Résumé
Les biothérapies ont amélioré actuellement de façon spectaculaire la prise en charge de plusieurs maladies inflammatoires. Elles ont constitué une avancée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Cependant leur utilisation a révélé ces dernières années des effets indésirables importants essentiellement infectieux. Ces effets secondaires peuvent être grevés d’une morbi-mortalité élevée.
L’utilisation de ces traitements nécessite une réelle attention de la part des professionnels de santé, en accord avec les recommandations. Le bilan pré-thérapeutique doit être complet et la surveillance des malades doit être stricte.
Mots clés :
Poumon; Biothérapie;Complications.
Abstract
Actually the use of biological therapy has changed the management of several inflammatory diseases. They have been used for treating rheumatoid arthritis.
However, the use of these drugs has revealed during the formal years many side effects dominated by infectious complications who are causes important of morbidity and mortality. The physicians should always be aware in the use of targeted therapy according to guidelines. It’s recommended to realize a complete pretherapeutic assessment and it is necessary to follow-up the patients.
Key words :
Lung; Biological therapy;Complications.
Les complications respiratoires des biothérapies.
The respiratory complications of biological therapy.
Rachid Bouchentouf
Service de pneumologie, Hôpital Militaire Avicenne, Laboratoire PCIM, université Cadi Ayyad, Marrakech - Maroc.
Rev Mar Rhum 2017; 39: 38-43
Les biothérapies représentent une des avancées thérapeutiques importantes dans le domaine des maladies inflammatoires. Elles sont utilisées en rhumatologie où elles ont montré leur efficacité. Cependant ce traitement n’est pas dénué de risque et de complications notamment respiratoires. Celles-ci sont dominées par les infections et particulièrement la tuberculose, alors que les pneumopathies médicamenteuses sont rares. Le risque tumoral tardif de ces biothérapies est difficile à évaluer.
Les biothéRApies en RhuMAtoLogie
La physiopathologie des maladies inflammatoires et auto- immunes par exemple (à remplacer par « notamment » ou « incluant ») la PR repose essentiellement sur l’interaction entre les différentes cellules immunitaires : le lymphocyte T et les cellules présentatrices d’antigène comprenant le lymphocyte
B avec production (à remplacer par « et produisant ») de cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNF-α).
Dans les biothérapies utilisés dans la PR il y’a ceux qui neutralisent les cytokines pro-inflammatoires (les anti- TNF, les anti-IL6, anti-IL1), et ceux qui entrainent une lyse des LB (anti-CD20) et ceux qui inhibent le 2ème signal de co-stimulation (abatacept) (Tableau 1).
Ces médicaments ont prouvé leur efficacité dans la PR et dans d’autres pathologies. Cependant, leur utilisation expose leurs utilisations exposent à la survenue d’effets indésirables.
Les anti-TNF α
Les anti-TNF α sont indiqués en rhumatologie dans la PR active de l’adulte, en cas de réponse inadéquate ou d’intolérance au traitement conventionnel.
5 inhibiteurs du TNF α sont actuellement commercialisés (infliximab, adalimumab et golimumab, certolizumab et l’etanercept).
L’utilisation de ces thérapeutiques a révélé ces dernières années des effets indésirables importants.
a. Infections
Au cours d’une thérapie par les anti-TNF α le risque de survenue de la tuberculose est élevé. Elle correspond à une réactivation d’une primo-infection ou à une ancienne tuberculose insuffisamment traitée.
Étant donné son implication dans les phénomènes inflammatoires et immunitaires, le TNF α joue un rôle pivot dans la réponse immunitaire contre la tuberculose.
Le TNF α participe à la mise en jeu de l’immunité innée et l’immunité adaptative et à la formation et au maintien du granulome [1]. La neutralisation de cette cytokine par l’anticorps monoclonal est probablement responsable d’un échappement du bacille vis-à-vis du système immunitaire. Le risque est plus important avec l’infliximab qu’avec l’étanercept [2] Ceci pourrait être liée à leurs mécanismes d’action respectifs : l’étanercept en ne se fixant que sur TNF circulant respecterait la formation et le maintien du granulome [3].
Ces tuberculoses peuvent être particulièrement sévères et de diagnostic difficile, avec notamment une plus grande fréquence des formes extra-pulmonaires (plus de 50%
des cas).
Cliniquement, ce sont des TB survenant après le premier mois de traitement, atypiques (25 % de TB disséminées avec parfois bactériémie), graves et même fatales dans 10 % des cas [4].
L’arrêt des anti-TNF et l’instauration d’un traitement antituberculeux s’accompagnent souvent d’évolution favorable. Il faut signaler cependant la possibilité de survenue de réaction paradoxale au cours du traitement antituberculeux traduisant un phénomène de reconstitution immunitaire (IRIS) [5].
Pour prévenir la survenue de tuberculose sous anti-TNF, des recommandations ont été élaborées par les sociétés savantes et sont fondées essentiellement sur le risque de tuberculose latente. Selon les recommandations françaises de l’Afssaps [6] (Tableau 2).
Le traitement prophylactique chez les sujets à risque de réactivation de tuberculose comprend actuellement deux schémas possibles, l’isoniazide seul pendant 9 mois ou l’association rifampicine et isoniazide pendant 3 mois.
PR : polyarthrite rhumatoïde ; RCH : rectocolite hémorragique ; LLC : leucémie lymphoïde chronique ; LMNH : lymphome malin non hodgkinien.
Caractéristiques Médicaments Voie d’administration
et posologie Indication (AMM)
Antagonistes de TNF α
Infliximab (Remicade) Étanercept (Enbrel) Adalimumab (Humira) Golimumab(simponi) Certolizumab (Cimzia)
3-5 mg/kg 6-8 semaines (IV) 25-50 mg/semaine (SC) 40 mg/ 15 jours (SC) 50mg/ 4semaines (SC) 400mg /2- 4semaines (SC)
PR, Crohn, psoriasis, spondylarthrite,
RCH
Anti-IL-6 Récepteur Tocilizumab (Actemra) 4-8 mg/kg/mois (IV) PR
Antagoniste de CD20 rituximab (Mabthera)
1 g J1-J15 (IV) soit 375 mg/m2/semaine, 4
semaines (IV) PR, Wegener, LLC, LMNH
Anti-IL1 Anakinra (kineret) 100 mg/jour (SC) PR, fièvres récurrentes
Anti-CTLA4-Ig Abatacept (orencia) 10mg/Kg/4 semaines) (IV) PR, arthrite juvénile (> 6 ans) Tableau 1 : Différentes biothérapies utilisés pour le traitement des maladies auto-immunes.
Ce traitement doit être débuté au moins trois semaines avant l’instauration du traitement anti-TNF.
Les sujets suspects de tuberculose active devront bénéficier d’un bilan diagnostique complet, ainsi que d’un traitement antituberculeux complet. Dans tous les cas, lorsqu’une tuberculose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par anti-TNF doit être différé.
A côté de la tuberculose les infections pulmonaires à germes pyogènes (streptocoque, staphylocoque doré, entérobactéries) sont fréquentes chez les patients traités par les anti-TNF. [7]. Devant toute pneumopathie infectieuse chez un malade sous traitement anti-TNF justifie la recherche d’antigénurie de la légionellose et la réalisation de cliché thoracique et la mise du patient sous traitement ATB actif sur le streptococcus pneumoniae et la Legionella Pneumophila. Le risque d’infection
opportuniste lors d’un traitement par anti-TNF est beaucoup plus important quand ces malades reçoivent aussi des corticoïdes ou des immunosuppresseurs. Il s’agit d’infections à mycobactéries non tuberculeuses, d’infections fungiques qui surviennent souvent dans délais variables et sont grevées de mortalité élevée.
Les infections opportunistes, les légionelloses notamment les formes sévères paraissent plus fréquentes avec les anticorps monoclonaux qu’avec l’etanercept. [8]
b. Pneumopathie médicamenteuse
Plus d’une centaine de pneumopathies aiguës survenant après le 2e mois de traitement et 15 jours après la dernière perfusion d’infliximab (87 % des cas) ont été décrites [9].
La majorité des pneumopathies médicamenteuses sont des pneumopathies organisées aiguës fébriles, souvent graves Tableau 2 : Recommandations de l’Afssaps 2005 pour le dépistage, la prévention et la prise en charge des tuberculoses survenant sous anti-TNF α.
1.Dépister les sujets à risque de réactivation de tuberculose
• Tuberculose ancienne, cliniquement patente, ou séquelles radiologiques sans certitude de traitement correct
• Contage récent
• Sujets venant de zone de forte endémie
• IDR (Tuber test) > 5 mm plus de 10 ans après BCG ou en l’absence de BCG ou d’antécédent de tuberculose active traitée
2. Entreprendre une prophylaxie antituberculeuse chez les sujets à risque
• Isoniazide seul 9 mois ou
• Isoniazide - Rifampicine 3 mois
à commencer au moins 3 semaines avant la première cure d’anti-TNF 3. Traiter les tuberculoses patentes
• Trithérapie ou quadrithérapie avec éthambutol en cas de rechute ou de suspicion de résistance
• Pendant 6 à 12 mois en fonction des localisations
• Reprise des anti-TNF 2 mois après stérilisation s’ils sont indispensables
4 Informer les patients traités des situations à risque de contamination ultérieure
• Contage direct
• Voyage en pays de forte endémie tuberculeuse
• Profession exposée (soignants, travailleurs sociaux…
et précoces. L’imputabilité est difficile à affirmer du fait de la fréquence de pathologies respiratoires préexistantes, de la co-prescription de méthotrexate, en particulier dans la PR, et de l’absence de tests de réintroduction.
Les anti-TNF utilisés essentiellement dans le traitement de sarcoïdose réfractaires peuvent être parfois délétère et induire des complications infectieuses et non infectieuses telles les granulomatoses. Ces complications sont rares , une vingtaine de cas de sarcoïdose et de sarcoïdose like sont rapportées dans la littérature, et sont de survenue tardive [10,11].
Le mécanisme physiopathologique de la survenue de sarcoïdose sous anti-TNF est peu clair, on peut évoquer une cause infectieuse ou le rôle de l’interféron gamma dont le taux est augmenté chez les patients traités par les anti-TNF. [12] En plus des cas de sarcoidose - like étaient rapportés chez des patients atteints d’hépatite virale C traités par l’interféron 13].
De rares pleuro-péricardites (lupus induits), des accidents thrombo-emboliques liés à des anticorps anti phospholipides et d’exceptionnels nodules pulmonaires de vascularite ont aussi été répertoriés [9].
c. Anti-TNF et cancer
Les données concernant les cancers solides sont jusqu’à présent rassurantes, puisque les méta-analyses de d’Alonso-Ruizet de Leombruno n’ont pas non plus montré une augmentation du risque de cancers au cours des traitements prolongés par infliximab, adalimumab ou etanercept. [14,15]. Cependant avant d’instaurer un traitement par les anti-TNF, il faut rechercher les antécédents de cancer solide. La découverte de tumeur solide sous traitement anti-TNF impose son arrêt [16].
Concernant les lymphomes, différentes études indiquent que le risque est sensiblement plus élevé chez les patients atteints de PR traités par anti-TNF [17]. Cependant, la fréquence des lymphomes étant augmentée dans la PR, notamment si celle-ci est sévère, ce qui rend l’évaluation du risque de lymphome sous anti-TNF difficile.
En cas d’antécédents de lymphome en rémission il faut avoir recours à des traitements autres que les anti-TNF. Il faut privilégier en cas de PR une association de DMARDs ou d’utiliser le rituximab (anti-CD20) [16].
Les inhibiteurs des interleukines a. Anti-IL6
Le tocilizumab, un anticorps monoclonal humanise recombinant qui agit comme antagoniste du
récepteur de l’IL-6 est commercialise depuis 2009 pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Il aurait un intérêt dans d’autres pathologies (lupus, maladie de Still…).
Les effets secondaires communs aux anti-IL6 sont l’augmentation des taux de cholestérol (HDL, LDL), les neutropénies et les infections. Les infections respiratoires au cours d’un traitement par les anti-IL6 peuvent se manifester sans fièvre et avec peu de signes inflammatoires, le blocage de l’IL6 atténuant la réponse inflammatoire. [18]
Dans 3 études randomisées contrôlées chez 589 patients suivis pour polyarthrite rhumatoïde et traités par le tocilizumab les atteintes respiratoires non infectieuses sont retrouvées chez 6 patients (1%) [19].
b. Anti-IL1
Les inhibiteurs de l’interleukine 1 sont employés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, des syndromes auto-inflammatoires, voire de la goutte. Dans la PR ils sont indiqués en association avec le méthotrexate cas d’échec ou d’efficacité insuffisante de celui-ci. Les résultats des anti-IL1 sont généralement moins satisfaisants que ceux des anti-TNF pour contrôler la maladie.
La tolérance globale des anti-IL1 est globalement satisfaisante, la toxicité est essentiellement hépatique et hématologique avec la survenue de neutropénie.
L’utilisation de l’anakinra est associée à un risque accru d’infections plus sévères : de 5 à 33% sous anakinra versus 12 à 26% sous placebo selon différents essais cliniques [20]. Le risque était majoré par l’association etanercept et anakinra ce qui a conduit à la contre-indication de cette association [21]. Contrairement aux anti-TNF, il n’a pas été observé de risque accru de tuberculose [22].
Aucune donnée n’est actuellement disponible sur les précautions d’emploi à suivre pour la prescription d’anti- IL-1 chez les patients ayant un antécédent de cancer, contrairement aux anti-TNF ou il est recommandé d’attendre au moins 5 ans après la guérison du cancer pour les débuter.
Anti CD20 (Rituximab)
Le rituximab (MabThera) est un anti-CD20, initialement utilisé dans la prise en charge des lymphoproliférations B et de la PR, puis dans un nombre considérable de pathologies dysimmunes (vascularites, dermatomyosite…). Son effet secondaire le plus fréquent est l’intolérance aiguë à l’injection, vite réversible et généralement peu sévère (fièvre, toux, dyspnée, plus rarement bronchospasme, manifestations le plus
souvent enrayées par une prémédication. Le risque infectieux sous rituximab est augmenté si coexistent une neutropénie, une hypo gammaglubilinémie un traitement immunosuppresseur concomitant [23].
Une cinquantaine de pneumopathies médicamenteuses induites par rituximab publiées, 80 % sont des PO lymphocytaires aiguës ou subaiguës, souvent fébriles et dyspnéisantes, survenant 15 jours après la dernière injection, aux alentours du 4ème cycle [24].
Ces pneumopathies ne doivent pas être méconnues car, bien que graves (10 % de décès), elles régressent sous corticoïdes (si instaurés rapidement) [25]. Il n’a pas été observé des cas de maladies lymphoprolifératives malignes ni augmentation du risque de néoplasie maligne avec le rituximab [26].
inhibiteur CtLA- 4 (abatacept)
L’abatacept (orencia) est une protéine qui se fixe aux molécules CD80 et CD86 des cellules présentatrices d’antigènes, empêchant leur interaction avec le CD28, exprimé à la surface des lymphocytes T (2ème signal, complémentaire à la stimulation du récepteur T).
Ce biomédicament est actuellement commercialisé, dans la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite juvénile idiopathique. L’abatacept a fait la preuve de son efficacité en monothérapie ou en association aux DMARDs (notamment au méthotrexate) dans la PR naïve de méthotrexate, non répondeuse au méthotrexate ou en échec aux anti-TNF.
Il n’a pas été retrouvé de toxicité médicamenteuse pulmonaire avec l’abatacept et le risque infectieux associé est globalement faible, estimé à environ 3 infections hospitalisées /100 patients-années; il s’agit d’infections (non opportunistes) des voies respiratoires supérieures ou inférieures [18].
Le taux d’incidence des affections néoplasiques s’est avéré stable au cours du temps chez les patients traités par abatacept à long terme [27]. Le taux d’incidence des affections néoplasiques observé chez les patients traités par abatacept est cohérent avec celui d’une population de PR comparable pour l’âge et le sexe [28].
ConCLusion
Malgré que l’utilisation des biothérapies a permis une amélioration significative de la prise en charge de certaines pathologies avec une optimisation importante de la qualité de vie des patients, elles restent couteuses et exposent à des complications surtout infectieuses
qui peuvent être graves. La survenue de ces effets indésirables justifie une grande vigilance du clinicien lors de l’introduction du traitement d’une part et une surveillance prolongé du patient d’autre part.
DéCLARAtion D’intéRêt
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.
RéFéRenCes
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