Les carcinomes neuroendocrines peu différenciés localisés

(1)

Les carcinomes neuroendocrines peu différenciés localisés

Reims, le 12 octobre 2018

thomas.walter@chu-lyon.fr

(2)

Liens d’intérêts

Novartis, Ipsen, Keocyt, Pfizer, Roche

(3)

1. Classification OMS et CNE 2. Epidémiologie

3. Est-ce un CNE ?

4. Est-ce une tumeur localisée, quel bilan d’extension ? 5. Quel en est le pronostic ? Localisation des rechutes ? 6. Faut-il faire une chirurgie ? Alternative ?

7. Faut-il administrer un traitement néoadjuvant ? adjuvant ?

8. Faut-il faire une RT cérébrale prophylactique ? 9. Un mot sur les MiNEN (tumeur mixte)

Plan

(4)

Registre SEER 1973-2004

Médiane de survie globale

Bien différenciés : 124 mois

Moyennement différenciés : 64 mois

Peu différenciés (4054 pts) : 10 mois

Yao JCO 2008

ATTENTION AUX DONNEES

(5)

Morphologie Index

mitotique Ki-67 Tumeur neuro-endocrine G1 Bien différenciée < 2 mitoses ≤ 2 % Tumeur neuro-endocrine G2 Bien différenciée 2 -20 mitoses 3-20 % Carcinome neuro-endocrine

G3

Peu différencié, petites

ou grandes cellules > 20 mitoses > 20 %

Grades histologiques ENETS (2006)

Classification OMS 2010

Et les TNE bien différenciées G3 ?? Les moy diff des Américains ?

Grade Index mitotique Ki-67 (%)

G1 < 2 ≤2

G2 2 -20 3-20

G3 >20 > 20%

Un Ki 67 > 20% n’est pas synonyme de carcinome

neuroendocrine peu différencié !

(6)

NET G3  Median Ki67: 30%

 PD-NEC G3 Median Ki67: 70%

212 pts

GEP NEN G3 (néoplasms neuroE) :

15% TNE G3 85% CNE

Heetfeld, End Rel Canc 2015

Distribution du KI67 dans une étude rétrospective Européenne

NEN = NET + NEC

(7)

Survie globale selon la différenciation parmi les G3

Well differentiated G3:

98.7 months

Poorly differentiated NEC:

17 months P<0.000

Heetfeld, End Rel Canc 2015

(8)

Facteurs pronostiques et prédictifs de réponse à la chimiothérapie

«carcinome neuro-endocrine» G3

305 patients avec tumeurs G3 (tous peu diff ?) :

• Ki-67 > 55 % : facteurs de mauvais pronostic (survie globale médiane de 10 mois vs 14 mois).

• Mais Ki-67 > 55 % : facteur prédictif de bonne réponse à la chimiothérapie de type cisplatine-étoposide (réponse objective de 42 % vs 15 %)

Sorbye H, Ann Oncol 2013

(9)

CLASSIFICATION OMS 2017

WHO classification of tumours of endocrine organs, 2017

(10)

3. Est-ce un CNE ?

Plan

(11)

• Présentation clinique très différente

• Pronostic sombre

• Attention au diagnostic histologique diff.

EPIDEMIOLOGIE

~ 10-15% dans études épidémiologique 9% dans PRONET

Lyon, sur 1456 patients, 10% sont des CNE

(12)

Dasari, Cancer 2017, 162,983 patients

CNE PEU DIFFERENCIES (SEER, 162 983 patients)

1973-2012

N=5509 • ¼ œsogastrique

• ¼ pancréas-voies biliaire

• ¼ colo-rectal-anal

• ¼ inconnu

Appendice, iléon ~ 0

Walter, Eur J Cancer 2017

(13)

CNE PEU DIFFERENCIES (SEER, 162 983 patients)

1973-2012

N=5509

(14)

Dia de E. Baudin

(15)

Dasari, Cancer 2017, 162,983 patients

CNE PEU DIFFERENCIES DIGESTIFS

Formes localisées = 12,5%, régionales 22,7%, métastatiques 69,3%

(16)

OS A5 < 5% au stade métastatique

OS A5 > 40% pour les CNE au stade localisé (œsophage, canal anal…)

Dasari, Cancer 2017, 162,983 patients

CNE : Survie à 5 ans selon le stade

(17)

3. Est-ce un CNE ?

Plan

(18)

Définition

 Arguments morphologiques et immunohistochimiques

 Sur le plan morphologique

• Grandes cellules

Grandes, cytoplasme abondant, noyaux ovoïdes avec nucléoles bien visibles

• Petites cellules

Petites, noyau allongé

• Mixte

(19)

HISTOLOGIE

 NNE

• 2 marqueurs en IHC nécessaires et suffisants o Synaptophysine

o Chromogranine A

 CNE

o Chromogranine A : souvent négatif o Synapthophysine : positif

o NCAM : positif

Marqueurs TNE CNE

Synaptophysine +++ +

Chromogranine A +++ -

NCAM +++

Calcul du Ki-67% (IHC) pour le grade

Attention aux diag diff:

ADK ou CE peu diff. qui peuvent être

synaptophysine +

(20)

HISTOLOGIE

- Morphotype endocrine (CgA, synaptophysine, NCAM)

- Grade 3 (Ki67>20%)

Ki67

Photo de E. Baudin

(21)

HISTOLOGIE

LA DOUBLE RELECTURE ?

 Développement depuis 2010 d’un réseau expert français

 Relecture TENpath dans les cas suivants :

• TNE considérées comme « peu différenciées » (en dehors des

localisations thoraciques), notamment lorsque l’index Ki67 est inférieur à 50%

• TNE considérées comme « bien différenciées », mais avec un index Ki67 compris entre 20 et 50%

• Suspicion de tumeur neuroendocrine de phénotype immunohistochimique incomplet

• Suspicion de carcinome mixte comportant un contingent neuroendocrine

 Relecture recommandée dans les cas suivants :

• TNE de sites rares ou inhabituel

• TNE de primitif inconnu

(22)

Les carcinomes neuroendocrines sont ils une catégorie homogène ?

• La réponse est probablement non …

• Three molecular signatures

• « small cell type »

• « adenocarcinoma »

• « well differentiated NET »

Dia de JY Scoazec

(23)

• Le profil moléculaire des CNE peu différenciées est très différent de celui des TNE bien différenciées

• Il s’agit probablement de deux entités différentes et non pas des deux extrémités d’un même spectre

• Les « carcinomes neuroendocrines » sont une

catégorie morphologiquement reconnaissable mais moléculairement hétérogène associant :

• d’authentiques tumeurs neuroendocrines caractérisées par une double inactivation de TP53 et Rb1

• des adénocarcinomes ayant acquis un phénotype

neuroendocrine mais conservant leur profil moléculaire d’origine

Les carcinomes neuroendocrines sont ils une catégorie homogène ?

Dia de JY Scoazec

(24)

• Des marqueurs moléculaires pourraient être utiles pour le diagnostic différentiel

• CNE: mutations de TP53 et Rb, détectables par immunohistochimie

• TNE G3: signature moléculaire des TNE bien différenciées (exemple: mutations de DAXX et ATRX, détectables par immunohistochimie ou FISH)

• TNE G3: p53- Rb+ DAXX+/- ATRX+/- CNE: p53+ Rb- DAXX+ ATRX+

• Stratégie recommandée par les rédacteurs de la classification OMS 2017 pour les cas de diagnostic difficile

• Applicable au pancréas, mais seulement partiellement extrapolable ailleurs

Une application pratique:

distinguer TNE G3 et CNE

p53 Rb

ATRX DAXX

Ki-67 TNE pancréatique G3

(25)

294 patients dans 49 centres 62 % hommes

Age médian 66 ans (23-92)

Aucun cas d’association à un syndrome héréditaire 2 % de tumeurs fonctionnelles

3 % de découverte fortuite (douleur 58%, masse 44%)

79 % de PS 0-1

Walter, EJC 2017

Présentation clinique

Cohorte nationale sur les CNE

(26)

Présentation clinique :

- > 70 % métastatiques au diagnostic

- Symptômes : AEG rapide +++, perte de poids, anorexie, douleurs …… < 5% fortuit

- Premier symptôme récent/ pente évolutive rapide

- Liés au site : dysphagie, occlusion, ictère ...

Sécrétion ectopique d’hormones (très rare, <3%) : ADH, ACTH, PTH-rp

Brenner B, J Clin Oncol 2004 Walter, EJC 2017

(27)

3. Est-ce un CNE ?

7. Faut-il administrer un traitement néoadjuvant ? adjuvant ? 8. Faut-il faire une RT cérébrale prophylactique ?

9. Un mot sur les MiNEN (tumeur mixte)

Plan

(28)

=> Quel bilan d’extension ?

Biologique

• Chromogranine A

• Neuron–specific enolase (NSE)

Imagerie

• Scanner TAP avec et sans injection

• TEP FDG (> imagerie analogues de la somatostatine)

• +/- Imagerie cérébrale pour la recherche de métastases cérébrales

(29)

Caractéristiques biologiques

Caractéristiques biologiques

CgA médiane (extrêmes) 151 (27-23500) µg/L N < 98 µg/L NSE médiane (extrêmes) 61 (2-3460) µg/L N < 10 µg/L LDH médiane (extrêmes) 427 (145-5115) U/L N < 200 U/L

Sorby, Ann Oncol 2013 Walter, EJC 2017

Pour le

pronostic, NSE > CgA

(30)

Bilan morphologique et principaux sites métastatiques

Sorby, Ann Oncol 2013 Walter, EJC 2017

(31)

Bilan morphologique et principaux sites métastatiques

• Le 18F-FDG TEP scan était positif chez 85-89%

• L’Octréoscan®

était positif chez 55-60% patients

Heetfeld, ERC 2015; Walter, EJC 2017 A faire avant une chirurgie

lourde !!

(32)

Coloration Hematoxyline-éosine Photo Magali Svrcek

- Morphologie peu différenciée - Petites cellules

Diagnostic histologique

Walter, EJC 2017

40% de petites cellules – 60% de grandes cellules

(33)

Données anatomopathologiques (3)

Ki67 médian : 70% (15-100%)

Walter, EJC 2017

 PD-NEC G3 Median Ki67: 70%

Heetfeld, ENETS 2014

(34)

STAGING CNE

•Pour les TNE => classifications ENETS et UICC (modifiée depuis 2017)

•Les carcinomes neuroendocrines peu différenciés sont toujours classés comme les carcinomes non neuroendocrines de même localisation

(classifications TNM)

Localisé versus métastatique

(35)

3. Est-ce un CNE ?

Plan

(36)

Pronostic

Registre de populations

Lepage C et al. Gastroenterology 2007;132:899-904

Angleterre et Pays de Galles

(TE malignes digestives)

Registre SEER 1973-2004 (USA)

Yao JCO 2008 TNE bien diff. : 124 mois

TNE peu diff. : 10 mois (n = 4054)

5.2%

Survie à 5 ans

56.8%

Médiane de survie

(37)

Survie globale

Time in months

Median overall survival: 14.6 months CI 95% (11.9-16.5)

SEER data (4054 pts) : 10 mois Nordic data (352 pts) : 11 mois

Walter, EJC 2017

(38)

• Stade

• Performans status (0-1 vs 2-3-4)

• Localisation du primitif ?

• Morphologie cellulaire (grande vs petite) ?

• Ki67 ?

• Biologie (LDH, Plaquettes, NSE) ?

Facteurs pronostiques

(39)

INFLUENCE DU STADE

Médianes de survie globale

• Forme localisée de 3 à 60 mois

• Forme disséminée de 2 à 20 mois

Sorbye, Cancer, 2014 Strosberg, JCO, 2011

Survie globale

Meilleure survie des formes localisées

(40)

Primitif

Sorby, Ann Oncol 2013

Walter, JFHOD 2014

Mais attention, pas la notion de la diff dans cette étude, Il y a surement des bien diff G3 dans les primitifs

pancréatiques

Walter, EJC 2017; Yao, JCO 2008

Ne sort pas dans la cohorte cepd.fr Ni dans registre SEER

GEP-NEC

Other NEC

(41)

Biologie

=> Hyperplaquettose, NSE et LDH sont des facteurs (simples) de mauvais pronostic

Walter, EJC 2017

NSE < 25 µg/L NSE ≥ 25 µg/L

LDH < 480 U/L LDH ≥ 480 U/L

(42)

Lamarca JNCI 2017

Scores pronostiques

N=319 NEC, série Européenne

(43)

3. Est-ce un CNE ?

Plan

(44)

CNE PEU DIFFERENCIES DIGESTIFS

Formes localisées = 12,5%, régionales 22,7%, métastatiques 69,3%

(45)

Photos dans Li, Am J Pathol 2011

Coloscopie pour méléna et anémie à 7,5 g/L

Biopsies: carcinome neuroendocrine peu différencié à grandes cellules, Ki67 à 70%

TDM TAP : pas de métastases

TEP FDG: fixation unique sur le primitif

CAT ?

Hémicolectomie droite + curage

Et chimiothérapie adjuvante (4 cisplatine-étoposide), même si pN0 NB: CT péri-op en option, mais anémie sur méléna

Cas #1 : CNE du colon

(46)

(47)

• Juin 09 :

– Dc Tumeur bas rectum, – 2cm / MA

– < 1/4 circonférence, usT1N0 – Biopsie : ADK

– TDM : RAS

• Exérèse par voie endo-anale

• Anapath :

– CNE peu différencié – Index mitotique : 80%

– Résection R0

Toulouse, patiente de Rosine G. Femme 69 ans

Cas #2 : CNE du rectum

Septembre 2009 :

(48)

• Octobre 2009 à Février 2010 :

– 6 cures CDDP-VP16 – Réponse puis SD

• Mars à Juillet 2010 :

– Pause

• Août 2010 :

– Méta cérébrales (30 + 16 Gy) – Métas foie +

• Décès 14 mois après le diagnostic Octobre 2010 :

(49)

Cas #3 : CNE de l’estomac

• Juin 2012, homme de 40 ans avec douleur épigastrique

=> masse gastrique de 10 cm envahissant le foie gauche

• Biopsies : CNE peu diff. à grandes cellules, Syn +++, CgA +/-, Ki67 à 80%

• Réponse de 50% à 3 cures, poursuivi jusqu’à 6 cures

(réfractaire à la chirurgie et la tumeur envahissait le foie par contiguïté)

• Réponse > 90% à 6 cures => CAT ?

• Gastrectomie totale = ypT4N0 (23 gg neg), 2 cm

• Deux 2 cures post-op (fin le 29/01/2013)

• TDM le 26/02/2013: carcinose péritonéale et ADP rétropéritonéale; Décès en aout 2013

(50)

(51)

Faut-il opérer un CNE localisé ?

Rosine GUIMBAUD

Congrès 2017

(52)

Les options du TNCD

CAT devant un CNE localisé sans comorbidité

1. Chirurgie + curage puis 4 cures de platine-étoposide ? 2. CT péri-opératoire (3 + 3 platine-étoposide) ?

3. CT (platine-étoposide) +/- RCT de clôture ?

(53)

Cas #4 : CNE de l’ampoule de Vater

• Mars 2012, homme de 35 ans avec un ictère sur une masse ampullaire

• Biopsies : CNE peu diff. à grandes cellules, Ki67 à 80%

• Prothèse biliaire, EE : uT2N0,

• Mais devient N+ sur deux scanners à 3 semaines d’intervalle

• M0, PET FDG positif uniquement en péri-ampullaire

• Réponse de 70% à 3 Cisplat-Etop, puis RC à 6 cures (TEP FDG neg), puis RT de clôture (50,5 Gy en 5 sem) avec une C7

• RT cérébrale prophylactique ?

=> Toujours en rémission en mars 2018 (6 ans)

(54)

(55)

• Femme de 69 ans, survenue d’une dysphagie et d’une AEG en 3 semaines

• Pas de sd sécrétoire (rarissime cushing paranéo (ACTH))

FOGD : Tumeur nécrotique, large, de l’œsophage

CNE, à petites cellules, avec 35 mitoses, de la nécrose et un Ki67 90%

Bilan d’extension (NSE, LDH), TDM TAP + cérébrale, +/- TEP FDG , +/- EE)

RCP puis

Cas #5 : CNE de l’œsophage

• 3 +3 cures de platine-étoposide

• RT concomitante sur C5-C6

=> Actuellement sans récidive à 2 ans

Freiner votre chirurgien !

(56)

Carcinomes à petites cellules de l’oesophage

Casas F, Cancer 1997

199 cas

Premier facteur pronostic : limité vs diffus

Limités vs diffus : Médiane de survie 8 mois vs 3 mois Survie à 2 ans 17 % vs 0,01 %

(57)

RADIOTHERAPIE ET CNE DIG

• 14 patients CNE à petites cellules de l’œsophage (LD)

• Chimiothérapie + chimio-radiothérapie (cisplatine et étoposide et une radiothérapie concomitante avec une dose totale de 50,4Gy)

• 4 long survivants >150 mois

Ku Ann Oncol 2008

(58)

(59)

Survie globale identique en cas de traitement par chirurgie ou chimio-radiothérapie 49.1 mois vs. 39.2

mois, p= 0.42

(60)

3. Est-ce un CNE ?

Plan

(61)

73 patients

Pas de

chimiothérapie n=30 (41%)

Chimiothérapie n=43 (59%)

Néoadjuvante seule

n=8

Péri-opératoire n=16

Adjuvante seule n=27

Chimiothérapie péri-opératoire

= néoadjuvante +/-adjuvante

Néoadjuvante + adjuvante

n=8

NB : 4 patients avaient reçu une radiochimiothérapie

•36% colo-rectale, 34% pancréas- ampullaire

•58% de CNE à grandes cellules

•Médiane de Ki-67 à 70%

•62% des patients avec pN+

•88% de marges de résection R0

Mediane de 4 cycle plat-étop

Pellat A, JFHOD et ENETS 2018

(62)

RESULTATS

Survie globale RR p

Statut ganglionnaire pN+ 3,91 IC(1,75-8,74) 0,00088*

Chimiothérapie 0,32 IC(0,17-0,61) 0,00055*

Ki-67 (≥80%) 1,96 IC(1,01-3,80) 0,045*

Survie sans progression

Statut ganglionnaire pN+ 2,54 IC(1,30-4,96) 0,0061*

Chimiothérapie 0,36 IC(0,20-0,66) 0,00099*

Ki-67 (≥80%) 2,21 IC(1,20-4,09) 0,0011*

Analyses multivariées

Toxicité : Aucun décès toxique, neutropénie

(63)

Evaluation de l’efficacité et de la tolérance de la chimiothérapie néoadjuvante dans les carcinomes

neuroendocrines digestifs résécables

Dr Anna PELLAT, Dr Pauline AFCHAIN Oncologie Saint Antoine Paris

PROJET :

(64)

METHODOLOGIE

• Etude de phase II prospective non randomisée multicentrique française

• Administration de 4 cycles de chimio de type VP16-sels de platine en néoadjuvant suivi de chirurgie

• Cohorte parallèle de patients opérés + chimio adjuvante

• Objectif principal : Amélioration de la Survie sans rechute (DFS) à 1 an

• Objectifs secondaires : - Survie globale

- Étude de la toxicité grade 3 et 4 selon NCI CTCAE version 4 - RO sous CT néoadj, pCR

- Impacte P53, Rb

=> Nombre de patients à inclure : 44 patients

(65)

TNCD 2017

Surveillance des CNE

(66)

Localisation des rechutes ?

Moins de métastases cérébrales que dans les CPC -11 CNE à petites cellules extra pulmonaires vs 54 CPC

0 cas de métastases cérébrales au diagnostic vs 20%

- 64 CNE à petites cellules digestives

Brenner Bri J Cancer, 2004 Cicin Cancer 2007

Sites of metastases at presentation

Liver 22 37.3

Lung 6 10.5

Adrenal 1 1.8

Peritoneum 9 15.2

Soft tissue 7 12.3

Bone 6 10.3

Brain 1 1.8

%

(67)

3. Est-ce un CNE ?

Plan

MANEC

(68)

Complément d’information ?

Li, Am J Pathol 2011

• Découverte à la coloscopie d’un cancer du colon droit (adénocarcinome)

• TDM TAP : pas de métastases

=> hémicolectomie droite + curage

• Histologie: Adénocarcinome peu diff et carcinome neuroendocrine peu diff, séparé par une bande fibreuse (G:HEx200, H:synaptox200) du colon.

• 1 N+/16 ganglions

=> Chimiothérapie adjuvante par 4 cisplatine+ étoposide Et si cela avait été 3/16 avec ADK et 1/16 avec NEC ??

=> Où est le pronostic ? Quelle chimiothérapie adjuvante ??

CAT ? 1N+ sur le contingent endocrine (I: HEx200 et synaptox100)

Cas #6 : CNE du colon

Rechute à 14 mois (cérébrale)

(69)

Li, Am J Pathol 2011

Coloscopie de dépistage (ATCD au 1^er degré) : polypectomie lésion sigmoïde Histologie : Adénome tubulo-villeux avec contingent endocrine peu diff <2% du polype (A: HE x100, B: Synapto)

CAT ?

Surveillance endoscopique seule (adénome) ? TDM ? Autre ?

15 mois après : AEG, métastases hépatiques

=> biopsies montrent le contingent endocrine peu diff (C, HE x40 et synapto. +) !

Cas #7 : CNE du colon

Problème du seuil de 30% pour définir une tumeur mixte

=> si CNE, l’indiquer même si très minoritaire

(70)

Adénome/Adén ocarcinome

NET/NEC

% de chaque composante 75% 25%

Différenciation Moyennement Bien

Ki67 70% 12%

Classification OMS 2010 Moy diff NET G2

Dans les métastases GG Oui Non

=> Donc folfox adjuvant pour l’adénocarcinome

Un autre cas patient, hémicolectomie gauche pour MANEC =>

Demander à votre pathologiste, les critères sur chaque contingent

Tumeur mixte du côlon

(71)

Conclusions

Bien diff Peu diff

% de l’ensemble des TNE 90-95% 5-10%

Délai du diagnostic long court

Découverte fortuite Fréquent <3%

Fonctionnelle 30-40% <1%

NEM1 0-25% 0%

Marqueur bio CgA>NSE NSE>CgA

Imagerie SRS>TEP-FDG TEP-FDG>SRS

Ki67 médian <20% 70%

Pronostic à 5 ans 50-60% <10%

RO sous platine-Etoposide <15% 35-85%

(72)

Chirurgie (rarement curative ! )

Formes localisées rares !

Oui… pour:

Formes localisées

Résection complète possible sans sacrifice viscéral majeur

+ 4 cures de CDDP-VP16 adjuvant

Sinon en option :

• Chimiothérapie CDDP-VP16

• puis Radiochimiothérapie

• Et Chirurgie secondaire ? (rarement possible et intérêt ?)

Dia. de R. Guimbaud Colon : oui

Non si DPC, AAP, oesogastrectomie