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Cancers du sein. DOSSIER Actualités à l ESMO Breast cancers. Cancers du sein de stade précoce

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 523

DOSSIER

Actualités à l’ESMO 2017

V. Diéras

Cancer du sein HER2+

• IHC 3+ ou ISH amplifié (localement déterminé)

• Déjà traité par trastuzumab + chimiothérapie en adjuvant

• Ganglion lymphatique positif ou négatif ou maladie résiduelle après thérapie néo-adjuvante

• Stratification par : statut des ganglions, statut des RH, trastuzumab séquentiel ou concomitant

(n = 2 840) Placebo pendant 1 an 1:1R

Nératinib pendant 1 an 240 mg/j

Cohorte A Cohorte B Cohorte C

Survie sans maladie, suivi de 2 ans Survie globale

Survie sans maladie, suivi de 5 ans

Figure 1. Étude EXTENET.

Cancers du sein

Breast cancers

V. Diéras*, C. Perrin*, T. de la Motte Rouge*, J. Y. Pierga**

* Centre Eugène-Marquis, Rennes.

** Institut Curie, Paris.

Cancers du sein de stade précoce

Étude EXTENET

Cette étude de phase III évalue l’apport du nératinib après un traitement adjuvant standard de chimio- thérapie par trastuzumab dans les cancers du sein HER2+

(Martin Jimenez M et al., abstr. 149O). Elle s’adressait aux patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+, ayant reçu une chimiothérapie adjuvante ou néo- adjuvante associée au trastuzumab (figure 1). Il s’agissait de cancers du sein définis à haut risque (N+ ou reliquat invasif après traitement néo-adjuvant). Les facteurs de stratification étaient le statut N+, le statut de RH et le caractère séquentiel ou concomitant du traitement par trastuzumab. Au total, 2 840 patientes ont été rando- misées entre nératinib 240 mg/j et placebo pour 1 an.

L’objectif principal était la survie sans maladie invasive.

C’est l’analyse à 5 ans qui a été présentée ici ; elle confirme le bénéfice du nératinib en situation adju- vante. Dans la population en intention de traiter, le bénéfice absolu est de 2,5 % (HR = 0,73 ; p = 0,008).

Le bénéfice est plus important dans la cohorte RH+, avec un bénéfice absolu de 4,4 % (HR = 0,60 ; p = 0,002) [figure 2, p. 524], et chez les patientes chez qui le nératinib est instauré dans l’année suivant l’arrêt du trastuzumab (HR = 0,70 ; p = 0,006).

Il n’y a pas de preuve de toxicité à long terme, notamment de toxicité cardiaque symptomatique, de seconds cancers ou de conséquences de la diar- rhée associée au nératinib. Les données de survie globale (SG) sont attendues pour 2019.

Au total, cette analyse sur un suivi plus long confirme le bénéfice du nératinib chez les patientes ayant une tumeur du sein HER2+ RH+, à haut risque. La diarrhée représente, certes, un facteur limitant en situation adjuvante, mais des études récentes montrent qu’un traitement prophylactique en réduit l’incidence. Le nératinib a été approuvé aux États- Unis selon le schéma EXTENET.

Étude LORELEI

Voici une étude de phase II randomisée en double aveugle en situation néo-adjuvante comparant le létrozole associé au tasélisib, d’une part, et à un placebo, d’autre part (Saura C et al., abstr. LBA10_PR).

Le tasélisib est un inhibiteur de PI3Kα spécifique qui a montré, en préclinique et dans les essais cliniques précoces, une activité dans les tumeurs mammaires avec mutation de PIK3CA.

Les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein RH+/HER2−, de stade I à III, opérable, de taille supérieure à 2 cm à l’IRM, ont été randomisées entre létrozole + tasélisib et létrozole + placebo pendant

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524 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

100 90 80

98,1 % 96,1 %

91,7 % 89,8 % 88,5 % 86,8 % 95,4 % 93,6 % 92,6 % 91,2 %

70 60 50

00 6 12 18 24 30

HR = 0,60 ; IC95 : 0,43-0,83 ; p = 0,002

36 42 Mois depuis la randomisation

Sous-groupe RH+ Sous-groupe RH–

Survie sans maladie invasive (%)

48 54 60 Nératinib Placebo

100 90 80 70 60 50

00 6 12 18 24 30 36 42

Mois depuis la randomisation

Survie sans maladie invasive (%)

48 54 60 Nératinib Placebo HR = 0,95 ; IC95 : 0,66-1,35 ; p = 0,762

97,5 %

94,7 % 91,8 % 90,4 % 89,3 % 88,8 % 92,8 % 90,8 % 89,9 % 88,9 %

Figure 2. Étude EXTENET : survie sans maladie invasive.

16 semaines, puis chirurgie. Les objectifs principaux étaient le taux de réponses objectives (RO) évalué par IRM dans l’ensemble de la population ainsi que dans la cohorte ayant une mutation de PIK3CA, et le taux de réponses complètes pathologiques (pCR) aux niveaux mammaire et ganglionnaire. L’addition du tasélisib au létrozole augmente le taux de RO dans l’ensemble de la population (50 versus 39,3 % ; HR = 1,55 ; IC95 : 1,00-2,38) et dans la population dont la tumeur présentait une mutation de PIK3CA (56,2 versus 38 % ; HR = 2,03 ; IC95 : 1,06-3,88).

En revanche, il n’y a pas de différence du taux de pCR, qui reste très faible (inférieur à 2 %).

En conclusion, l’étude a atteint l’un de ses objectifs en démontrant une augmentation du taux de RO avec l’addition du tasélisib au létrozole. Le taux de pCR reste très faible, ce qui est peu surprenant, compte tenu de la durée de traitement de seulement 4 mois.

Le profil de tolérance a été celui attendu avec cette classe thérapeutique par rapport au bras contrôle. L’in- térêt de cette classe thérapeutique ne sera déterminé que par les résultats des études de phase III en situa- tion métastatique évaluant l’apport d’un inhibiteur α spécifique en association avec le fulvestrant dans les cancers du sein RH+ métastatiques progressant après hormonothérapie par inhibiteurs de l’aromatase (essai SANDPIPER, pour le tasélisib, et essai SOLAR-1, pour l’alpélisib).

Étude NEOPAL

Cette étude a comparé l’association létrozole + palbociclib à la chimiothérapie chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein de type luminal non accessible à un traitement conservateur (Cottu P et al., abstr. LBA9).

Dans cette étude de phase II parallèle non compara- tive, les critères d’inclusion étaient les suivants : cancer du sein de stade II-III, RH+ (score d’Allred ≥ 4), HER2−, statut ganglionnaire déterminé par biopsie ou cyto- ponction et statut luminal caractérisé par la signa- ture Prosigna®. Les cancers luminaux A pouvaient être inclus s’ils étaient N+. Les patientes étaient randomisées entre létrozole 2,5 mg/j + palbociclib 125 mg/j 3 sem./4 et une chimiothérapie séquentielle (3 FEC 100 [5-FU, épirubicine, cyclophosphamide]

suivis de 3 cycles de docétaxel 100 mg/m2 toutes les 3 semaines) [figure 3, p. 526]. La durée du traitement était de 19 semaines. L’objectif principal était le taux de réponses pathologiques selon la classification de Symanns (Residual Cancer Burden [RCB] entre 0 et 1) lors de la chirurgie. Dans cette étude, 184 patientes ont été présélectionnées, 125 incluses dans le proto- cole et 106 randomisées (19 patientes atteintes d’une forme luminale A N− ont été exclues). Les taux de réponses pathologiques sont similaires dans les 2 bras (tableau I, p. 526). L’association létrozole + palbociclib

Summary

In early-stage high-risk ER+

HER2+ breast cancer, there is a benefit of extended treatment with neratinib. In metastatic setting, as first-line treatment, abemaciclib, another CDK 4/6 inhibitor, demonstrated its efficacy, assessing the potential of this therapeutic approach. Olaparib, a PARP inhibitor, confirms its activity in BRCA-mutated advanced breast cancer. High TILs and low LDH may help predict response to anti-PD1 therapy.

Keywords

Breast cancer Neratinib Abemaciclib Olaparib

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Cancers du sein

DOSSIER

Actualités à l’ESMO 2017

Biopsie RE+, HER2–

Statut ganglionnaire disponible**

Luminal A N+

ou luminal B

Exclusion des tumeurs non luminales

Létrozole 2,5 mg/j + palbociclib 125 mg/j

3 sem./4

3 FEC 100 suivis de 3 docétaxel 100 toutes les 3 semaines

19 semaines A

B

Chirurgie****

Prosigna®

@IC

R***

1:1

* Critères d’inclusion : femmes ménauposées ; score Allred ≥ 4 , non candidates à une conservation mammaire.

** Cytoponction ou biopsie ; ganglion sentinelle possible.

*** Stratification factors (block permutation) : T2 versus T3, luminal A versus luminal B.

**** La chirurgie a été rélaisée 24h après la dernière dose de palbociclib.

Tumeurs nouvellement diagnotiquées de stade II-III BC*

Figure 3. Étude NEOPAL.

Tableau I. Étude NEOPAL : réponse pathologique.

Maladie résiduelle Létrozole + palbociclib (n = 52) Chimiothérapie (n = 51)

0 2 (3,8 %) 3 (5,9 %)

I 2 (3,8 %) 5 (9,8 %)

II 27 (51,9 %) 19 (37,3 %)

III 21 (40,4 %) 24 (47,1 %)

n’a pas atteint l’objectif ambitieux d’un taux de RCB 0-1 supérieur à 20 %, mais a démontré des résultats significatifs grâce à son action antiproliférative. La tolérance a été bien meilleure qu’avec la chimio- thérapie. L’intérêt principal de cette étude est le versant de recherche translationnelle qui est en cours.

Étude GEICAM 2006

Cette étude évalue l’addition du fulvestrant à l’anas- trozole en situation adjuvante chez les femmes ménopausées présentant une tumeur du sein RH+

et HER2− (Ruiz-Borrego M et al., abstr. 148O).

Il n’y a pas de différence de survie sans maladie (HR = 0,839 ; IC95 : 0,576-1,220) ni de SG (HR = 0,863 ; IC95 : 0,523-1,424), mais aucune conclusion formelle ne peut être établie, dans la mesure où l’effectif a été très nettement inférieur à ce qui était prévu : seulement 870 patientes sur les 2 852 programmées.

L’arrêt prématuré de l’étude est dû aux résultats du fulvestrant en phase métastatique (supériorité du dosage de 500 mg et résultats des études associant anastrozole et fulvestrant).

Étude MINDACT

Dans cette étude, une analyse de la population présen- tant une petite tumeur (T1ab, soit une taille ≤ 1 cm) a été réalisée (Tryfonidis K et al., abstr. 150O_PR).

La majorité des tumeurs T1ab N0 sont des tumeurs RH+ de type luminal A ou B. Une proportion significa- tive de patientes (24 %) présente un risque génomique élevé selon la signature MammaPrintTM ; la majorité de ces cas discordants sont de type luminal B, basal ou HER2+. Les patientes présentant un risque clinique et génomique faible ont un excellent pronostic quelle que soit la taille de la tumeur. Dans les tumeurs T1ab, le pronostic est meilleur en cas de risque génomique faible pour ce qui est de la survie sans récidive et de la survie sans métastases. En cas de risque géno- mique élevé, il semble que la chimiothérapie adju- vante soit bénéfique, mais il faut souligner le faible nombre de patientes concernées et le faible nombre d’événements rapportés. La décision doit prendre en compte la biologie de la tumeur et les autres facteurs (âge, état général, comorbidités et préférences de la patiente).

Signature et réponse

de la chimiothérapie néo-adjuvante

Le rôle pronostique et prédictif de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) est démontré. Une signa- ture comprenant 4 gènes a été développée pour prédire un taux élevé de TIL après une chimiothérapie néo- adjuvante et le pronostic (Criscitiello C et al., abstr. 217O). En analyse multivariée, cette signature est associée avec le taux de TIL et la survie sans récidive.

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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 527

100 80 60 40 20

00 4 8 12 16 20 24 28

328 271 234 205 125 25 1 0

165 127 105 82 45 7 0 0

HR = 0,543 ; IC95 : 0,409-0,723 ; p = 0,000021 Mois Patients à risque (n)

Survie sans progression (%)

Abémacilib + inhibiteur de l’aromatase Placebo + inhibiteur de l’aromatase

NA 14,7 mois

Figure 4. Étude MONARCH 3 : survie sans progression.

Tableau II. Étude OLYMPIAD : données d’efficacité complémentaire.

Olaparib Traitement au choix du médecin Réponse objective (%)

Réponse complète (%) Réponse partielle (%)

59,9 50,9 9

28,8 1,5 27,3

Maladie stable (%) 25,1 37,9

Maladie progressive (%) 15 33,3

Étude MONARCH 3

Cette étude a évalué l’apport de l’abémaciclib en première ligne métastatique dans les cancers du sein RH+ HER2− chez les femmes ménopausées (Di Leo A et al., abstr. 236O). Quatre cent quatre- vingt-treize patientes ont été randomisées selon un ratio 2:1 pour recevoir un inhibiteur de l’aromatase (létrozole ou anastrozole) et soit de l’abémaciclib, soit un placebo. L’abémaciclib était administré selon un schéma continu. Les facteurs de stratification étaient le site métastatique (viscéral, uniquement osseux ou autre) et l’hormonothérapie adjuvante (absence, inhibiteur de l’aromatase ou autre).

Le suivi médian est de 17,8 mois. L’objectif principal est la survie sans progression (SSP). Il a été atteint dès la première analyse, avec un HR de 0,543 (IC95 : 0,409-0,723) ; p = 0,000 021 (figure 4). L’effica- cité est observée dans tous les sous-groupes. Le taux de RO, notamment dans les maladies mesu- rables, est augmenté avec l’ajout de l’abémaciclib (59,2 versus 43,8 % ; p = 0,004). La tolérance est marquée par la survenue d’une diarrhée chez 81,3 % des patientes (grade 2 : 27,2 % ; grade 3 : 9,5 %). La diarrhée survient précocément ; elle est contrôlée par un traitement antidiarrhéique et un ajustement des doses. La neutropénie apparaît moins marquée qu’avec les autres inhibiteurs de CDK 4/6 (ribociclib et palbociclib) : 21,1 % de cas de grade 3-4.

Il s’agit donc de la troisième étude de phase III posi- tive évaluant l’apport d’un inhibiteur de CDK 4/6 en association avec un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien en première ligne métastatique, et confirmant l’activité importante de cette classe thérapeutique dans les cancers du sein métastatiques RH+. Les données de survie sont attendues.

Étude OLYMPIAD

Cette étude a comparé l’activité d’un inhibiteur de PARP, l’olaparib, à celle de la monochimio- thérapie, au choix du médecin (capécitabine, éribuline, vinorelbine), chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique avec mutation constitutionnelle de BRCA. Cette étude avait été présentée au 53e congrès américain en oncologie clinique, puis ses résultats avaient été publiés (1).

Ici, des données complémentaires concernant l’efficacité ont été présentées (Delaloge S et al., abstr. 243PD).

du médecin [tableau II]. Le bénéfice en SSP appa- raît dans les différents sous-groupes en fonction du nombre de sites métastatiques et de la présence ou non d’une maladie viscérale. L’olaparib est un agent actif dans les cancers du sein avec mutation constitutionnelle de BRCA. D’autres études sont nécessaires pour évaluer son intérêt par rapport à une chimiothérapie avec sels de platine et en main- tenance après une chimiothérapie, comme cela a été observé dans les carcinomes ovariens.

Étude KEYNOTE-086

Cette étude de phase II concernant le pembro- lizumab en monothérapie a analysé le taux de lymphocytes infiltrant le stroma de la tumeur (sTIL) dans les cancers du sein métastatiques triple-négatifs (Loi S et al., abstr. LBA13). Le taux de sTIL est associé de façon significative à la réponse au pembrolizumab en monothérapie, plus particulièrement en première

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528 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

Cancers du sein

DOSSIER

Actualités à l’ESMO 2017

ligne métastatique. Le taux de sTIL ainsi que le taux de lactate déshydrogénase (LDH) et la ligne théra- peutique (première ligne ou plus d’une ligne) sont des facteurs prédictifs indépendants de la réponse au pembrolizumab en monothérapie. Ce paramètre devrait constituer un facteur de stratification dans les essais d’immunothérapie.

Étude TONIC

Il s’agit d’une étude de phase II non comparative évaluant le nivolumab après un traitement d’in- duction dans les cancers du sein triple-négatifs

(Kok M et al., abstr. LBA14). Après une biopsie, les patientes étaient randomisées entre différents traitements administrés pour une courte durée (figure 5). Des taux de réponses intéressants sont observés avec cette approche utilisant le nivolumab après un traitement d’induction (tableau III), qui apparaissent plus importants que ceux retrouvés dans les autres études menées avec les anti- PD-1 / PD-L1 dans des cancers du sein triple-négatifs non sélectionnés. Il s’agit de la première étude explo- ratoire évaluant l’apport d’une induction immune avec différents traitements pour augmenter l’acti- vité anti-PD-1 ainsi que l’activité du nivolumab en

phase métastatique. ■

V. Diéras déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, Pfizer, Lilly, Tesaro, AbbVie (advisory boards).

C. Perrin déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

T. de la Motte Rouge déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, Pfizer, Eisai, AstraZeneca, Tesaro.

J.Y. Pierga n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

Biopsie

Biopsie Biopsie Biopsie

Nivolumab

Biopsie Biopsie

Cyclophosphamide (métronomique)

pendant 2 sem.

Radiothérapie pendant 2 sem.

Doxorubicine (métronomique)

pendant 2 sem.

Cisplatine

pendant 2 sem. Aucun

traitement R

Figure 5. Étude TONIC.

Tableau III. Étude TONIC : activité du nivolumab après traitement d’induction.

Total (n = 50)

Taux de réponse objective iRECIST (%) 24

Taux de bénéfice clinique (RC, RP, MS) [ %]

Réponse complète, n ( %) Réponse partielle, n ( %)

Maladie stable ≥ 24 semaines, n ( %)

26 1 (2) 11 (22)

1 (2)

Taux de réponse objective RECIST 1.1 (%) 22

Survie sans progression médiane, mois (IC95) 3,4 (2,5-3,7)

Temps médian avant réponse, semaines (extrêmes) 8,4 (2-14)

Durée médiane de réponse, mois (IC95) 9 (5,5-NA)

1. Robson M, Im SA, Senkus E et al. Olaparib for metas- t a t i c b re a s t c a n c e r i n patients with a germline BRCA mutation. N Eng J Med 2017 ;377(6) :523-33.

Référence bibliographique

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