Endocrinologie

C. A. Meier

TUMEURS HYPOPHYSAIRES

Prolactinome

Le prolactinome est la tumeur la plus fréquente de la glande hypophyse. En dehors de la chirurgie, réservée pour des cas rares de macroprolactinome ne répondant pas aux traite- ments médicamenteux, l’approche thérapeutique de choix consiste en l’administration d’un agoniste dopaminergique tel que la bromocriptine ou la cabergoline. Cependant, les données disponibles laissaient penser que l’hyperprolactinémie réapparaissait dès l’arrêt de ces médicaments, raison pour laquelle le traitement dopaminergique a souvent été administré durant plus d’une décennie. Une grande étude réalisée à Naples a inclus deux cents patients avec des micro- et macroprolactinomes en les traitant pendant quatre ans en moyenne avec la cabergoline, permettant une normali- sation des taux de prolactine.¹Ce traitement a ensuite été arrêté et ces patients ont été suivis par dosage de la prolactinémie ainsi que par des IRM. Le résultat de cette étude était surprenant car l’hyperprolactinémie ne réapparaissait que chez 20 à 30% des patients, cinq ans après l’arrêt du traitement de cabergoline.

De plus, aucune récidive de la tumeur hypophysaire n’a été constatée pendant ce suivi.

En résumé, ces résultats nous incitent à interrompre après quelques années le traitement médicamenteux des patients avec des prolactinomes en les sui- vant par des dosages de prolactine et éventuellement des IRM. Cette approche ne s’applique cependant pas aux patients avec des macroprolactinomes qui ne disparaissent pas entièrement à l’IRM car ces patients récidivent dans 80% des cas, justifiant ainsi une poursuite du traitement par cabergoline à plus long terme.

Acromégalie

L’acromégalie est une maladie rare, marquée par l’apparition de complica- tions métaboliques, cardiovasculaires, oncologiques et ostéo-articulaires. Le trai- tement de première intention est presque toujours une ablation chirurgicale de l’adénome hypophysaire sécrétant l’hormone de croissance. Cependant, ce geste Endocrinology

Several large studies regarding the treatment of endocrine tumors have been published during the past year. Since pituitary tumors and medullary thyroid carcinomas are rare, their treatment largely depended on the da- ta from small series and personal experience and these new studies now contribute to the better treatment of these pathologies. On the other hand, important data from clinical trials have appeared regarding the substitution with thyroid hormone during pregnancy as well as the role of leptin in women with hypo- thalamic amenorrhea.

Rev Med Suisse 2005 ; 1 : 24-6

L’année dernière a été marquée par la publication de grandes études concernant la prise en charge des maladies endocri- niennes tumorales, telles que les tumeurs hypophysaires et les cancers médullaires de la thyroïde. Bien que ces maladies soient rares, leur prise en charge reposait essentiellement sur les résultats de petites séries de patients ainsi que sur l’expé- rience personnelle de l’endocrinologue, et les études men- tionnées ci-dessous pallient partiellement à ces défauts. D’au- tre part, on a vu la parution d’études qui portent sur des sujets bien plus fréquents tels que la substitution adéquate en hor- mone thyroïdienne pendant la grossesse ainsi que le rôle po- tentiel de la leptine dans les traitements des femmes souffrant d’une aménorrhée hypothalamique.

Endocrinologie

acquisitions thérapeutiques 2004

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Unité d’endocrinologie Hôpitaux universitaires de Genève, Rue Micheli-du-Crest 24 1211 Genève 14

christoph.meier@medecine.

unige.ch

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n’est souvent pas curatif et des traitements complémen- taires s’imposent. Bien que la radiothérapie stéréotaxique soit souvent proposée dans ces situations, cette modalité thérapeutique ne démontre ses effets qu’après plusieurs mois, voire plusieurs années, et elle a été associée à une morbidité cérébro-vasculaire augmentée. Pour cette rai- son, les options médicamenteuses pour les patients avec une acromégalie non guérie par chirurgie gardent toute leur place et, dans ces cas, l’octréotide LAR (une forme dépôt de l’octréotide à injection mensuelle) est une molé- cule particulièrement efficace. Cependant, les coûts de ce traitement s’élèvent souvent à plusieurs milliers de francs par mois, raison pour laquelle des stratégies de réduction de dose et/ou d’augmentation de l’intervalle d’administra- tion ont été recherchées. Deux études montrent mainte- nant que chez 90% des patients avec une acromégalie acti- ve, l’intervalle d’injection de l’octréotide LAR peut être prolongé à six, huit voire douze semaines, tout en gardant un contrôle biochimique adéquat de l’acromégalie.²Or, ces critères biochimiques définissant une rémission de l’acro- mégalie ont longtemps été débattus. Une étude anglaise³ a maintenant fait la lumière à ce sujet en montrant que la mortalité n’est plus augmentée par rapport à la population normale si le taux d’hormone de croissance se situe en dessous de 1,5 à 2µg/l.

Syndrome de Cushing

En dehors des syndromes de Cushing rencontrés dans un cadre paranéoplasique, l’origine la plus fréquente de cette maladie est une tumeur hypophysaire sécrétant l’ACTH.

Bien que cette maladie soit très rare, elle est souvent évo- quée face à un patient obèse, hypertendu et diabétique.

Si la suspicion clinique est élevée sur la base des signes comportant une certaine spécificité (vergetures pourpres supérieures à 1 cm, atrophie musculaire périphérique, atro- phie cutanée, ecchymoses, pléthore faciale, etc.), le meil- leur test de dépistage est une cortisolurie de 24 heures.

Cependant, cet examen peut être difficile à effectuer chez certains patients et les résultats ne permettent pas tou- jours de trancher clairement quant à la présence d’un syn- drome de Cushing. C’est pour cette raison que d’autres outils diagnostiques ont été recherchés et, parmi les mul- tiples tests proposés, le dosage du cortisol salivaire à mi- nuit est simple et maintenant bien validé.⁴A noter cepen- dant que les taux normaux de cortisol dans la salive sont très bas (< 5,5 nmol/ à minuit), nécessitant la collaboration avec un laboratoire de chimie clinique spécialisé dans ce dosage. Si cette condition est remplie, ce test a une sen- sibilité de 100% et une spécificité de 96% comme le démontrent les auteurs dans une série de plus de 60 patients avec un syndrome de Cushing.

THYROÏDE

Cancer médullaire de la thyroïde

Le syndrome des néoplasies endocrines multiples (MEN 2) est caractérisé par l’apparition d’un cancer mé- dullaire de la thyroïde, d’un phéochromocytome et d’une hyperparathyroïdie. Dans les familles avec un syndrome de MEN 2, le risque de cancer médullaire de la thyroïde

augmente progressivement avec l’âge, posant la question du moment idéal pour une thyroïdectomie prophylacti- que, car cette maladie a une pénétrance de quasiment 100%. Une grande étude multicentrique⁵portant sur plus de deux cents patients asymptomatiques avec des muta- tions dans le gèneRET, responsable des cancers médul- laires de la thyroïde d’origine familiale, a permis d’obtenir des informations beaucoup plus précises quant à la pro- gression des cancers médullaires. En observant les sujets avec la mutationRETla plus fréquente (codon 634), l’on constate que 100% des patients ont un cancer médullaire à l’âge de 20 ans. En moyenne, l’âge de l’apparition d’un cancer médullaire de la thyroïde est de 10 ans et l’âge de l’apparition des métastases ganglionnaires est de 17 ans.

Ces données renforcent clairement la proposition préala- blement faite qu’une thyroïdectomie totale s’impose idéa- lement avant l’âge de 5 ans chez la majorité des enfants porteurs d’une mutationRETet descendant d’une famille connue pour des cancers médullaires familiaux.

Hypothyroïdie et grossesse

L’impact d’une hypothyroïdie du nouveau-né a des con- séquences catastrophiques sur son développement céré- bral. Cependant, l’impact d’une hypothyroïdie maternelle est beaucoup plus difficile à étudier mais les données épi- démiologiques laissent à penser qu’une dysfonction thy- roïdienne de la mère a un impact subtil sur les fonctions intellectuelles de l’enfant. Une thyroïde normale s’adapte aux besoins augmentés en hormone thyroïdienne pendant la grossesse et cet ajustement doit être fait par le méde- cin chez les femmes traitées avec la T4.

Une étude de Boston⁶a étudié dix-neuf femmes avec une hypothyroïdie primaire en observant les besoins en hormone thyroïdienne au cours de la grossesse, et a per- mis de constater une augmentation des besoins en T4 dé- jà après quatre semaines (en moyenne après huit semai- nes). Pour cette raison et afin d’éviter toute période d’hy- pothyroïdie transitoire, il paraît prudent d’augmenter la dose substitutive en T4 d’environ 30% dès qu’une gros- sesse est confirmée chez une patiente substituée pour une hypothyroïdie. Une augmentation ultérieure des do- ses de T4 est souvent nécessaire et se fera en fonction des tests thyroïdiens.

Hypothyroïdie infraclinique

L’hypothyroïdie infraclinique caractérisée par un taux de TSH élevé et une concentration de T4 libre normale est fréquente notamment chez les femmes postménopausées.

Cependant, une grande controverse existe quant à la né- cessité d’une substitution hormonale car certaines études montrent des effets assez modestes d’un traitement par T4 sur les fonctions cognitives et neuromusculaires, qui sont les symptômes les plus précoces dans l’apparition d’une hypothyroïdie. Un autre argument souvent évoqué est ce- lui de l’apparition ultérieure d’une hypothyroïdie franche pouvant ainsi justifier l’introduction d’une substitution hor- monale précoce. Afin de préciser ce dernier point, une étu- de espagnole⁷a suivi plus d’une centaine de sujets avec une hypothyroïdie infraclinique, âgés de plus de 55 ans.

Les auteurs démontrent que le risque de progression vers

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une hypothyroïdie franche est en fait très faible pour les patients avec une TSH < 10 mU/l (1,8 cas/100 patients/an- née). Par contre, l’incidence augmente à 20, voire 70 cas par 100 patients/année si la TSH s’élève respectivement à 10-15 ou 15-20 mU/l. Ces données confirment donc l’attitu- de proposée préalablement, à savoir qu’un patient avec une valeur de TSH > 10 mU/l devrait bénéficier d’une sub- stitution en hormone thyroïdienne, mais que l’indication à un traitement pour des TSH inférieures à cette valeur doit être individualisée en fonction de la présence de symp- tômes potentiellement attribuables à un manque en hor- mone thyroïdienne.

LEPTINE

La leptine est une protéine sécrétée par le tissu adi- peux en fonction de sa masse, inhibant par la suite la prise de nutrition et augmentant la dépense calorique au ni- veau hypothalamique. En raison de ses propriétés anti- obésité, la somme de plus de 20 millions de dollars a été versée par une firme pharmaceutique il y a une dizaine d’années pour le brevet de cette découverte. Cependant, les essais cliniques avec la leptine recombinante étaient

décevants et ne sont actuellement plus poursuivis dans cette indication, en dehors des très rares patients pédia- triques souffrant d’une déficience congénitale de la lepti- ne. Par contre, un traitement par leptine recombinante a été démontré être hautement efficace chez les patients avec une lipodystrophie diminuant la glycémie ainsi que les taux très élevés de triglycérides.⁸

Tout récemment, la leptine a été examinée dans une au- tre indication qui est celle de l’aménorrhée hypothalami- que. En fait, il est connu depuis de nombreuses années que la leptine est indispensable pour la maturation sexuelle chez les rongeurs. Une étude clinique⁹démontre mainte- nant que la leptine recombinante peut restaurer les règles et l’ovulation chez les femmes avec une aménorrhée hy- pothalamique, ce qui est intéressant au niveau de la com- préhension de la physiologie du système de reproduction mais qui pourrait également apporter un intérêt théra- peutique ultérieur.

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2 Turner HE, et al. Systemic dose-extension of octreo- tide LAR :The importance of individual tailoring of treat- ment in patients with acromegaly. Clin Endocrinol 2004 ; 61 : 224-31.

3 Ayuk J, Clayton RN, Holder G, et al. Growth hor- mone and pituitary radiotherapy, but not serum insu- lin-like growth factor-I concentrations, predict excess mortality in patients with acromegaly. J Clin Endo Me-

tab 2003 ; 89 : 1613-7.

4 Yaneva M, et al. Midnight salivary cortisol for the initial diagnosis of Cushing’s syndrome of various cau- ses. J Clin Endo Metab 2004 ; 89 : 3345-51.

5 Machens A, et al. Early malignant progression of he- reditary medullary thyroid cancer. N Engl J Med 2003 ; 349 : 1517-25.

6 ** Alexander EK, et al.Timing and magnitude of in- creases in levothyroxine requirements during pregnan- cy in women with hypothyroidism. N Engl J Med 2004 ; 351 : 241-9.

7 * Diez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypo- thyroidism in patients older than 55 years : An analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endo Metab 2004 ; 89 : 4890-7.

8 Arioglu Oral E, Simha V, Ruiz E, et al. Leptin repla- cement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med 2002 ; 346 : 570-8.

9 Welt CK, Chan JL, Bullen J, et al. Recombinant hu- man leptin in women with hypothalamic amenorrhea.

N Engl J Med 2004 ; 351 : 987-97.

Bibliographie

Remerciements

Je remercie Mme Isabelle Ruffini de son aide précieuse dans la pré- paration de ce texte.