Table des matières
1 I
NTRODUCTION... 9
2 P
ROLEGOMENES... 11
2.1 L’immunité... 12
2.1.1 Un tour d’horizon ... 12
2.1.2 Les acteurs du système immunitaire... 13
2.2 Le chimiotactisme ... 15
2.2.1 Les facteurs chimiotactiques ... 15
2.2.2 Les récepteurs chimiotactiques ... 17
2.2.3 La cascade de signalisation menant au chimiotactisme... 18
2.2.4 Le recrutement cellulaire en situation pathologique... 20
2.3 La famille des récepteurs aux peptides formylés ... 23
2.3.1 Distribution des FPRs... 24
2.3.2 Evolution phylogénétique des FPRs... 25
2.3.3 Les agonistes des FPRs ... 27
2.3.4 Les antagonistes des FPRs ... 31
2.3.5 Transmission du signal par les FPRs... 31
2.3.6 Les fonctions des FPRs ... 36
2.4 La réponse inflammatoire... 39
2.4.1 Phase I : activation des phagocytes résidents. ... 39
2.4.2 Phase II : les neutrophiles recrutent les monocytes pro-inflammatoires ... 40
2.4.3 Phase III : génération de signaux d’arrêt. ... 41
2.4.4 Phase IV : restauration de l’homéostasie cellulaire... 43
2.5 Modulation et sécrétion des cytokines ... 44
2.5.1 Modulation des cytokines... 44
2.5.2 Les voies de sécrétion conventionnelles... 49
2.5.3 Les voies de sécrétion non conventionnelles... 49
3 O
BJECTIFS DU TRAVAIL... 52
4 R
ESULTATS... 54
4.1 Distribution et fonction du récepteur FPR3 chez l’homme... 55
4.1.1 Présentation de l’étude ... 55
4.1.2 1er manuscrit: Formyl Peptide Receptor-Like 2 Is Expressed and Functional in Plasmacytoid Dendritic Cells, Tissues-Specific Macrophage Subpopulations, and Eosinophils... 59
4.1.3 Résultats complémentaires, discussion et perspectives ... 66
4.2 Génération du peptide F2L à partir de HEBP1 par action enzymatique de la cathepsine D ... 75
4.2.1 Présentation de l’étude ... 75
4.2.2 2ème manuscrit: Processing of HEBP1 by cathepsin D gives rise to F2L, the agonist of Formyl Petide Receptor 3... 78
4.2.3 Résultats complémentaires, discussion et perspectives ... 104
4.3 Identification d’un nouvel activateur de FPR3 : la cathepsine G... 114
4.3.1 Présentation de l’étude ... 114
4.3.2 3ème manuscrit: Cathepsin G generates FPR3 agoniste(s) presumably from membrane proteins 116 4.3.3 Discussion et perspectives : mode d’activation de FPR3 par la cathepsine G... 131
