer à uriner ?

Combien de fois par nuit en moyenne, 0 1 2 3 4 5

vous êtes-vous levé pour uriner (entre (jamais) (1 fois) (2 fois) (3 fois) (4 fois) (5 fois) le moment de votre coucher et celui de

votre lever définitif du matin) ?

IPSS (score total max 35) : ______

Tableau 1. International prostatic symptom score (IPSS)

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portées dans l’étude de Nordling et coll.⁵ comparant l’al

fuzosine à deux dosages et la tamsulosine. La différence d’amélioration du score IPSS en faveur de l’alfuzosine 15 mg et la tamsulosine 0,4 mg (+ 6,5 points) était de 1,9 point par rapport au groupe placebo (+ 4,6 points, p l 0,05).

Si on se réfère à l’outil d’évaluation qu’est le score mic

tionnel (IPSS), le tadalafil 5 mg ne cède rien en efficacité aux alphabloquants. Ces études illustrent à nouveau l’im

portance de l’effet placebo en pharmacothérapie miction

nelle : celuici peut atteindre jusqu’à 40%⁶ et démontre la complexité et l’importance de la composante psychique sur les troubles mictionnels. Ceci souligne aussi la difficulté d’évaluation de l’efficacité d’un traitement uniquement basé sur des scores mictionnels. Ainsi, afin de s’appuyer sur des critères plus objectifs dans la comparaison entre tadalafil et alphabloquants, la débitmétrie apporte, et départage ces derniers comme étant d’efficacité supérieure au tadalafil.

Un outil d’évaluation mictionnel encore plus objectif est l’examen urodynamique qui, au cours de l’étude pression

débit, fournit un paramètre fondamental : la pression dé

trusorienne développée à débit maximal. Une telle éva

luation est susceptible de démontrer de façon probante l’efficacité d’un traitement du prostatisme. Les études faites avec cette méthodologie sont rares, car celleci est relati

vement inconfortable pour le patient. L’une d’entre elles (Arnold et coll.⁷) rend compte à nouveau clairement de l’ef

ficacité mictionnelle des alphabloquants chez les patients souffrant de prostatisme : ceux traités avec la tamsulosine urinent avec une diminution de 13% de la pression détru

sorienne maximale (PdetQmax) ( 10,6 cmH₂O) comparée au placebo (p = 0,005). L’amélioration urodynamique était également accompagnée d’une amélioration des symp

tômes avec un IPSS amélioré d’environ 37% ( 6,7 points ;

p l 0,001) comparé au placebo.

Ainsi, avant de définitivement élever le tadalafil au rang d’efficacité des alphabloquants, nous sommes dans l’at

tente de plus d’études objectivant une amélioration statis

tiquement significative du débit ainsi que de la PdetQmax.

Une telle prudence apparaît justifiée alors qu’il ne se passe pas une journée sans que la presse laïque déplore l’aug

mentation des coûts de la médecine. Les inconditionnels du tadalafil argueront du fait que ce dernier apporte de surcroît une amélioration de la fonction érectile. Nous leur répondrons que les alphabloquants euxmêmes apparais

sent avoir un effet bénéfique sur la fonction érectile. L’équi

pe de Kirby et coll.⁸ a en effet démontré une amélioration de celleci (score IIEF) de 13 à 41% chez les patients traités par un alphabloquant pour des troubles mictionnels.

Ainsi, en l’état actuel des connaissances, il apparaît ju

dicieux de réserver le tadalafil aux patients souffrant simul

tanément de prostatisme et d’une dysfonction érectile si

gnificative. Il sera très intéressant de suivre l’effet de la va

lidation du tadalafil aux EtatsUnis comme traitement du prostatisme par la FDA. La question d’un éventuel rem

boursement par les caisses maladie apparaît cruciale et mérite une évaluation circonspecte, ce d’autant que les in

hibiteurs de la phosphodiestérase ne sont que trop rare

ment pris en charge assécurologiquement à l’heure actuelle pour leur indication spécifique.

Il sera par ailleurs important d’investiguer les méca

nismes d’action des inhibiteurs de la phosphodiestérase sur la prostate. Ceuxci restent malheureusement à ce jour spéculatifs, certains auteurs évoquant une augmentation de la perfusion de l’organe aboutissant à une meilleure oxygénation, censée conduire à une diminution des impul

sions nerveuses afférentes.¹

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Comment qualifiez-vous votre confiance pour pouvoir avoir et maintenir une érection ?

Très faible 1

Faible 2

Moyenne 3

Bonne 4

Très bonne 5

Lorsque vous avez eu des érections à la suite de stimulations sexuelles, avec quelle fréquence votre pénis a-t-il été suffisamment rigide (dur) pour permettre la pénétration ?

Je n’ai pas d’activité sexuelle 0

Presque jamais ou jamais 1

Rarement (beaucoup moins que la moitié du temps) 2

Quelques fois (environ la moitié du temps) 3

La plupart du temps (beaucoup plus que la moitié du temps) 4

Presque tout le temps ou tout le temps 5

Pendant vos rapports sexuels, avec quelle fréquence avez-vous pu rester en érection après avoir pénétré votre partenaire (introduction du pénis dans le vagin) ?

Je n’ai pas essayé d’avoir des rapports sexuels 0

Pendant vos rapports sexuels, à quel point vous a-t-il été difficile de rester en érection jusqu’à la fin de ces rapports ?

Extrêmement difficile 1

Très difficile 2

Difficile 3

Un peu difficile 4

Pas difficile 5

Lorsque vous avez essayé d’avoir des rapports sexuels, avec quelle fréquence avez-vous été satisfait ?

IIEF (score total max 25) : ______

Tableau 2. Questionnaire sur la vie sexuelle – International index of erectile function (IIEF-5)

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conclusion

L’association entre prostatisme et dysfonction érectile chez les patients d’un certain âge n’est pas rare. Depuis une quinzaine d’années, il a été démontré sur la base de paramètres objectifs que les alphabloquants représentent le pilier principal du traitement médicamenteux du prosta

tisme. Deux intéressantes études récentes montrent qu’un inhibiteur de la phosphodiestérase influence favorable

ment le score mictionnel des patients souffrant de prosta

tisme ; elles n’ont cependant démontré que pour l’une d’entre elle un faible effet sur un seul paramètre miction

nel objectif. Il semble actuellement judicieux de réserver le tadalafil pour traiter le prostatisme des patients souffrant également d’une dysfonction érectile significative.

1 Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, Ewing LL. The de- velopment of human benign prostatic hyperplasia with age. J Urol 1984;132:474-9.

2 ** Porst H, Kim ED, Casabé AR, et al. Efficacy and safety of Tadalafil once daily in the treatment of men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia : Results of an international randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2011;60:1105-13.

3 ** Egerdie RB, Auerbach S, Roehrborn CG, et al.

Tadalafil 2.5 or 5 mg administered once daily for 12 weeks in men with both erectile dysfunction and signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia : Results

of a randomized, placebo- controlled, double-blind study. J Sex Med 2011 ; Epub ahead of print.

4 Roehrborn CG. Efficacy and safety of once-daily alfu zosin in the treatment of lower urinary tract symptoms and clinical benign prostatic hyperplasia : A randomized, placebo-controlled trial. Urology 2001;58:

953-9.

5 Nordling J. Efficacy and safety of two doses (10 and 15 mg) of alfuzosin or tamsulosin (0.4 mg) once daily for treating symptomatic benign prostatic hyperplasia.

BJU Int 2005;95:1006-12.

6 ** Finiss DG, Kaptchuk TJ, Miller F, Benedetti F.

Biological, clinical, and ethical advances of placebo ef-

fects. Lancet 2010;375:686-95.

7 Arnold EP. Tamsulosin in men with confirmed blad- der outlet obstruction : A clinical and urodynamic ana- lysis from a single centre in New Zealand. BJU Int 2001;

87:24-30.

8 Kirby RS, O’Leary MP, Carson C. Efficacy of exten- ded-release doxazosin and doxazosin standard in patients with concomitant benign prostatic hyperplasia and sexual dysfunction. BJU Int 2005;95:103-9 ; discussion 109.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Implication pratique

Le tadalafil est actuellement une option thérapeutique poten- tielle pour une population masculine souffrant à la fois de prostatisme et de dysfonction érectile avérée, mais il n’est actuellement pas remboursé en Suisse par les caisses maladie, alors que les alphabloquants le sont, et exercent cette même double action

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