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De la biologie à la clinique : le décès dû au cancer de la prostate peut-il maintenant être une exception ?

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M/S n° 10, vol. 19, octobre 2003 910 MEDECINE/SCIENCES 2003 ; 19 : 910-9

De la biologie

à la clinique :

le décès dû

au cancer

de la prostate

peut-il maintenant

être une exception ?

Fernand Labrie, Leonello Cusan, José Luis Gomez, Bernard Candas, Alain Bélanger, Van Luu-The, Claude Labrie, Jacques Simard

>

La découverte la plus conséquente de la

deuxième moitié du

XXe

siècle dans le domaine du

traitement du cancer de la prostate est

probable-ment la mise en évidence que la prostate humaine,

de même que de nombreux autres tissus

périphé-riques, fabriquent localement une quantité

impor-tante d’androgènes à partir de précurseurs

surré-naliens inactifs, essentiellement la

déhydroépian-drostérone (DHEA) et son sulfate DHEA-S.

Parallèlement à ces observations, deux autres

découvertes importantes de notre groupe sont

maintenant appliquées en clinique à travers le

monde. Ainsi, les agonistes de la LH-RH

(luteini-zing hormone-releasing hormone) sont utilisés

pour obtenir un blocage complet des androgènes

d’origine testiculaire alors que, simultanément, les

androgènes produits au niveau de la prostate à

partir de la DHEA sont bloqués dans leur accès au

récepteur des androgènes par un antiandrogène

pur de la classe du flutamide. Ce traitement,

appelé blocage androgénique combiné, est

d’ailleurs le premier traitement démontré comme

prolongeant la vie dans le cancer de la prostate.

Alors que les premières études ont été effectuées

chez des patients ayant un cancer avancé, nos

données récentes indiquent un niveau d’efficacité

remarquable de ce même traitement appliqué au

stade localisé du cancer, avec une possibilité de

guérison de l’ordre de 90%. Toutefois, afin de

pou-voir traiter le cancer de la prostate au stade

loca-lisé, un diagnostic précoce est un prérequis. La

première étude randomisée effectuée à grande

échelle sur le dépistage du cancer de la prostate a

démontré que 99% des cancers de la prostate

peu-vent être diagnostiqués au stade localisé ou

poten-tiellement guérissable, grâce à la simple mesure

annuelle de l’APS (antigène prostatique

spéci-fique). Ainsi, la simple application des moyens

dia-gnostiques et thérapeutiques actuellement

dispo-nibles peut faire en sorte que le décès dû au cancer

de la prostate devienne une exception.

<

Le cancer de la pros-tate est devenu le can-cer le plus fréquem-ment diagnostiqué et la seconde cause de décès par cancer chez

l’homme [1]. En effet, le cancer de la prostate est dia-gnostiqué chez un homme sur neuf au cours de sa vie, et cette incidence va en augmentant avec le vieillissement de la population.

Par ailleurs, parmi tous les cancers hormonosensibles, le cancer de la prostate est celui qui est le plus sensible aux hormones. Ainsi, au stade métastatique, le seul traite-ment efficace du cancer de la prostate est le traitetraite-ment hormonal. Par ailleurs, dans le cancer cliniquement loca-lisé, le traitement hormonal a montré un succès remar-quable, sous forme d’un contrôle à long terme ou même d’une guérison probable dans 90 % des cas [2].

Historique

Jusqu’en 1980 [3, 4], le traitement standard du cancer de la prostate au stade avancé a été limité au blocage des androgènes testiculaires par castration chirurgicale ou par administration de fortes doses d’œstrogènes tel

Centre de recherche

en endocrinologie moléculaire et oncologique,

Centre de recherche du CHUL, Centre Hospitalier de l’Université Laval et Université Laval, Québec, G1V 4G2 Canada. fernand.labrie@crchul.ulaval.ca

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Intracrinologie

Mécanismes de l’intracrinologie

Une découverte d’importance majeure dans le domaine de la physiologie des stéroïdes sexuels est celle démontrant que l’homme, de même que les autres primates supérieurs, sont les seuls parmi les espèces animales à posséder des glandes surrénales sécrétant des quantités importantes de précurseurs stéroïdiens inactifs, déhydroépiandrostérone (DHEA) et son sulfate (DHEA-S), qui sont convertis en androgènes et œstrogènes actifs dans les tissus périphériques cibles (Figures 2 et 3). Les niveaux élevés de DHEA et de DHEA-S dans la circulation fournissent une quantité importante de substrats ou de précurseurs qui peuvent être transformés en androgènes et en œstrogènes actifs dans les tissus périphériques. Le terme « intracrinologie » a été inventé en 1988 [11], afin de décrire la biosynthèse des stéroïdes actifs dans les tissus périphériques cibles où ces stéroïdes exercent leur action dans les cellules mêmes où leur synthèse a lieu (Figure 2). Ces stéroïdes ne diffusent qu’en très faible quantité

dans l’espace extracellulaire et dans la circulation générale [12]. Les connaissances dans le domaine de l’intracrinologie ont fait un pro-grès majeur après l’élucidation de la structure de la plupart des ADN complémentaires et des gènes codant pour les enzymes de la stéroïdo-genèse responsables de la transformation de DHEA et DHEA-S en androgènes et en œstrogènes dans les tissus périphériques [12, 13] (Figure 3). Il est en effet remarquable de constater que l’homme, qui possède par ailleurs un système endocrinien très sophistiqué, compte en grande partie sur la formation des stéroïdes sexuels dans les tissus périphériques pour assurer le fonctionnement normal de l’organisme. Ainsi, chez l’homme et les primates, les stéroïdes sexuels sont formés en grande partie dans les tissus périphériques à partir de la DHEA, ce qui confère à ces tissus une autonomie grâce à laquelle ils peuvent ajuster la formation et le méta-bolisme des stéroïdes sexuels selon les besoins locaux, ce qui est l’essence même de l’intracrinologie [11-15]. Cette absence de dilution des hormones dans le compartiment extracellulaire et dans la circulation générale permet de réduire au minimum la quantité d’hormones requises pour exercer un contrôle effi-cace dans les tissus cibles dépendants de ces hormones.

REVUES

SYNTHÈSE

qu’il avait été initié en 1941 [4](Figure 1). On ne dis-pose pas de données obtenues à partir d’études rando-misées qui démontrent que ces deux traitements pro-longent la vie. Par ailleurs, l’œstrogénothérapie entraînait des complications cardiovasculaires telle-ment importantes que leur usage est devenu fort limité. Enfin, la castration chirurgicale rencontrait des objec-tions d’ordre psychologique chez la plupart des patients.

Après nos premières observations chez l’animal démontrant que le traitement chronique avec des agonistes de la LH-RH (luteinizing hormone-relea-sing hormone) bloquait par effet antigonadotrope la sécrétion des androgènes testiculaires, entraînant ainsi l’atrophie secondaire de la prostate, on a pu rapidement démontrer chez l’homme que les ago-nistes de la LH-RH pouvaient remplacer la castration chirurgicale et l’administration d’œstrogènes dans le traitement du cancer de la prostate [5]. De fait, l’homme est l’espèce chez laquelle la castration médicale est la plus facile à obtenir avec les ago-nistes de la LH-RH. L’excellente tolérance à ce trai-tement a d’ailleurs été l’élément majeur ayant per-m i s d ’ e f f e c t u e r l a p r e per-m i è r e s é r i e d ’ é t u d e s démontrant un effet bénéfique très important du blocage hormonal sur la survie dans le cancer loca-lisé de la prostate [5-11].

Figure 1.Historique des étapes principales de l’évolution du traitement hormonal du cancer de

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Il est important de mentionner que près de 40 % de tous les cancers (sein, prostate, ovaire, utérus) dépendent des stéroïdes sexuels et sont donc des candidats de premier choix pour des approches thé-rapeutiques fondées sur le contrôle de l’activité intracrine. Ce champ de l’endocrinologie a d’ailleurs déjà eu des répercussions très importantes dans le traitement des deux cancers les plus fréquents, res-pectivement chez l’homme et chez la femme, ceux de la prostate et du sein. L’intracrinologie offre des voies fort prometteuses dans le domaine des inhibi-teurs des enzymes de la stéroïdogenèse. Ces connais-sances nouvelles sont une incitation pour mettre au point des antiœstrogènes et des antiandrogènes, ainsi que des inhibiteurs plus puissants de la stéroïdogenèse qui pourront contrôler de plus en plus efficacement et

spécifique-ment la formation ou l’action des sté-roïdes sexuels formés localement dans les tissus intracrines.

Double source d’androgènes

Bien que la castration chirurgicale [3] ou l’administration d’un agoniste de la LH-RH [4]entraîne une diminution de 80 à 90 % des niveaux circulants de testostérone [4, 13], un effet beau-coup plus faible est observé sur le paramètre directement responsable de la stimulation de la cellule prostatique normale ou cancéreuse, à savoir la concentration intraprostatique de dihydrotestostérone (DHT), l’andro-gène le plus puissant. De fait, les niveaux intraprostatiques de DHT sont diminués de seulement 50 à 70 % après castration médicale ou chirurgicale [13](Figure 4).

S’ajoutant aux androgènes d’origine testiculaire, les androgènes fabriqués localement dans la prostate, à partir de la DHEA, exercent essentiellement leur action localement dans les cel-lules mêmes, sites de leur formation. Tel que mentionné ci-dessus, la DHT ainsi formée dans la prostate ne dif-fuse pas à l’extérieur de la cellule avant d’avoir été inactivée ou méta-bolisée en dérivés glucuronides, qui sont hydrosolubles et diffusent facile-ment dans la circulation. Contraire-ment à la conviction antérieure qui voulait que les testicules soient

res-ponsables de 90 à 95 % de la production totale d’an-drogènes chez l’homme, tel que cela était suggéré par la simple mesure des niveaux circulants de tes-tostérone (Figure 4), il est maintenant bien démontré que le tissu prostatique possède tous les méca-nismes enzymatiques lui permettant de transformer localement les précurseurs stéroïdiens inactifs DHEA-S et DHEA en testostérone et en DHT. Ainsi, bien que 50 à 70 % des androgènes soient éliminés par la castration médicale ou chirurgicale, la seule méthode pouvant neutraliser l’action des andro-gènes d’origine surrénalienne formés dans la pros-tate est l’ajout d’un antiandrogène pur, qui prévient l’interaction de la testostérone et de la DHT avec le récepteur des androgènes [16-18](Figure 5).

Figure 2.Schéma des sécrétions endocrine, paracrine, autocrine et intracrine.De façon classique,

l’activité endocrine se réfère aux hormones synthétisées par des glandes spécialisées, comme les testicules. Ces hormones sont ensuite libérées dans la circulation générale et transportées vers les cellules cibles situées à distance. Par ailleurs, les hormones libérées d’une cellule peuvent influencer l’activité des cellules voisines, ce qui constitue l’activité paracrine, alors que d’autres hormones libérées d’une cellule peuvent exercer leur action positive ou négative sur la cellule même qui les a sécrétées, ce qui constitue une activité autocrine. L’activité intracrine décrit la formation d’hormones actives à partir du précurseur déhydroépiandrostérone (DHEA) synthétisé au niveau des surrénales. Ces hormones formées localement exercent leur action à l’intérieur même des cellules où elles ont été formées, sans libération significative dans le compartiment extracellulaire et la circulation générale. Par ailleurs, ces stéroïdes actifs sont inactivés dans les mêmes cellules sous forme de dérivés glucuronides et sulfates qui diffusent facilement dans la circulation pour être éliminées, surtout par le foie et par le rein [13, 42].

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androgénique. En effet, l’ajout d’un antiandrogène pur à la castration augmente la survie de 3 à 6 mois de façon générale et de 6 à 12 mois lorsque l’on considère seulement les décès dus au cancer de la prostate. Pour la population totale d’hommes vivant en Amérique du Nord, où l’on estime que 3 millions d’entre eux vont décéder du cancer de la prostate si aucun changement ne survient, 6 mois additionnels de vie correspondent à l’ajout de 1,5 million d’années-homme.

Importance du diagnostic précoce

et donc du dépistage

Malgré les progrès significatifs réalisés dans le traite-ment du cancer de la prostate au stade avancé [13, 16, 19-24], il est bien reconnu que la seule possibilité d’obtenir une diminution importante des décès dus au cancer de la prostate est le traitement à une stade cli-niquement localisé. Face à ces constatations, nous avons débuté, en 1988, dans la région de Québec, un

REVUES

SYNTHÈSE

Blocage androgénique combiné

Après l’obtention de nos données initiales [16], une série d’études prospectives et randomisées effectuées par plusieurs groupes [19-24] ont confirmé une prolon-gation de la vie après blocage androgénique combiné utilisant l’ajout d’un antiandrogène pur à la castration médicale ou chirurgicale chez des patients ayant un cancer avancé de la prostate. Bien que les données cli-niques ne soient pas encore disponibles pour le bicalu-tamide (Casodex®), celles concernant les deux antian-drogènes purs, flutamide (Eulexin®) et nilutamide (Nilandron®), ont démontré, dans des études prospec-tives et randomisées, que la vie était prolongée, tout en augmentant le nombre de réponses complètes et par-tielles au traitement. La progression de la maladie est également retardée et le contrôle de la douleur est obtenu plus rapidement chez un plus grand nombre de patients, ce qui augmente leur qualité de vie [19-24]. Les données mentionnées ci-dessus devraient mettre fin à la controverse concernant les bénéfices du blocage

Figure 3.Enzymes de la stéroïdogenèse et de l’inactivation des stéroïdes sexuels dans les tissus intracrines périphériques humains.

La surrénale sécrète des quantités importantes de déhydroépiandrostérone (DHEA) et de son sulfate (DHEA-S). L’enzyme 3β -hydroxystéroïde déshydrogénase (3βHSD) transforme la DHEA en androstènedione (4-dione), qui peut être convertie en testo-stérone (Testo) par la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase ou en œstrone (E1) par l’aromatase. La testostérone est ensuite transformée en dihydrotestostérone (DHT), l’androgène le plus actif, par la 5α-réductase. Les stéroïdes actifs interagissent avec leurs récepteurs spécifiques, récepteurs des œstrogènes (ER), récepteurs des androgènes (AR), pour être ensuite inactivés, sur-tout par les glucuronyltransférases (UGT) et par les sulfotransférases.

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programme de dépistage du cancer de la prostate afin d’évaluer l’influence sur la survie d’un diagnostic pré-coce et d’un traitement appliqué au stade localisé de la maladie. Grâce à la participation des hommes âgés de 45 à 80 ans de la région métropolitaine de Québec, nous avons pu réaliser la première étude randomisée et pros-pective au monde sur ce sujet.

De novembre 1988 à décembre 1999, 7 348 hommes ont subi les tests annuels de dépistage au Centre hospitalier de l’université Laval. Ces tests incluaient le dosage de l’APS (antigène prostatique spécifique) et un toucher rectal. Depuis 1993, l’APS seul a été utilisé lors des visites de suivi. En effet, nous avons constaté avant cette date qu’en-viron 5 000 touchers rectaux étaient requis pour

décou-vrir un cas de cancer de la prostate lorsque l’APS était inférieur à 3 ng/ml. Pendant la période allant du 15 novembre 1988 au 31 décembre 1999, le taux de décès dus au cancer de la prostate a diminué de 64 % (soit trois fois moins de décès) dans le groupe d’hommes dépistés au CHUL comparativement aux hommes du groupe témoin n’ayant pas été dépistés au CHUL. Ce résultat démontre bien l’efficacité du dépistage et du traitement précoces. Il est important de préciser que dans le groupe des hommes dépistés, seulement 10 décès dus au cancer de la prostate sont survenus, com-parativement à un nombre trois fois plus élevé chez les hommes du groupe témoin.

Ces treize années d’efforts consacrés à ce programme de recherche, incluant plus de 60 000 visites annuelles au CHUL, ont clairement démontré les faits suivants : • le dépistage annuel par le dosage de l’APS permet de diagnostiquer 99 % des cancers de la prostate à un stade précoce [25-27];

• la technique de dépistage est en général facilement acceptée par la population. En effet, il s’agit d’une simple prise de sang pour mesure de l’APS au labora-toire et d’un toucher rectal à la première visite, alors que pour les visites annuelles de suivi, la mesure d’APS suffit ;

• ces cancers diagnostiqués par dépistage sont géné-ralement guérissables par les traitements actuellement disponibles [2, 26, 28, 29]. En effet, le dépistage mis au point au CHUL a permis de diminuer les décès dus au cancer de la prostate d’environ 3 fois, ce qui est un résultat unique dans le domaine du cancer (dernière analyse des données obtenues entre novembre 1988 et décembre 1999). Bien entendu, une fois le cancer de la prostate diagnostiqué au stade précoce par dépistage, un traitement par chirurgie, radiothérapie, brachythé-rapie et/ou blocage androgénique doit être appliqué sans délai. Il est important d’indiquer que parmi les 10 patients décédés, il s’agissait, pour 6 d’entre eux, d’un cancer découvert à un stade déjà avancé lors de la

première visite. Les quatre autres patients diagnosti-qués lors des visites de suivi n’ont pas reçu le traite-ment immédiat et continu recommandé par notre équipe, ou le traitement suivi dans un autre milieu n’est pas connu de nous. De fait, comme le démontrent clai-rement nos données, si le dépistage du cancer de la prostate débute à l’âge de 50 ans, et en accord avec les recommandations de la Société américaine du cancer et de la Société américaine d’urologie [30], les décès dus au cancer de la prostate devraient maintenant être une exception. Toutes les études internationales prospec-tives et randomisées effectuées sur une grande échelle

Figure 4.Effet de l’orchidectomie et du blocage androgénique combiné

(addi-tion d’un antiandrogène pur, le flutamide, à l’orchidectomie ou au traitement avec un agoniste de la LH-RH) sur la concentration de dihydotestostérone

(DHT) dans le tissu prostatique cancéreux humain. A. Du tissu prostatique

can-céreux a été obtenu chez trois groupes de patients, un groupe de patients n’ayant reçu aucun traitement hormonal (intacts), un deuxième groupe de patients (orch) chez lesquels la sécrétion de testostérone par les testicules a été éliminée par castration chirurgicale ou par traitement avec un agoniste de la LH-RH, un troisième groupe de patients ayant reçu, outre la castration médicale, un antiandrogène pur, le flutamide (FLU) (nd, non détecté). B. L’ef-fet sur la concentration intratumorale de DHT, les taux sanguins des deux prin-cipaux métabolites des androgènes, l’androstane-3α, 17β-diol-glucuronide (3α-diol-G) et l’androstérone glucuronide (ADT-G) ont été déterminés. Cette figure rappelle également (en haut) la transformation de la testostérone (T) en dihydrotestostérone (DHT). La DHT est par la suite transformée en androstane-3α, 17β-diol (3α-diol) ou androstérone (ADT). Ces métabolites sont ensuite conjugués par les glucuronyltransférases (UGT) pour former le 3α -diol-glucu-ronide et l’ADT glucu-diol-glucu-ronide.

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[25] et en 1996 [26]. Ils confirment également les résultats publiés par des groupes hollandais, suédois et

autrichien [32-35]. La possibilité d’utiliser l’APS seul vient à nouveau d’être confirmée [36]. Il s’agit d’une excellente nouvelle qui simplifie grandement le diagnostic précoce du cancer de la prostate, en dimi-nue les coûts et le rend facilement accessible sur une grande échelle dans la population.

Grande efficacité

du traitement hormonal

dans le cancer au stade localisé

Diminution du taux de décès par blocage androgénique

Malgré les progrès importants réalisés dans le traitement hormonal du cancer de la prostate au stade avancé, il est bien reconnu que la seule façon d’avoir un impact majeur sur la survie est le traitement du cancer au stade loca-lisé. De fait, au cours des dernières années, six études prospectives et ran-domisées sont venues démontrer un impact majeur du blocage androgé-nique sur la prolongation de la vie dans le cancer localisé de la prostate (Tableau I). Ainsi, en considérant les décès dus au cancer de la prostate à 5 années de suivi après le début du trai-tement, la diminution du taux de décès se situe entre 37 % et 81 % dans les dif-férentes études, ce qui est un résultat remarquable dans le domaine du can-cer. Ainsi, la première étude à être publiée, celle de Bolla et al. en 1997 [5]montre une diminution de 77 % des décès dus au cancer de la prostate. Un autre résultat remarquable est celui de l’étude de Messing et al. en 1999 [9], qui montre une diminution des décès dus au cancer de la prostate de 81 % chez les patients ayant des métastases ganglionnaires pelviennes découvertes lors de la chirurgie, et qui ont été ran-domisés entre le blocage androgénique immédiat ou retardé.

Toutes les études publiées (Tableau I) démontrent clairement un avantage marqué sur la survie du traitement hor-monal administré immédiatement lors du diagnostic. Ces résultats éliminent

REVUES

SYNTHÈSE

sont venues confirmer nos résultats. Ainsi, une étude finlandaise effectuée chez 20 176 participants confir-ment que l’APS seul permet un dépistage efficace du cancer de la prostate [31]. Ces résultats viennent ainsi confirmer ceux que nous avons déjà obtenus en 1992

Figure 5.Représentation schématique de l’effet du blocage androgénique combiné avec un

ago-niste de la LH-RH et un antiandrogène pur (flutamide) sur la croissance du cancer prostatique.

Alors que la castration chimique avec un agoniste de la LH-RH élimine la sécrétion de testosté-rone par les testicules, les surrénales sécrètent des quantités importantes de déhydroépiandro-stérone (DHEA) et de DHEA-sulfate (DHEA-S), de même qu’une certaine quantité d’androstène-dione (4-d’androstène-dione). La prostate humaine contient les enzymes permettant de transformer la DHEA-S en DHEA puis en 4-dione. Ce dernier stéroïde est transformé par la 17β-hydroxystéroïde déshy-drogénase (17β-HSD) en testostérone (T) puis en dihydrotestostérone (DHT). La façon la plus efficace de bloquer l’action de la DHT est d’utiliser un antiandrogène pur, comme le flutamide, qui bloque l’interaction de la DHT avec le récepteur des androgènes (AR). Cette élimination de la sécrétion des androgènes testiculaires associée au blocage de l’action des androgènes d’origine surrénalienne permet un blocage plus complet des androgènes stimulateurs de la croissance du cancer prostatique. Cette stratégie est appelée blocage androgénique combiné. Il s’agit du pre-mier traitement démontré comme prolongeant la vie dans le cancer de la prostate [16, 19-24].

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les arguments antérieurs qui ont malheureusement retardé l’application du dépistage et du diagnostic pré-coce, sous prétexte qu’aucune étude n’avait jusqu’alors démontré les avantages sur la survie d’un traitement débuté à un stade précoce de la maladie. Un point important à souligner est qu’aucune étude visant à démontrer un effet positif du traitement précoce sur la survie n’avait été effectuée.

Il faut maintenant reconnaître que le traitement pré-coce du cancer de la prostate, comme celui de tout autre cancer, est la seule façon de pouvoir guérir la maladie et d’avoir un impact majeur sur la survie. De fait, l’attente de métastases osseuses avant de débuter le traitement signifie qu’il est alors trop tard pour envi-sager la guérison et que le seul espoir qui demeure est de prolonger la vie de quelques mois, ce qui est loin d’être satisfaisant. En effet, compte tenu de l’état actuel des connaissances, les traitements hormonaux disponibles permettent d’obtenir des résultats impres-sionnants sur la durée de vie, et même obtenir une gué-rison dans la majorité des cas diagnostiqués et traités au stade cliniquement localisé.

Possibilité de guérison avec le blocage androgénique combiné

Il est très important d’indiquer que le blocage androgé-nique combiné est remarquablement efficace dans le cancer localisé de la prostate. En effet, chez 26 patients qui ont reçu un antiandrogène pur (flutamide) en asso-ciation avec un agoniste de la LH-RH pendant une période allant jusqu’à 12 années (médiane = 7,1 années), la première augmentation de l’APS est sur-venue chez seulement 1 patient après 7 années et 4 mois de traitement [37]. Les effets secondaires du blocage androgénique combiné sont généralement bien tolérés. Ces effets secondaires incluent les bouffées de chaleur qui durent habituellement quelques mois au début du traitement, la perte d’appétit sexuel et l’impuissance sexuelle [13, 19]. Les données résumées ici indiquent que le blocage androgénique combiné est très efficace dans le traitement du cancer de la prostate au stade localisé, son efficacité se comparant avantageusement à celle de la chirurgie ou de la radiothérapie seule [37].

L’efficacité du traitement hormonal

requiert un traitement continu et à long terme

LaFigure 6illustre l’effet de la durée du blocage andro-génique combiné sur le succès du traitement hormonal. Lorsque le traitement a été administré pendant seule-ment une année chez un groupe de 11 patients porteurs de cancer au stade B2, une augmentation de l’APS a été

observée chez tous les patients moins d’une année après l’arrêt du traitement, ce qui signifie que le cancer était encore présent malgré un APS non détectable. En revanche, chez 20 patients porteurs de cancer de la prostate au même stade et traités pendant une durée moyenne de 6,5 années ou plus, l’APS est demeuré non détectable chez 90 % d’entre eux pendant au moins 5 ans après avoir cessé le traitement hormonal, ce qui suggère fortement une guérison. Fait important à noter, l’APS est redevenu non détectable chez tous les patients après reprise du traitement hormonal.

Figure 6.Effet de la durée du blocage androgénique combiné

sur le contrôle à long terme ou la guérison probable du cancer

localisé de la prostate.Une réponse est considérée comme

positive (cancer sous contrôle ou guérison probable) lorsque l’antigène prostatique spécifique (APS) demeure non détec-table pendant 5 ans ou plus après arrêt du traitement. Ainsi, lorsque le traitement est administré pendant seulement un an, une augmentation de l’APS a été observée dans tous les cas, ce qui indique un succès nul chez les 11 patients ainsi traités pendant cette période de temps (0/11). Par ailleurs, lorsque le traitement a duré plus de 6,5 années, 90 % des patients ont montré un cancer sous contrôle ou une guérison probable. Ainsi, 7 des 8 patients traités pendant huit ans ont montré une telle réponse, alors que 11 sur 12 traités pendant 11 ans présentent la même réponse, soit une guérison pro-bable. Par ailleurs, le traitement d’une durée intermédiaire (4,5 années) a montré une réponse dans 1 cas sur 3, alors qu’une réponse considérée comme positive est observée dans seulement 3 cas sur 8 quand le traitement dure un peu moins de 6 ans. Ces données démontrent qu’un traitement continu et à long terme du cancer de la prostate localisé avec le blo-cage androgénique combiné offre un espoir de guérison pro-bable dans 90 % des cas, si le traitement est d’une durée de plus de 6,5 années [2].

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REVUES

SYNTHÈSE

De même, nous avons noté les bénéfices additionnels d’une durée de traitement de 10,5 mois comparative-ment à 3 mois chez des patients qui avaient reçu une radiothérapie [38]. De façon similaire, il a été démon-tré qu’avec le tamoxifène adminisdémon-tré comme thérapie adjuvante à la chirurgie chez des patientes souffrant de cancer du sein, les effets observés étaient supérieurs après une période de 5 ans de traitement comparative-ment à une durée de traitecomparative-ment de 2 ans [39], ce qui supporte la recommandation d’administrer le blocage androgénique combiné pendant une période de plu-sieurs années, probablement 6 années au minimum.

Conclusions

Les données résumées ci-dessus et décrites plus en détail dans d’autres publications nous indiquent qu’avec les méthodes actuelles de dépistage et l’appli-cation des traitements aujourd’hui disponibles, le décès du au cancer de la prostate devrait être une exception. Comme nous l’avons mentionné plus haut, on estime que 3 millions d’hommes vivant actuellement en Amé-rique du Nord décéderont du cancer de la prostate si les taux de décès dus à cette maladie demeurent inchan-gés. La diminution de 64 % du taux de décès dans l’étude de dépistage effectuée à Québec correspondrait à sauver la vie de 2 millions d’hommes si la même approche était appliquée en Amérique du Nord. Bien sûr, le traitement hormonal comporte des effets secon-daires, mais ces derniers doivent être mis en perspec-tive avec les effets secondaires associés à d’autres traitements comme la chimiothérapie. Ces effets secondaires prennent également moins d’importance

lorsque l’on considère l’efficacité exceptionnelle du traitement hormonal combiné dans le cancer localisé de la prostate, où la guérison peut possiblement être obtenue dans 90 % des cas.

SUMMARY

From the gene to the clinic : prostate cancer death can now be an exception?

The most significant discovery of the second half of the XXthcentury in the field of prostate cancer therapy is probably the observation that the human prostate, as well as many other peripheral human tissues, synthesize locally an important amount of androgens from the inactive steroid precursors dehydroepiandrosterone (DHEA) and its sulfate DHEA-S. In parallel with these observations, two important discoveries also made by our group are applied in the clinic worlwide, namely the use of LHRH (luteininizing hormone-releasing hormone) agonists to completely block testicular androgens, while, simultaneously, the androgens made locally in the prostate from DHEA are blocked in their access to the androgen receptor by a pure antiandrogen of the class of flutamide. This treatment, called combined androgen blockade, has been the first treatment demonstrated to prolong life in prostate cancer. While the first studies were performed in patients with

advan-ced and metastatic disease, our recent data indicate a remarkable level of efficacy of the same treatment applied to localized prostate cancer, namely a 90 % possibility of cure. However, in order to be able to treat localized prostate cancer, early diagnosis must be achieved. In the first large-scale randomized study of prostate cancer screening, we have demonstrated that 99 % of prostate cancers can be diagnosed at the localized or potentially curable stage, using simple annual measurement of PSA (prostatic specific antigen). Today’s data show that with the simple application of the available diagnostic and the-rapeutic tools, death from prostate cancer should be an exception.

Tableau I.Études randomisées montrant une diminution des décès dus au

can-cer de la prostate par blocage androgénique.

Études Bénéfices

EORTC [5] Diminution de 77 % des décès dus au cancer de la prostate (p = 0,01) RTOG [6] Diminution de 37% des décès chez les patients

ayant un score de Gleason de 8 à 10 (p = 0,03) Étude de dépistage de Québec [8] Diminution de 64 % des décès dus au

cancer de la prostate (p = 0,0002) [7] Diminution de 81 % des décès dus au

cancer de la prostate (p = 0,001) [9] Diminution de 39 % des décès dus au

cancer de la prostate (p = 0,06) [10] Diminution de 59% des décès chez les patients

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RÉFÉRENCES

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Figure

Figure 1. Historique des étapes principales de l’évolution du traitement hormonal du cancer de la prostate de 1941 à 2003
Figure 2. Schéma des sécrétions endocrine, paracrine, autocrine et intracrine. De façon classique, l’activité endocrine se réfère aux hormones synthétisées par des glandes spécialisées, comme les testicules
Figure 3. Enzymes de la stéroïdogenèse et de l’inactivation des stéroïdes sexuels dans les tissus intracrines périphériques humains.
Figure 4. Effet de l’orchidectomie et du blocage androgénique combiné (addi- (addi-tion d’un antiandrogène pur, le flutamide, à l’orchidectomie ou au traitement avec un agoniste de la LH-RH) sur la concentration de dihydotestostérone (DHT) dans le tissu pr
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