Les déficits immunitaires

Université de Djilali Lyabes Sidi Belabbes Faculté de médecine TALEB Mourad

Département de médecine troisième année médecine Année universitaire 2021-2022

Dr ZEGHICHI C : Assistante en immunologie

Les déficits immunitaires

Introduction ... 3

I. Classification des DIP ... 4

I.1 Déficits immunitaires altérant l’immunité cellulaire et humorale ...4

I.1.1 Déficits immunitaires combinés sévères SCID ...4

I.1.2 Déficits immunitaires combinés ...5

I.1.1.1 Déficits en molécules HLAII ...5

I.1.1.2 Syndrome d’Hyper-IgM (CD40/CD40L)...5

I.1.1.3 Déficit en TAP1/2 ...6

I.1.1.4 Déficit en ZAP 70 ...6

I.1.1.5 Syndrome d’OMMEN ...6

I.2 Déficits immunitaires combinés syndromiques...7

I.2.1 Syndrome de DI-George ...7

I.2.2 Syndrome de Wiskott Aldrich (WAS) ...7

I.2.3 Ataxie télangiectasie ...7

I.3 Déficits à prédominance humorale ...8

I.3.1 Agammaglobulinémies ...8

I.3.2 Syndrome d’hyperIgM ...9

I.3.3 Déficit en IgA...9

I.3.4 Déficit en sous classes d’IgG ...9

I.3.5 Hypogammaglobulinémie d’expression variable ...9

I.3.6 Hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfant... 10

I.4 Maladies par dysrégulation immunitaire... 10

I.4.1 Syndrome de Chediak Higashi ... 10

I.4.2 Déficit immunitaire avec autoimmunité ... 10

I.4.2.1 Mutation du gène « AIRE » APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy ... 10

2. Mutation du gène FOXP3 : Immunodysregulation , polyendocrinopathy and

enteropathy, X linked syndrome’ IPEX ... 11

3. Auto-immune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS) ... 11

I.5 Déficits en nombre et/ou en fonction des cellules phagocytaires... 11

I.5.1 Neutropénie congénitale sévère ... 11

I.5.2 Neutropénie cyclique ... 11

I.5.3 Leucocyte adhesion deficiency : LAD ... 11

I.5.4 Granulomatose septique chronique ... 12

I.6 Les déficits en protéines du complément ... 13

I.6.1 déficits touchant les protéines de la cascade d’activation ... 13

I.6.2 Le déficit en C1 inhibiteur (Angio-œdème héréditaire) ... 13

I.6.3 Hémoglobinurie paroxystique nocturne ... 13

I.6.4 Syndrome hémolytique et urémique atypique SHUa ... 13

II. Exploration ... 14

II.1 Evoquer un déficit immunitaire... 14

II.2 Examens d’orientation de 1^ère intention ... 14

II.3 Examens biologiques spécialisés de 2^ème intention ... 15

III.3.1 Immuno-phénotypage des lymphocytes... 15

III.3.2 Etude de l’expression des molécules ... 15

III.3.3 Etude fonctionnelle des lymphocytes ... 16

III.3.4 Etude des PNN ... 16

III.3.5 Exploration du complément ... 16

III.3.6 Etude génétique ... 16

Introduction

Un déficit immunitaire correspond à une anomalie d’un ou plusieurs éléments du système immunitaire conduisant à :

 Des infections

 Et parfois : des tumeurs, des affections autoimmunes ou des allergies.

Ces anomalies peuvent etre héréditaires résultant des anomalies génétiques ou acquises.

Déficit immunitaire acquis ou secondaire :

 Infections virales : exp HIV

 Malnutrition : carrence en acides aminés, les minéraux (fer, zinc..) l’acide ascorbique,..néccessaires à la génération des effecteurs du système immunitaire ou à leur fonctionnement.

 Syndrome néphrotique : conduit à la perte des Ig (IgG et IgA)

 Les entéropathies excudatives, les brulures cutanées étendues conduisent aussi à une hypogammaglobulinémie par l’augmentation de la perte des protéines

 Les hémopathies malignes malignes : myélome multiple, maladie de Waldestom diminution de la production des immunoglobulines

 Traitement immunosuprésseur : corticoïdes, ciclosporine, azathioprine, cyclophosphamide, chimiothérapies, ...

Les déficits immunitaires primitifs (DIP) :

Ce sont des maladies rares ( < 1/5000 naissances), elles sont due à des mutations des gènes codant pour :

 des éléments impliqués dans le dévelopement des cellules immunitaires ou leur fonctionnement

 ou des protéines du systèmes immunitaires : le complément, les cytokines….

Plus de 300 DIP différents ont été décrits.

Les symptômes apparaissent dès les 1^ères années de vie mais parfois plus tardivement ex : DICV d’ou nécessité d’évoquer un DIP à tout âge.

Ces modèles physiopathologiques ont contribué, grandement, à la compréhension du fonctionnement du système immunitaire (rôle des cellules et des molécules impliquées dans le fonctionnement physiologique de ce système). « véritable expérience de la nature »

La compréhension de leurs bases moléculaires a rendu le diagnostic et le traitement plus spécifiques et plus efficaces.

La prise en charge précoce permet de réduire les coûts médicaux et sociaux de ces affections sévères.

I. Classification des DIP

Une classification est établie par l’ESID : European society for immunodeficiencies, pour faciliter le diagnostic et le traitement de ces affections.

I.1 Déficits immunitaires altérant l’immunité cellulaire et humorale

Infections sévères à germes opportunistes et à parasitisme intracellulaire (Candida, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, mycobactéries), infections virales graves (ex : CMV)

 Les infections à germes extracellulaire apparaissent après l'âge de 4-6 mois

Un retard de croissance est souvent retrouvé.

Les vaccinations à germes vivants, même atténués, sont contre-indiquées car elles peuvent provoquer des maladies mortelles : BCGite généralisée.

La transfusion de sang total ou de ses dérivés est, également, contre-indiquée, risque de GVHD (graft versus host disease) (utiliser du sang déleucocyté ou irradié).

I.1.1 Déficits immunitaires combinés sévères SCID

Ils sont définis par l’absence totale des lymphocytes T. Les symptômes débutent dès la naissance. Leur seul traitement actuel est la greffe de moelle osseuse. Il existe 2 groupes : Les SCID T-B+ : absence des LT, le développement des LB est normal mais leur fonction est altérée par l’absence du HELP fourni par les LTCD4+. On distingue :

Type du SCID T-B+ NK- T-B+ NK+

Mutation

Chaîne γc=CD132 (XL-SCID)

Chaine commune du récpteur de l’il7 et l’il 15

nécéssaire au développement des LT et

NK respectivent

IL7Rα (CD127)

Chaine α de l’IL7 récepteur

JAK3

Tyrosine kinase associée à la chaine γc impliquée dans

la transduction du signal

CD3 δ, ɛ, ζ

Chaines constituant le

CD3 Le déficit de la chaine γ commune (CD132) a une transmission liée à l’X, il est appelé : XL- SCID (X-linked). C’est le SCID le plus fréquent (plus de 50% des cas de SCID).

Les SCID T-B- : absence des LT et des LB, on distingue :

T-B- NK- Dysgénésie

réticulaire :

AK2 = adénylate kinase 2

Enzyme métochondriale impliquée dans la synthèse de l’ATP

augmentation de l’apoptose des précurseurs lymphoïdes et myéloïdes.

blocage de différenciation des cellules souches hématopoïétiques.

→Absence de toutes les cellules sanguines

→surdité ADA=Adénosine

déaminase

Catalyse la conversion irréversible de l’adénosine et la désoxyadénosine en inosine et désoxyinosine respectivement Son absence induit l’accumulation du desoxyATP très toxique pour les lymphocytes (inhibent la synthèse de l’ADN)

Les cellules non lymphoïdes possèdent la 5’nucléotidase qui compense le déficit en ADA.

T-B-NK+

RAG ½ Enzymes de réarrangement des gènes exprimées

uniquement par les lymphocytes T et B. / Artémis

DNA ligase DNA PKcs

Impliqués dans la réparation des cassurent chromosomiques de plusieurs cellules.

Radiosensibilité

I.1.2 Déficits immunitaires combinés

Ils sont caractérisés par la présence des lymphocytes T en nombre réduit et/ ou une fonction altérée. Le début des symptômes est plus tardif (au cours de la première année de la vie).

I.1.1.1 Déficits en molécules HLAII

Il est très fréquent dans le bassin méditerranéen. Sa transmission est autosomique récessive.

C’est un déficit de régulation transcriptionnelle des gènes codant les molécules CMH II. Il en résulte :

 une absence ou expression très faible des molécules HLA II sur ** les CPA, LyB et **Les LyT après activation.

 une profonde lymphopénie TCD4

 une hypogammaglobulinémie mais les taux des Ig peuvent être normaux.

Il se manifeste dès la 1^ère année de vie par des infections broncho-pulmonaires à répétition, diarrhée chronique, survenue fréquente d’hépatite et de cholangite souvent secondaire à une infection à cryptosporidies, de méningo-encéphalites virales et de manifestations auto- immunes.

I.1.1.2 Syndrome d’Hyper-IgM (CD40/CD40L) Transmission : *** liée à l’X : CD40L (70%),

***autosomique récessive : CD40

Physiopathologie : le CD40L est exprimé par les LT activés, le CD40 est exprimé par les LB, les macrophages et les cellules dendritiques. Ces molécules sont indipensables pour la coopération T-B, l’absence de l’une d’elles aboutit à :

 l’absence des centres germinatifs : absence des hypermutations sommatiques et des phénomènes de switch.

 Un taux normal ou élévé des IgM tandis que les autres isotypes sont effondrés I.1.1.3 Déficit en TAP1/2

Molécules impliquées dans le transport des péptides pour qu’ils soient présentés par les molécules CMH. Transmission autosomique récessive.

Diminution de HLA I, diminution des TCD8⁺

Augmentation des cellules NK====protection contre les infection virale

Mais l’absence des molécules HLA sur les cellules du soi les rend sensible à l’action cytotoxique des NK===Lésions nécrosantes cutanées (ulcérations)

 infections bacteriennes des voies respiratoires suppérieurs

 Infections pulmonaires chroniques durant la 2^ème décade I.1.1.4 Déficit en ZAP 70

Transmission autosomique récessive.

La ZAP 70 est une enzyme impliquée dan la transduction du signal TCR, indispensable pour le déveleppement des LTCD8+ et le fonctionnement des LTCD4+ et les LCT.

 Diminution des TCD8⁺, déficit de la cytotoxicité.

 LTCD4+ normaux en nombre mais fonction diminuée I.1.1.5 Syndrome d’OMMEN

Mutations hypomorphiques des gènes RAG1 et RAG 2, artemis, ADA, DNA ligase IV, chaine γ commune où les protéines sont exprimées mais à des taux faibles.

Sur le plan clinique Survenue précoce.

Érythrodermie diffuse.

Pachydermie, alopécie touchant le scalp et les sourcils.

Diarrhée sévère.

Hépato-splénomégalie.

Adénopathies volumineuses

Le thymus est hypoplasique

Sur le plan immunologique

Hyperlymphocytose constante : 10000-20000/mm³,

Hyperéosinophilie.

Taux de LyB normal ou diminué.

Hypogammaglobulinémie

profonde avec hyper-IgE.

TCR oligoclonal Peu diversifié

I.2 Déficits immunitaires combinés syndromiques

Il est dû à une micro-délétion 22q11, transmission autosomique dominante ou mutation de novo (partiel /total) →thymus peu développé ou absent.

 LT sont en nombre réduit,

 LB sont en nombre normal,

 Taux des Ig normal ou diminué,

 Réduction de la réponse Ac aux Ag thymo-dépendants.

Il associe plusieurs anomalies :

 Faciès particulier petite bouche, implantation basse des oreilles, hypertélorisme

 Hypoparathyroïdie : tétanie hypocalcémique à la naissance

 Malformations cardiaques

I.2.2 Syndrome de Wiskott Aldrich (WAS)

A transmission liée au sexe. Mutation de la WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein) : activateur de la polymérisation de l’actine exprimée dans toutes les cellules hématopoïétiques, elle est impliquée dans :

 La transduction de signaux de la membrane cellulaire au cytosquelette

 Migration cellulaire

 Phagocytose

 Formation de la synapse immunologique Caractéristiques :

 Lymphopénie T PROGRESSIVE

 LB : N

 Les Ig : Taux bas des IgM, Défaut de production d’Ac anti-polysaccharides IgA et IgE augmentées.

 Syndrome associant :

1. Déficit immunitaire (infections bactériennes, virales, fongiques) apparaissant de façon progressive.

2. Thrombopénie microthrombocyte (hémorragies : épistaxis, purpura…).

3. Eczéma

I.2.3 Ataxie télangiectasie

Mutation du gène ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) à transmission autosomique récessive.

L’ATM est impliquée dans la réparation des cassures de l’ADN.

Caractéristiques immunologiques :

 LT : diminution progressive

 LB : normaux

 Ig diminution des IgA, IgE et sous classes des IgG. Les IgM sont augmentées.

Caractéristiques cliniques :

 Ataxie cérébelleuse,

 Télangiectasies oculaires et cutanées.

 Infections bronchopulmonaires et ORL.

 Sensibilité aux radiations ionisantes

 Cancers divers avec taux élevé de l’FP ( fœtoprotéine), dans 95% des cas.

I.3 Déficits à prédominance humorale

Ce sont les déficits les plus fréquents en pédiatrie. Ils sont dus à un défaut de différentiation et/ou d’activation des lymphocytes B : Production défectueuse des différentes Ig.

I.3.1 Agammaglobulinémies

Elles résultent d’une altération du développement des LB.

Au cours du développement des LB dans la moelle osseuse, le stade préB exprime un préBCR constitué de la chaine μ, la chaine légère de substitution SLC (formé de λ5 et une partie variable) associé aux molécules transduction du signal : CD79a/b.

La BTK (Bruton’s thyrosine kinase) : enzyme intracellulaire, participe dans la transduction du signal ce qui assure *la survie des préB

*poursuite de la différentiation

L’absence de l’un des constituants du préBCR ou de la BTK induit un arrêt de la différenciation au stade proB. On distingue :

 L’agammaglobulinémie liée à l’X : maladie de Bruton par mutation du gène codant pour la BTK

 L’agammaglobulinémie autosomiques récessive : mutation touchant un des constituant du préBCR : CD79a/b, chaine μ, λ5

Sur le plan immunologique on trouve : Ig IgG < 2g/l

absence des autres classes

LyB Absence de LB circulants, de plasmocytes et des centres germinatifs.

Au niveau de la MO : LB bloqués au stade proB LyT L’immunité cellulaire est conservée

LT normaux : en nombre et en fonction Sur le plan clinique :

 Début à l’âge de 6-10 mois

 infections bactériennes sévères et récidivantes à localisation, essentiellement, respiratoire ayant pour complications des bonchiectasies (DDB), parfois troubles digestifs, leucémies.

 Germes extracellulaires : Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Pseudomonas aeruginosa



I.3.2 Syndrome d’hyperIgM

Après avoir interagit avec le LT Helper, le LB forme le centre germinatif, où il prolifère intensément et subit des hyper-mutations somatiques, et les phénomènes de switch assurés par deux enzymes :

 AID : activation-induced cytidine deaminase (AR, AD)

 UNG : Uracyl DNA glycosylase (AR)

Le déficit en l’une de ces enzymes conduit à Déficit en IgA et IgG,

Taux normal ou augmenté des IgM.

A l’inverse du syndrome d’hyperIgM combiné dans ces déficit les centres germinatifs sont présents on peut avoir même des adénopathies.

Cliniquement les patients présentent des infections bactériennes récurrentes.

I.3.3 Déficit en IgA

Absence totale ou quasi-totale des IgA, à transmission autosomique récessive ou dominante.

Le plus souvent asymptomatique ou

** Infections respiratoires, digestives récurrentes, **allergie.

**Manifestations auto-immunes : PR, lupus, thyroidite de Hashimoto, maladie cœliaque . o Mécanisme!!!

Défaut de switch ou échec de différenciation terminale en plasmocytes producteurs d’IgA.

Dans plus de 50% des cas : Ac anti-IgA, risque de choc anaphylactique lors de transfusions sanguines, la perfusion d’Ig étant contre-indiquée.

I.3.4 Déficit en sous classes d’IgG Taux des IgG normal ou diminué (IgG1)

 peuvent être asymptomatiques (IgG4).

 Infections récurrentes au niveau ***des voies respiratoires supérieures : sinusites, otites,

***Pneumonies bronchites, or bronchiectasies, asthme

 Haemophilus influenzae, streptococcus pneumoniae

 Virus (IgG3)

 association avec le déficit en IgA (IgG2, IgG4).

I.3.5 Hypogammaglobulinémie d’expression variable (Common Variable Immunodeficiency, CVID)

C’est une maladie mal défini, elle se manifeste, généralement, à la 2^ème ou 3^ème décade :

Symptomatologie de déficit humoral (infections pulmonaires, à germes pyogènes, dilatation des bronches, infections gastro-intestinales (à giardia et campylobacter jejuni).

Incidence élevée de syndromes lymphoprolifératifs.

Manifestations auto-immunes : anémie hémolytique, thrombocytopénie.

Maladie granulomateuse.

Sur le plan immunologique :

 Taux des LB normal ou diminué (> 2%)

 Anomalie de la production d’Ac.

 Taux diminué des IgG Et IgA et/ou IgM

I.3.6 Hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfant Survient entre 6^ème et 24 ^ème mois.

Diminution des IgG et IgA avec des infections bactériennes modérées récurrentes.

La cause est in connue.

I.4 Maladies par dysrégulation immunitaire

Mutation à transmission autosomique récessive du gène de Lyst (lysosomal trafic), impliqué dans la régulation du trafic intracellulaire des lysosymes et des granules exprimé par plusieurs cellules :

 Mélanocytes (albinisme)

 Les cellules de Schwann : Neuropathie périphérique

 Absence d’exocytose des granules qui fusionnent Granules géantes dans les PNN

 Altération du chimiotactisme

 Altération de la formation du phagolysosome

 Altération de la cytotoxicité des LyT et NK

L’altération des cellules immunitaires est responsable des infections bactériennes récurrentes surtout à Staphylococus aureus, Streptocoques B hémolytique.

I.4.2 Déficit immunitaire avec autoimmunité

I.4.2.1 Mutation du gène « AIRE » APECED : Autoimmune Polyendocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy

 Candidose cutanéo-muqueuses chroniques,

 Hypo-parathyroidisme, Insuffisance cortico-surrénalienne

 Diabète type 1, Hypothyroïdie autoimmune

2. Mutation du gène FOXP3 : Immunodysregulation ,

polyendocrinopathy and enteropathy, X linked syndrome’ IPEX

 Absence de Treg (lymphocytes T CD4+ CD25+ foxp3+).

 diabète, thyroidite

 Diarrhées profuses à début précoce

 Anémie hémolytique, thrombopénie

 Lésions cutanées (eczéma) 3. Auto-immune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS) Mutation du Fas (CD95) ou Fas ligand

 ADP chroniques et Hépatosplénomégalie : prolifération des LyT et B auto-réactifs

 Manifestations auto-immunes : anémie hémolytique, thrombopénie, neutropénie

 Vascularite, glomérulonéphrite

I.5 Déficits en nombre et/ou en fonction des cellules phagocytaires

Mutations : - ELANE2 (ELastase des Neutrophiles 2) ou - GFI1 (Growth factor Insuline like 1)

Transmission autosomique dominante

Arrêt de la différenciation au stade promyélocyte

Neutropénie < 200/mm³

Ces enfants présentent des infections bactériennes (Staphylocoques, Streptocoques) et mycotiques.

I.5.2 Neutropénie cyclique

Mutation du gène ELANE2 à transmission autosomique dominante.

Des neutropénies durant 3-6j, tous les 21 j avec un taux de PNN à la limite inférieure de la normale voire nul.

Durant la période de neutropénie sévère : infections sévères mais en dehors de cette période, aucune symptomatologie.

I.5.3 Leucocyte adhesion deficiency : LAD

Déficit d’adhérence et d’extravasation des leucocytes===absence du pu

LAD Déficit en Manifestation

Type 1 AR : CD18

LFA -1 (CD11a/CD18) : LT, NK et les phagocytes.

Omphalite, retard de la chute du cordon ombilical, infections cutanées, des gingivites, des fistules intestinales et péri-anales.

Hyperleucocytose > 100000/mm³ Type 2 AR : sialyl-Lewis, CD15

ligand des sélectines

LAD1+ retard mental

une petite taille, dysmorphisme facial Phénotype Bombay des globules rouge Type 3 AR : KINDLIN 3 : activation

des intégrines.

LAD1+hémorragies

Essentielles pour le développement des PNN

I.5.4 Granulomatose septique chronique

La NADPH oxydase est constituée de 5 S/U désignées par phox (phagocyte oxydase) :

 gp91phox et p22phox formant le cytochrome b558 ;

 et 3 S/U cytosoliques p47phox et p67phox et P40 phox.

Au cours de la phagocytose, les S/U cytosoliques sont phosphorylées, elles migrent vers la membrane et se lient au cytochrome b558. Le complexe, ainsi formé, agit comme une enzyme catalysant la réaction d’oxydation de la NADPH oxydase activant la production de l’ion O^2-.

La CGD est causée par :

 Mutation du gène CYBB codant gp91phox : forme liée au sexe

 Mutation de NCF1 codant pour la p47phox, de NCF2 codant pour la p67phox, de CYBA codant pour la p22phox ou de NCF4 codant pour la p40phox : transmission autosomique récessive.

Le macrophage internalise l’agent infectieux mais il n’arrive pas à le détruire, il secrète des cytokines pour activer les TH1 qui l’entourent. Ces TH1 sécrètent de l’IFNγ et le TNFα pour augmenter les capacités phagocytaires du macrophage. Les macrophages augmentent de taille (formant des cellules épithélioides) puis fusionnent donnant des cellules géantes multinucléées

Conséquences : Atteinte granulomatose pseudo-tuberculeuse multiviscérale : développement de granulomes dans la peau, les ganglions, les poumons, le foie, tractus gastro-intestinal….

I.6 Les déficits en protéines du complément

I.6.1 Déficits touchant les protéines de la cascade d’activation Déficits en Manifestations

C1q, C1r, C1s, C2 ou C4 Phénomènes auto-immuns (lupus érythémateux disséminé) Risque infectieux faible

C5, C6, C7, C8, C9 Infection par Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrheae (Méningites++)

C3, FB, FD, properdine Épisodes infectieux récurrents germes à pyogènes.

I.6.2 Le déficit en C1 inhibiteur (Angio-œdème héréditaire)

En plus de son rôle de régulateur de la voie classique, le C1 inhibiteur est aussi un régulateur du système facteur XII/kalikréine/bradykinines. Le déficit en C1 inhibiteur résulte en une production importante des bradykinines qui sont de puissants vasodilatateurs.

Clinique

Pathologie rare mais potentiellement grave.

Caractérisée par la survenue :

-d’un œdème asymétrique sous-cutané : paupière, lèvre, mains : blancs, sans prurit,

-et/ou sous-muqueux : Larynx : risque d’asphyxie

Tube digestif : Tableau pseudo-chirurgicale : identique à celui d’une appendicite : crise

douloureuse abdominale persistant 48 à 72 heures et récidivant : résistance aux antiH1 et aux corticoïdes.

Remarque :

Les facteurs déclenchant d’un Angiœdème sont multiples :

- Les Microtraumatismes tissulaires ou de stress émotionnel, les infections, la grossesse, le postpartum et la contraception orale

I.6.3 Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Déficit en protéines régulatrice membranaire : CD59 ou Protectine et le

CD55 ou Decay Accelerating Factor (DAF).

→activation excessive de la voie alterne →destruction des globules rouges I.6.4 Syndrome hémolytique et urémique atypique SHUa Mutation perte de fonction : Facteur I, Facteur H, Protéine membranaire CD46 Mutation gain de fonction : C3, B

→activation excessive de la voie alterne →destruction des cellules endothéliales (vaisseaux du rein+++) →favorisant l’agrégation des plaquettes et la formation des thromboses→ les globules rouges se frottent avec ces thrombi ce qui induit leur déformation et destruction et formation des schisocytes.

Conséquences : Thrombopénie par consommation Hémolyse

Insuffisance rénale (obstruction des vaisseaux rénaux)

II. Exploration

II.1 Evoquer un déficit immunitaire

 Des antécédents familiaux de DIP, des décès inexpliqués en bas âge,

 Notion de consanguinité des parents, II.1.2 Signes cliniques

Infections récurrentes des voies respiratoires hautes et basses

 > 8 Otites Moyenne aigue (OMA) / an chez les enfants < 4 ans,

 > 4 OMA / an chez les enfants > 4 ans

 Persistance des OMA après 5 ans

 > 1 à 2 pneumopathies et/ou sinusites / an.

Infections bactérienne sévères : choc septique, méningites avec des germes encapsulés Infections bactériennes ou fongiques récurrentes: tissulaires, cutanées, invasives …etc.

Infections inhabituelles : avec des germes opportunistes, VVA (ex: BCGite).

Cassure de la courbe staturo-pondérale : infections récurrentes, diarrhées chroniques

Manifestations AI et lymphoprolifératives : Cytopénies AI, GN, arthrite, vitiligo, LED, HSM, adénopathies, lymphome, thymome, cancers épithéliaux

Autres signes :

 Albinisme, eczéma, anomalies cutanées et des ongles, télangiectasies, retard de chute du cordon ….etc.

 Atteintes neurologiques (ataxie, retard mental, microcéphalie);

 Cardiopathie congénitale et hypocalcémie

II.2 Examens d’orientation de 1

intention

1. Sérologies VIH : l’infection par le VIH est la cause la plus fréquente de déficit immunitaire secondaire.

1. Hémogramme : L’interprétation est en valeur absolue et en fonction de l'âge, on peut trouver :

 Neutropénie isolée (< 500 PNN/mm³) : Neutropénie congénitale sévère ou cyclique

 Lymphopénie : déficits immunitaires combinés ou SCID

 Thrombopénie : DIP avec autoimmunité ou syndrome de Wiskott-Aldrich

2. Frottis sanguin : permet la détection des schizocytes (SHUa), des PNN avec des granules géantes (syndrome de Chédiak Higashi).

4. Electrophorèse des protéines sériques : recherche d’une diminution des Ig (chez l’adulte) 3. Dosage pondéral des immunoglobulines sériques (G, A, M+/-IgE et IgD) et des sous classe des IgG→ interpréter en fonction de l’âge.

4. Intradermoréaction à la tuberculine (voir cours HS type IV)

Elle constitue un bon reflet de l’immunité à médiation cellulaire. Si négative chez un enfant vacciné→ déficit immunitaire combiné (SCID).

On peut utiliser également des Ag des agents infectieux à lesquels l’enfant a été exposé.

5. Sérologie post vaccinale et post infectieuse

Elle permet d’apprécier la capacité de production d’anticorps spécifiques qui peuvent être de deux types :

 Acs anti-protéiques recherchés après l’âge de 06 mois (Acs maternels)

 Acs anti-polysaccharidiques recherchés après l’âge de 02 ans car défaut de production physiologique avant cet âge. On peut rechercher également les allo-hémagglutinines qui sont des anticorps naturels dirigés contre les antigènes polysaccharidiques, absents chez les sujets du groupe AB.

La réponse est obtenue en : 04 à 06 semaines après vaccination ou infection.

6. Autres examens :

 Une radiographie du thorax chez l’enfant, afin de rechercher l’ombre thymique.

 Un scanner thoracique pour rechercher une dilatation des bronches secondaires aux infections récurrentes

 Une échographie ou un scanner abdominal à la recherche d’adénopathies profondes, d’une splénomégalie et d’hépathomégalie dans le cadre d’un syndrome lymphoprolifératif.

II.3 Examens biologiques spécialisés de 2

intention

Etude quantitative des sous populations lymphocytaires par Cytométrie en flux (CMF) : par l’utilisation des anticorps monoclonaux marqués par des fluorochromes, dirigés contre des molécules de surface spécifiques de chaque cellule :

 LT : CD3, CD4, CD8

 LB: CD19, CD20

 NK : CD16, CD56

La numération de ces cellules doit être interprétée en valeur absolue et en fonction de l'âge.

III.3.2 Etude de l’expression de certaines molécules

Réalisée aussi par CMF, recherche des molécules de surface : CD25, HLAI, HLAII, CD40,

III.3.3 Etude fonctionnelle des lymphocytes

Test de transformation lymphoblastique : test d’activation des LT in vitro. Les lymphocytes T (isolés à partir du sang périphérique) s’activent, se transforment en lymphoblastes et prolifèrent suite à leur exposition à des :

 Mitogènes stimulent les LT de manière non spécifique sans immunisation préalables (ex : PMA)

 Antigènes spécifiques (tétanos, polio, tuberculine) : stimulent de manière spécifique, dans ce cas il faut une immunisation antérieure du patient par vaccination ou infection.

Ensuite :

 On mesure la prolifération par radioactivité, ou

 On étudie les molécules de surface exprimées après activation par cytométrie : HLA de classe II, CD25 et CD40L sur les lymphocytes T activés.

III.3.4 Etude des PNN 1- Exploration du métabolisme oxydatif

Permet d’évaluer l’activité de NADPH oxydase dans les PNN diagnostic d’un déficit de la bactéricidie : granulomatose septique chronique.

 Test de réduction du nitrobleu de tétrazolium (NBT)

 Test d’oxydation à la dihydrorhodamine (DHR)

2-Etude du pouvoir chimiotactique des polynucléaires neutrophiles :

3- Recherche des molécules de surface CD18 et CD15 en cas de suspicion d’un LAD III.3.5 Exploration du complément

Le dosage de la CH50 et l’AP50 permet de déterminer les fractions à doser.

III.3.6 Etude génétique

Par biologie moléculaire elle permet le diagnostic de certitude de nombreux déficits.

CH50 AP50 Fractions à doser Diminué normal C1, C2, C4

Normal Diminué Facteur D, B ou la properdine

Diminué Diminué La voie commune (C3, C5, C6, C7, C8, C9)