LA MODELISATION DE LA CINETIQUE
D'INDICATEURS RADIOACTIFS EN MEDECINE:
APPLICATIONS A L'ETUDE DE LA
CIRCULATION ET DU METABOLISME DU
CERVEAU
J.C. DEPRESSEUX
Centre de Recherche Cyclotron Université de Liège
MOTS CLE.
Modèles mathématiques, Biomodélisstion, Tomographie d'émission positonique.
Exploration cérébrale,
RESUME.
Nous avons conçu et réalisé une méthode d'évsluation de la circulation sanguine et de la consommation d'oxygène du cerveau chez l'Homme, par tomographie d'émission positonique. Nous proposons ici une structuration dea aspecta méthodologiques et heuristiquea de cette recherche. La biomodélisation utilisée a procédé successivement par (a) structuration des échsnges tisaulsires du traceure étudié, (b) trsnscription mathématique du modèle, (c) mise au point de procédures numériquea et informatiques sdaptées ssaurant une convergence des processus de calcul et une stabilité des résultats, et (d) validation des résultats obtenus, tenant compte de la nature spécifique des problèmes de biologie et de physiologie étudiés et dea impératifa de rapidité de calcul et de présentation de résultats lisibles par le praticien.
SUHMARY.
We designed a method for evaluating cerebral blood and oxygen uptake rate the human brain. The paper gives a description of methodological and heuristic aspects of the utilized biomodelization proceas. Succesaive atepa were (s) structural analysis of the exchanges of the tracer within living tisaues, (b) mathematical translation of the so-defined exchangea, (c) adaptation of experimental procedures for allowing numerical analyais of the data and for fulfilling ethical and prsctical requirements encountered in
INTRODUCTION.
La tomographie d'émission positonique est une technique récente d'imagerie médicale utilisant la détection externe de radioactivité, en vue de la reconstruction de cartes de la blodistribution de traceurs radioactifs administrés au sUjet [1].
Elle permet d'étudier directement des fonctions biochimiques in vivo, dans des conditions éthiques et matérielles qui la mettent en mesure d'apporter des informations utiles à la connaissance générale de la maladie et au diagnostic particulier du patient traité.
Cette procédure les domaines des myocarde [2].
a été, dès à présent, d'un apport reconnu dans affections du système nerveux central et du
La mise au point de méthodes utiles repose cependant sur deux conditions la possibilité de synthétiser des substances radiopharmaceutiques correspondant spécifiquement aux fonctions biochimiques étudiées, et la disposition de procédures numériques permettant de traiter les données en termes d'évaluation quantitative des ditea fonctions.
Cette délibérée quelques vécue.
dernière condition passe par l'utilisation plus DU moins de modèles mathématiques. Notre but sera ici de proposer réflexions de méthodologie, à partir de l'expérience
PLACE DE LA BIOHODELISATION MATHEHATIQUE DANS L'ANALVSE DE fONCTIONS PAR TRACEURS.
La distribution d'un traceur dans le système biologique dans lequel il a été injecté est caractérisée par un ensemble de données de détection de radioactivité, en fonction du temps et de l'espace.
L'analyse de la cinétique de ces traceurs ne peut généralement se faire que par modélisation mathématique. correspondant en l'analyse des données disponibles par référence à une structure mathématique élaborée selon un principe d'analogie.
L'étude des processus biologiques peut faire appel à divers types physiques, biologiques, formelles),
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par cinétique de traceurs de modélisation (analogies dont le choix est guidé par
chaque problématique particulière. L'approche le plua fréquemment utiliaée est cependant la modélisation mathématique, car l'objectif de ces études eat généralement l'obtention d'informations qusntitatives, à partir de données qui sont elle-mêmea expriméea sous forme de nombres.
L'organisation et le fonctionnement du aystème modèle - ici un ensemble d'équations devient alora un outil servant à simuler l'organiaation et le fonctionnement du système objet - ici le aystème biologique dans lequel ae distribue le traceur -, en vue d'établir des prévisions sur l'évolution de ce dernier systÈme.
Trois points de méthodologie doivent être soulignés
- cette modéliaation est distincte d'une simple mathématisation du réel, dans la mesure où elle implique une démarche
intellectuelle structurée, comprenant induction, déduction et mise en oeuvre expérimentale.
- lea systèmes biologiques qui sont l'objet d'investigations, sont d'un ordre élevé de complexité et les données d'observations généralement disponibles ne donnent qu'une informstion limitée sur les aystÈmes observés; le but de la modélisation est, entre autres, de permettre l'accès à des informations sur ces systèmes à partir de données partielles ; lea modèles élaborés auront donc une fonction réductionniste, qui devra être menée d'une manière aussi consciente et prudente que possible au stade la
l'élaboration et de la validation du modÈle.
- les évaluations auxquelles aboutit la mise en oeuvre numérique de ces modèles ne peuvent être considérées comme des mesures des parsmÈtres évalués, mais comme des estimationa de grandeurs dans lesquelles les hypothèses de modélisation reatent implicites.
UN EXEMPLE DE BIDHDDElI5ATIDN.
Notre recherche a eu pour objectif principal la conception, la mise au point et l'application d'une méthode originsle d'évaluation du débit sanguin et de la consommation d'oxygène du cerveau chez l'Homme, par une approche qui soit à la fois atraumatique, itérative et pluriparamétrique [3,4). Cet objectif a été atteint par l'utilisation de la tomographie d'émission positonique et d'indicateurs radioactifa marqués par oxygène-15, associés à la mise au point d'une biomodélisation opérationnelle.
Oxygène-15, en emboles brefs;
- détection séquentielle de la concentration radioactive cérébrale régionale par tomographie d'émission positonique, et mesure de la concentration des traceura dans le aang artériel en fonction du temps.
Le problème de la structuratiDn et de l'élaboration du modèle est d'établir des relations entre ces données numériques et un certain nombre de parsmètres, définisaant ainsi les inconnuea du système. Dans le cas de notre approche, ces relations consistent en un système d'équations différentielles du premier ordre, exprimant les concentrations radioactives locales comme des fonctions des concentration sanguines, du débit ssnguin, du volume d'esu échsngeable des tissus, de l'extraction locsle d'oxygène et du volume sanguin local.
Le problème de l'analyae nu.érique est de concevoir des procédures de calcul des inconnues du système. Notre approche a été guidée par différents critères heuristiques:
- nécessité d'une détermination univoque des paramètres; - msintien du csractère pluripsramétrique des équstions différentielles primaires, dans les équations numériques - recherche d'une rapidité maximum de traitement des données, imposée psr le nombre très importsnt de points d'image à traiter (environ 4600 pixels utilea par examen de cerveau) i
- possibilité de présenter ces résultats (environ 6 x 4600
résultsts par examen) sous forme d'images psramétriques, lisibles plus globalement que les matrices de chiffres correspondantes.
ETAPES DE LA BIULOGIQUES.
MODELISATIDN D'UNE CINETIQUE DE TRACEURS
Il n'eot pss inutile de tenter une systématisation des étapea d'une telle conception/réslisation de méthode, en vue de donner à cette démarche une vsleur plus générale la biomodélisstion évoquée ici a été organisée en plusieurs tâches successives et srticulées entre elles. consistsnt en :
- l'identificstion et la structurstion des étapes régissant les échanges tissulsires du traceur étudié,
- la transcription mathématique de cette structure,
- la mise au point de procédures numériques et informatiques adaptées assursnt une convergence des processus de calcul et une stsbilité des résultsts,
- la validation des résultats obtenus, tenant compte de la nature spécifique des problèmes de biologie et de physiologie étudiés,
Binai que des impératifa de rapidité de calcul et de présentation de résultats lisibles psr le praticien.
CONCLUSIONS.
Nous avons proposé une illustration et une structuration des aspects méthodologiques et heuristiques de la biomouélisation mise en oeuvre dsna l'analyse in vivo de fonctions biologiques au moyen de traceurs les modèles qui aont ainsi élaborés peuvent Être conaidérés comme des approximations snalogiques et réductionnistes du phénomène étudié, et la validité qui leur est attribuée est fonction de ls msttrise qu'ils permettent d'acquérir d'une situation expérimentale, dans ce cas par le calcul de paramètres physiologiques.
La biomodélisation, telle qu'elle a été utilisée dans cette recherche, se présente actuellement comme une méthodologie dont les démarches commencent à être codifiées. Dans cet esprit, elle spporte une contribution à la conscientisation des procédures d'abord du réel en recherches, et, par là, à la formation du chercheur.
1. Ter-Pogossian MM. Special charscteristics and potentials for dynamic function studies with PET. Sernin Nucl Med, 1981, 11:13-23.
2. Phelps ME, Mszziotta JC, Schelbert HR. Positron Emission Tomogrsphy and Autoradiography. Principles and applications for the brain and hesrt. Raven Press, New York, 1986.
3. Depresseux Je, eheslet JP, Hodiaumont J. Evaluation tomographique chez l'homme du débit sanguin cérébral et du volume cérébral d'eau rapidement échangeable. J Biophys Med Nucl, 1982, 6:173-177.
4. Depreaseux Je, eheslet JP, Franck G. An original method for the concomitsnt tomographic assessment of cerebrsl blood flow, oxygen extrsction rste, blood volume, snd exchangesble wster volume in man. J eereb Blood Flow Metab, 1983, 3, suppl 1: 152-153.