Pneumologie

T. Rochat

introduction

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une affection qui touche une importante proportion de fu- meurs et d’ex-fumeurs et dont la fréquence augmente nette- ment avec l’âge, comme en témoigne une étude récemment publiée sur la pré- valence de l’obstruction bronchique en Suisse.¹ L’année 2010 a vu l’apparition de deux nouveaux médicaments pour la BPCO. Le roflumilast possède l’origina- lité prometteuse d’une nouvelle classe de médicaments, mais on ne sait pas en- core quelle sera sa place définitive dans l’arsenal thérapeutique. L’indacatérol est un nouveau produit intéressant, dans une classe de médicaments déjà bien connue, celle des bêta-2-adrénergiques à longue durée d’action.

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La théophylline est utilisée de longue date dans le traitement de l’asthme, comme dans celui de la BPCO. Son usage est cependant limité par les interac- tions médicamenteuses, la faible marge thérapeutique et un effet bronchodila- tateur modeste comparé aux bêta-2-agonistes. Toutefois, il y a des années déjà que le potentiel anti-inflammatoire de la théophylline avait été mis en avant comme une propriété intéressante pour le traitement de la BPCO. La théophyl- line agit, en partie, comme un inhibiteur non spécifique des phosphodiestérases (PDE) qui activent le catabolisme de l’AMP cyclique (c-AMP). Il était dès lors in- téressant de mettre au point un inhibiteur spécifique de la phosphodiestérase-4 (PDE4) afin de maximiser l’effet thérapeutique et de minimiser les effets secon- daires.

La PDE4 est une enzyme qui dégrade le c-AMP des cellules inflammatoires (neutrophiles, lymphocytes de type CD8, macrophages) et des cellules structu- relles (cellules épithéliales, fibroblastes) impliquées dans l’inflammation bron- chique.² Comme le maintien d’un taux élevé de c-AMP intracellulaire diminue l’état d’activation cellulaire, un inhibiteur de la PDE4 aura un important pouvoir Pulmonary medicine

Two new drugs for the treatment of COPD Roflumilast is a new anti-inflammatory drug for the treatment of COPD. Studies have re- ported modest, but significant increase of FEV1 with roflumilast, as well as decreased rate of exacerbations. Its use is limited by drug-related nausea and weight lost occurring in some patients. Currently it is only availa- ble in Germany. Indacaterol is a new beta-2- adrenergic bronchodilator that needs only one inhalation per day. Studies with indacaterol report a good therapeutic window and the preparation is available in Switzerland. There is no reason that prevents prescription of in- dacaterol together with tiotropium, a once-a- day anti-cholinergic bronchodilator. How ever, no studies have specifically evaluated the combination of indacaterol and tiotropium in COPD.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 145-9

Le roflumilast est un nouveau médicament à visée anti-inflam- matoire dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Il entraîne une amélioration modeste mais statisti- quement significative du volume expiratoire maximal par se- conde (VEMS), ainsi qu’une diminution des exacerbations de la maladie. Son usage est limité par des nausées et une perte de poids chez certains patients. Il n’est actuellement disponible qu’en Allemagne. L’indacatérol est un nouveau bronchodilata- teur bêta-2-adrénergique qui ne nécessite qu’une seule inha- lation par jour. Il bénéficie d’une bonne marge thérapeutique et est disponible en Suisse. Rien ne s’oppose actuellement à ce qu’il soit prescrit avec du tiotropium, un anticholinergique qui présente aussi l’avantage d’une seule inhalation par jour.

Il n’y a cependant pas encore d’étude portant spécifiquement sur la combinaison indacatérol-tiotropium dans la BPCO.

Pneumologie

Deux nouveaux médicaments pour le traitement de la BPCO

nouveautés en médecine 2010

Pr Thierry Rochat Service de pneumologie HUG, 1211 Genève 14 [email protected]

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anti-inflammatoire. De fait, des études précliniques ont confirmé que le roflumilast, un inhibiteur spécifique de la PDE4, diminue la production de cytokines telles que l’IL-6, l’IL-8, ou le TNF-alpha, mais également des leucotriènes, des oxydants, des protéases et molécules d’adhésion, aussi bien in vitro que dans des modèles animaux expérimen- taux de la BPCO.^2,3 Les prémices étaient donc posées pour tester cette nouvelle substance dans des essais cliniques.

Sur le plan pharmacologique, le roflumilast et son méta- bolite actif le N-oxide roflumilast sont métabolisés par les cytochromes hépatiques, particulièrement le CYP3A4. La rifampicine accélère le catabolisme et diminue l’aire sous la courbe du médicament et de son métabolite actif.⁴ En revanche, il n’a pas été rapporté que le roflumilast modifie le métabolisme d’autres médicaments.

Définition d’un phénotype cible

Sur la base des premières études cliniques faites avec le roflumilast, et pour la première fois dans le développe- ment d’un médicament pour la BPCO, les grandes études de phase 3 ont déterminé à l’avance le phénotype cible qui devait bénéficier du nouveau produit : les patients BPCO tousseurs et cracheurs, qui présentent de fréquentes exa- cerbations de leur maladie.⁵

Deux études : AURA et HERMES

Il s’agit de deux études jumelles, dont les résultats, bien que présentés séparément dans le même article, peuvent être fusionnés.⁶ Les patients étaient porteurs d’une BPCO sévère ou très sévère (volume expiratoire maximal par secon de – VEMS l 50% du prédit), d’une bron chite chro- nique (score de toux et/ou expectoration supérieur à un seuil défini) et ayant souffert d’au moins une exa cerbation au cours de l’année écoulée. Ils pouvaient être traités au départ par un bêta-2-agoniste à longue durée d’action ou par de l’ipratropium, mais pas par des cortico stéroïdes in- halés. L’objectif primaire était de démontrer une amélio- ration du VEMS et une diminution des exacerbations. Dans chaque bras, un peu plus de 1500 patients ont été traités pendant un an (roflumilast 500 mg PO une fois par jour ver- sus placebo). A l’arrivée, le VEMS prébronchodilatateur a augmenté de 48 ml dans le bras roflumilast et les exacer- bations ont diminué à 1,14 par an contre 1,37 dans le bras placebo, ces différences étant statistiquement hautement significatives. En termes NNT (number needed to treat), il faut traiter 3,6 à 5,3 patients pour éviter une exacerbation an- nuelle. Un problème important est celui des effets secon- daires : les patients traités rapportent davantage de nausées (3 à 5%), diarrhées (8 à 9%) et maux de tête (3%) pendant les trois premiers mois du traitement, effets liés au médi- cament et qui ont tendance à diminuer par la suite. A la fin de l’année, le groupe traité a perdu 2,17 kg par rapport au groupe placebo. Si la perte de poids est plus importante chez les obèses, elle est également rapportée chez certains patients dénutris.

Deux études : EOS et HELIOS

Il s’agit ici aussi de deux études jumelles, rapportées dans le même article et dont les résultats peuvent être en partie fusionnés.⁷ Les participants devaient avoir une obs-

truction modérée à sévère (VEMS entre 70 et 40% du pré- dit) et être traités soit par salmétérol, soit par tiotropium.

L’objectif était ici de démontrer que l’adjonction de roflu- milast à un traitement de bronchodilatateurs à longue du- rée d’action améliore à terme le VEMS grâce à son effet anti-inflammatoire. Une histoire d’exacerbations n’était pas un critère d’inclusion. La durée de l’étude est de six mois avec près de 400 patients dans chacun des quatre bras (salmétérol + roflumilast/salmétérol + placebo et tiotro- pium + roflumilast/tiotropium + placebo). A l’arrivée, la va- leur de VEMS prébronchodilatateur était significativement meil leure dans le groupe traité par roflumilast : + 49 ml comparé au groupe salmétérol-placebo et + 80 ml compa- ré au grou pe tiotropium-placebo. Les effets secondaires dus au médicament étaient les mêmes que dans la publi- cation précédente.

Mise sur le marché

Le roflumilast a été commercialisé en 2010 en Allemagne sous le nom de Daxas et accepté par l’Agence européenne du médicament (EMEA) avec l’indication suivante : BPCO sévère (VEMS l 50% du prédit) associée à des symptômes de bronchite chronique et de fréquentes exacerbations, comme adjonction à un traitement bronchodilatateur. Pour l’instant (novembre 2010) la décision finale de la FDA et de Swissmedic est en attente.

Conclusion et questions ouvertes

Le roflumilast représente incontestablement un agent d’un type nouveau dans le traitement de la BPCO. Il s’agit essentiellement d’un anti-inflammatoire, mais on ne sait pas encore si cet effet peut s’additionner ou simplement se substituer à celui des corticostéroïdes inhalés. Il n’a pas la prétention d’être un bronchodilatateur. Ses effets secon- daires vont en limiter l’emploi, particulièrement les nau- sées qu’il engendre et qui sont liées aux propriétés intrin- sèques, émétiques du médicament. Cet effet secondaire sera certainement un problème majeur chez les BPCO dé- nutris. Il reste aussi à savoir si la définition d’un phéno- type cible de BPCO pour la prescription du médicament représentera en pratique un élément utile pour le méde- cin de premier recours ou au contraire un élément d’incer- titude.⁵

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Dans la prise en charge de la BPCO, l’initiative GOLD recommande l’usage des bronchodilatateurs bêta-2-adré- nergiques seuls ou en combinaison avec les anticholiner- giques. L’adjonction des corticostéroïdes inhalés ne devrait intervenir que chez les patients présentant une obstruction sévère et de fréquentes exacerbations (www.goldcopd.com).

L’indacatérol est un nouveau bronchodilatateur bêta-2- agoniste à longue durée d’action qui a l’originalité de pos- séder une action prolongée sur 24 heures, alors que les médicaments actuels, salmétérol et formotérol, ont un ef- fet limité à un peu plus de douze heures et doivent donc être inhalés deux fois par jour. L’indacatérol a été commer-

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cialisé en Suisse en 2010 sous le nom de Onbrez avec des capsules de poudre à inhaler de 150 ou 300 mg à pren dre une fois par jour.

Les études résumées ci-dessous sont presque toutes parues en 2010. La première ⁸ porte sur des patients BPCO avec un VEMS en état stable l 80 % du prédit, mais M 30%

du prédit, qui sont randomisés en quatre bras d’environ 430 patients chacun : indacatérol 300 mg une inhalation par jour, indacatérol 600 mg une inhalation par jour, formotérol 12 mg une inhalation deux fois par jour et placebo une in- halation deux fois par jour, pendant un an. Les résultats montrent que le VEMS résiduel après indacatérol (23-24 heures après la dernière prise) est de 170 ml supérieur au placebo et ne diminue pas à douze semaines et à une an- née. En revanche, l’effet du formotérol sur le VEMS résiduel tend à se perdre avec le temps, témoignant d’un phéno- mène de tachyphylaxie qui n’a pourtant pas été retrouvé dans d’autres études. Les indicateurs secondaires d’effica- cité s’améliorent de manière significative avec l’indacaté- rol comme avec le formotérol, à savoir la diminution du nombre de jours où les symptômes sont mal contrôlés, le temps jusqu’à la première exacerbation, l’amélioration du score de qualité de vie lié à la maladie. A relever que l’in- dacatérol donne un résultat légèrement meilleur que le formotérol pour ce qui est du recours à la médication de secours (prise à la demande de salbutamol) et à l’amélio- ration du TDI (transient dyspnea index). Il n’y a pas de diffé- rence d’effets entre les deux doses d’indacatérol et en particulier il n’y a pas d’augmentation des effets secondai- res tels qu’hypokaliémie, hyperglycémie et allongement du QTc sur l’ECG. La dose de 600 mg ne sera donc pas re- tenue dans les autres travaux, mais les données ainsi ob- tenues tendent à démontrer la marge thérapeutique du nouveau médicament.

Dans une autre étude de dimension semblable ⁹ une inhalation quotidienne d’indacatérol 150 mg/j, une d’inda- catérol 300 mg/j et une de tiotropium 18 mg/j ont été com- parées sur une période de six mois. Les trois médica- ments parviennent à procurer une amélioration du VEMS de plus de 120 ml 24 heures après la dernière prise pen- dant pratiquement toute la période d’observation et sans fléchissement de l’effet. L’étude confirme la non-infériori- té de l’indacatérol par rapport au tiotropium, ce qui était son objectif primaire. Parmi les objectifs secondaires, elle rapporte un petit avantage de l’indacatérol sur le tiotro- pium pour ce qui est de la médication de secours (prise à la demande de salbutamol) et du questionnaire de qua- lité de vie (St George’s). ll n’y a pas de différence signifi- cative à long terme entre la prise de 150 et de 300 mg/j d’indacatérol.

Un effet secondaire rapidement constaté par les pa-

tients est que l’inhalation d’une capsule d’indacatérol induit, chez près de 20% d’entre eux, dans les quinze secon des, un accès de toux relativement bref et auquel il ne semble pas s’associer de bronchospasme. A noter par ailleurs que l’effet bronchodilatateur du nouveau médicament s’ins- taure en cinq minutes environ, comme pour le salbutamol et non pas en 30 à 60 minutes comme pour le salmétérol.

Conclusion et questions ouvertes

L’indacatérol pourrait améliorer l’observance thérapeu- tique des patients BPCO en réduisant leur prise de bron- chodilatateur bêta-2-adrénergique à une seule fois par jour. Il manque encore des études sur le traitement par double prescription d’indacatérol et de tiotropium, mais rien ne s’oppose à prescrire les deux médicaments en es- pérant, sinon une synergie, au moins un effet additif, sans potentialisation d’effets secondaires éventuels. Le profil de sécurité des deux médicaments apparaît solide. On se souvient cependant que les bêta-2-adrénergiques à longue durée d’action sont actuellement proscrits comme mono- thérapie dans le traitement de l’asthme, raison pour laquel- le l’indacatérol n’est pas indiqué dans cette maladie. On se souvient aussi du débat sur les effets cardiovasculaires supputés des anticholinergiques,¹⁰ débat qui touche sans doute davantage l’ipratropium que le tiotropium. Fi na le- ment, l’indacatérol à la posologie de 300 mg/j a un effet bron- chodilatateur légèrement supérieur à celui de 150 mg/j,¹¹ mais le bénéfice de cette dose supérieure sur le long terme est peu documenté.

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3 Fabbri LM, Beghe B, Yasothan U, et al. Roflumilast.

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4 Nassr N, Huennemeyer A, Herzog R, et al. Effects of rifampicin on the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2009;68:580-7.

5 ** Price D, Chisholm A, Ryan D, et al. The use of roflumilast in COPD : A primary care perspective. Prim Care Respir J 2010;19:342-51.

6 Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Ro flu- milast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease : Two randomised clinical trials. Lancet 2009;

Bibliographie

Implications pratiques L’indacatérol

– est un bronchodilatateur bêta-2-adrénergique à longue durée d’action sous la forme d’une poudre à inhaler une fois par jour pour le traitement de la bronchopneumopa- thie chronique obstructive (BPCO)

– il n’est pas indiqué dans le traitement de l’asthme – il peut être prescrit en même temps que le tiotropium,

mais aucune étude n’a spécifiquement évalué l’effet à long terme d’un tel traitement combiné

Le roflumilast

– est un anti-inflammatoire d’un type nouveau pour le traite- ment de la BPCO, actuellement disponible en Allemagne seulement

– il est indiqué chez les patients présentant une obstruction bronchique avec des symptômes de bronchite chronique et des exacerbations fréquentes

– il a des effets secondaires de type digestif associés à une perte de poids chez certains patients

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7 Fabbri LM, Calverley PM, Izquierdo-Alonso JL, et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstruc- tive pulmonary disease treated with long-acting bron- chodilators : Two randomised clinical trials. Lancet 2009;

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* à lire

** à lire absolument

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