État de santé et mode de vie des enfants et adolescents vivants avec le VIH pris en charge à l’Hôpital Necker Enfants Malades (Paris)

Texte intégral

(1)FACULTÉ DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE DE ROUEN ANNEE 2017. N°. THÈSE POUR LE DOCTORAT EN MÉDECINE (Diplôme d’État). Par. Aïcha M’Mah SOUMAH Née le 05 mai 1987 à Paris (75) Présentée et soutenue publiquement le vendredi 13 octobre 2017. Etat de santé et mode de vie des enfants et adolescents vivants avec le VIH pris en charge à l’Hôpital Necker Enfants Malades (Paris). PRÉSIDENT DU JURY : Monsieur le Professeur Stéphane MARRET DIRECTEUR DE THÈSE : Monsieur le Docteur Pierre FRANGE.

(2) ANNEE UNIVERSITAIRE 2016 - 2017 U.F.R. DE MEDECINE ET DE-PHARMACIE DE ROUEN -------------------------. DOYEN :. Professeur Pierre FREGER. ASSESSEURS :. Professeur Michel GUERBET Professeur Benoit VEBER Professeur Pascal JOLY Professeur Stéphane MARRET. I - MEDECINE. PROFESSEURS DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS. Mr Frédéric ANSELME. HCN. Cardiologie. Mme Isabelle AUQUIT AUCKBUR. HCN. Chirurgie plastique. Mr Fabrice BAUER. HCN. Cardiologie. Mme Soumeya BEKRI. HCN. Biochimie et biologie moléculaire. Mr Ygal BENHAMOU. HCN. Médecine interne. Mr Jacques BENICHOU. HCN. Bio statistiques et informatique médicale. Mme Bouchra LAMIA. Havre. Pneumologie. Mr Olivier BOYER. UFR. Immunologie. Mr François CARON. HCN. Maladies infectieuses et tropicales. Mr Philippe CHASSAGNE (détachement) HCN. Médecine interne (gériatrie) – Détachement. Mr Vincent COMPERE. HCN. Anesthésiologie et réanimation chirurgicale. Mr Jean-Nicolas CORNU. HCN. Urologie. Mr Antoine CUVELIER. HB. Pneumologie. Mr Pierre CZERNICHOW (surnombre). HCH. Epidémiologie, économie de la santé. Mr Jean-Nicolas DACHER. HCN. Radiologie et imagerie médicale. Mr Stéfan DARMONI. HCN. Informatique médicale et techniques de communication. Mr Pierre DECHELOTTE. HCN. Nutrition. Mr Stéphane DERREY. HCN. Neurochirurgie. Mr Frédéric DI FIORE. CB. Cancérologie.

(3) Mr Fabien DOGUET. HCN. Chirurgie Cardio Vasculaire. Mr Jean DOUCET. SJ. Thérapeutique - Médecine interne et gériatrie. Mr Bernard DUBRAY. CB. Radiothérapie. Mr Philippe DUCROTTE. HCN. Hépato-gastro-entérologie. Mr Frank DUJARDIN. HCN. Chirurgie orthopédique - Traumatologique. Mr Fabrice DUPARC. HCN. Anatomie - Chirurgie orthopédique et traumatologique. Mr Eric DURAND. HCN. Cardiologie. Mr Bertrand DUREUIL. HCN. Anesthésiologie et réanimation chirurgicale. Mme Hélène ELTCHANINOFF. HCN. Cardiologie. Mr Thierry FREBOURG. UFR. Génétique. Mr Pierre FREGER. HCN. Anatomie - Neurochirurgie. Mr Jean François GEHANNO. HCN. Médecine et santé au travail. Mr Emmanuel GERARDIN. HCN. Imagerie médicale. Mme Priscille GERARDIN. HCN. Pédopsychiatrie. Mr Michel GODIN (surnombre). HB. Néphrologie. M. Guillaume GOURCEROL. HCN. Physiologie. Mr Dominique GUERROT. HCN. Néphrologie. Mr Olivier GUILLIN. HCN. Psychiatrie Adultes. Mr Didier HANNEQUIN. HCN. Neurologie. Mr Fabrice JARDIN. CB. Hématologie. Mr Luc-Marie JOLY. HCN. Médecine d’urgence. Mr Pascal JOLY. HCN. Dermato - Vénéréologie. Mme Annie LAQUERRIERE. HCN. Anatomie et cytologie pathologiques. Mr Vincent LAUDENBACH. HCN. Anesthésie et réanimation chirurgicale. Mr Joël LECHEVALLIER. HCN. Chirurgie infantile. Mr Hervé LEFEBVRE. HB. Endocrinologie et maladies métaboliques. Mr Thierry LEQUERRE. HB. Rhumatologie. Mme Anne-Marie LEROI. HCN. Physiologie. Mr Hervé LEVESQUE. HB. Médecine interne. Mme Agnès LIARD-ZMUDA. HCN. Chirurgie Infantile. Mr Pierre Yves LITZLER. HCN. Chirurgie cardiaque. Mr Bertrand MACE. HCN. Histologie, embryologie, cytogénétique. M. David MALTETE. HCN. Neurologie. Mr Christophe MARGUET. HCN. Pédiatrie. Mme Isabelle MARIE. HB. Médecine interne. Mr Jean-Paul MARIE. HCN. Oto-rhino-laryngologie.

(4) Mr Loïc MARPEAU. HCN. Gynécologie - Obstétrique. Mr Stéphane MARRET. HCN. Pédiatrie. Mme Véronique MERLE. HCN. Epidémiologie. Mr Pierre MICHEL. HCN. Hépato-gastro-entérologie. M. Benoit MISSET. HCN. Réanimation Médicale. Mr Jean-François MUIR (surnombre). HB. Pneumologie. Mr Marc MURAINE. HCN. Ophtalmologie. Mr Philippe MUSETTE. HCN. Dermatologie - Vénéréologie. Mr Christophe PEILLON. HCN. Chirurgie générale. Mr Christian PFISTER. HCN. Urologie. Mr Jean-Christophe PLANTIER. HCN. Bactériologie - Virologie. Mr Didier PLISSONNIER. HCN. Chirurgie vasculaire. Mr Gaëtan PREVOST. HCN. Endocrinologie. Mr Bernard PROUST. HCN. Médecine légale. Mr Jean-Christophe RICHARD (détachement). HCN. Mr Vincent RICHARD. UFR. Pharmacologie. Mme Nathalie RIVES. HCN. Biologie du développement et de la reproduction. Mr Horace ROMAN. HCN. Gynécologie - Obstétrique. Mr Jean-Christophe SABOURIN. HCN. Anatomie - Pathologie. Mr Guillaume SAVOYE. HCN. Hépato-gastrologie. Mme Céline SAVOYE–COLLET. HCN. Imagerie médicale. Mme Pascale SCHNEIDER. HCN. Pédiatrie. Mr Michel SCOTTE. HCN. Chirurgie digestive. Mme Fabienne TAMION. HCN. Thérapeutique. Mr Luc THIBERVILLE. HCN. Pneumologie. Mr Christian THUILLEZ (surnombre). HB. Pharmacologie. Mr Hervé TILLY. CB. Hématologie et transfusion. M. Gilles TOURNEL. HCN. Médecine Légale. Mr Olivier TROST. HCN. Chirurgie Maxillo-Faciale. Mr Jean-Jacques TUECH. HCN. Chirurgie digestive. Mr Jean-Pierre VANNIER (surnombre). HCN. Pédiatrie génétique. Mr Benoît VEBER. HCN. Anesthésiologie - Réanimation chirurgicale. Mr Pierre VERA. CB. Biophysique et traitement de l’image. Mr Eric VERIN. HB. Service Santé Réadaptation. Mr Eric VERSPYCK. HCN. Gynécologie obstétrique. Mr Olivier VITTECOQ. HB. Rhumatologie. Réanimation médicale - Médecine d’urgence.

(5) Mr Jacques WEBER. HCN. Physiologie. MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES – PRATICIENS HOSPITALIERS. Mme Noëlle BARBIER-FREBOURG. HCN. Bactériologie – Virologie. Mme Carole BRASSE LAGNEL. HCN. Biochimie. Mme Valérie BRIDOUX HUYBRECHTS HCN. Chirurgie Vasculaire. Mr Gérard BUCHONNET. HCN. Hématologie. Mme Mireille CASTANET. HCN. Pédiatrie. Mme Nathalie CHASTAN. HCN. Neurophysiologie. Mme Sophie CLAEYSSENS. HCN. Biochimie et biologie moléculaire. Mr Moïse COEFFIER. HCN. Nutrition. Mr Manuel ETIENNE. HCN. Maladies infectieuses et tropicales. Mr Serge JACQUOT. UFR. Immunologie. Mr Joël LADNER. HCN. Epidémiologie, économie de la santé. Mr Jean-Baptiste LATOUCHE. UFR. Biologie cellulaire. Mr Thomas MOUREZ. HCN. Virologie. Mme Muriel QUILLARD. HCN. Biochimie et biologie moléculaire. Mme Laëtitia ROLLIN. HCN. Médecine du Travail. Mr Mathieu SALAUN. HCN. Pneumologie. Mme Pascale SAUGIER-VEBER. HCN. Génétique. Mme Anne-Claire TOBENAS-DUJARDIN Mr David WALLON. HCN. HCN. Anatomie Neurologie. PROFESSEUR AGREGE OU CERTIFIE Mme Dominique LANIEZ. UFR. Anglais – retraite 01/10/2016. Mr Thierry WABLE. UFR. Communica. II - PHARMACIE. PROFESSEURS. Mr Thierry BESSON. Chimie Thérapeutique. Mr Jean-Jacques BONNET. Pharmacologie.

(6) Mr Roland CAPRON (PU-PH). Biophysique. Mr Jean COSTENTIN (Professeur émérite). Pharmacologie. Mme Isabelle DUBUS. Biochimie. Mr Loïc FAVENNEC (PU-PH). Parasitologie. Mr Jean Pierre GOULLE (Professeur émérite). Toxicologie. Mr Michel GUERBET. Toxicologie. Mme Isabelle LEROUX - NICOLLET. Physiologie. Mme Christelle MONTEIL. Toxicologie. Mme Martine PESTEL-CARON (PU-PH). Microbiologie. Mme Elisabeth SEGUIN. Pharmacognosie. Mr Rémi VARIN (PU-PH). Pharmacie clinique. Mr Jean-Marie VAUGEOIS. Pharmacologie. Mr Philippe VERITE. Chimie analytique. MAITRES DE CONFERENCES. Mme Cécile BARBOT Mr Jérémy BELLIEN (MCU-PH). Chimie Générale et Minérale Pharmacologie. Mr Frédéric BOUNOURE. Pharmacie Galénique. Mr Abdeslam CHAGRAOUI. Physiologie. Mme Camille CHARBONNIER (LE CLEZIO) Mme Elizabeth CHOSSON. Statistiques Botanique. Mme Marie Catherine CONCE-CHEMTOB de la santé. Législation pharmaceutique et économie. Mme Cécile CORBIERE. Biochimie. Mr Eric DITTMAR. Biophysique. Mme Nathalie DOURMAP. Pharmacologie. Mme Isabelle DUBUC. Pharmacologie. Mme Dominique DUTERTE- BOUCHER. Pharmacologie. Mr Abdelhakim ELOMRI. Pharmacognosie. Mr François ESTOUR. Chimie Organique. Mr Gilles GARGALA (MCU-PH). Parasitologie. Mme Nejla EL GHARBI-HAMZA. Chimie analytique. Mme Marie-Laure GROULT. Botanique. Mr Hervé HUE. Biophysique et mathématiques. Mme Laetitia LE GOFF. Parasitologie – Immunologie. Mme Hong LU. Biologie. Mme Marine MALLETER. Toxicologie.

(7) Mme Sabine MENAGER. Chimie organique. Mme Tiphaine ROGEZ-FLORENT. Chimie analytique. Mr Mohamed SKIBA. Pharmacie galénique. Mme Malika SKIBA. Pharmacie galénique. Mme Christine THARASSE. Chimie thérapeutique. Mr Frédéric ZIEGLER. Biochimie. PROFESSEURS ASSOCIES Mme Cécile GUERARD-DETUNCQ. Pharmacie officinale. Mr Jean-François HOUIVET. Pharmacie officinale. PROFESSEUR CERTIFIE Mme Mathilde GUERIN. Anglais. ASSISTANT HOSPITALO-UNIVERSITAIRE. Mme Sandrine DAHYOT. Bactériologie. ATTACHES TEMPORAIRES D’ENSEIGNEMENT ET DE RECHERCHE Mr Souleymane ABDOUL-AZIZE. Biochimie. Mme Hanane GASMI. Galénique. Mme Caroline LAUGEL. Chimie organique. Mr Romy RAZAKANDRAINIBE. Parasitologie.

(8) LISTE DES RESPONSABLES DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES. Mme Cécile BARBOT. Chimie Générale et minérale. Mr Thierry BESSON. Chimie thérapeutique. Mr Roland CAPRON. Biophysique. Mme Marie-Catherine CONCE-CHEMTOB. Législation et économie de la santé. Mme Elisabeth CHOSSON. Botanique. Mr Jean-Jacques BONNET. Pharmacodynamie. Mme Isabelle DUBUS. Biochimie. Mr Loïc FAVENNEC. Parasitologie. Mr Michel GUERBET. Toxicologie. Mr François ESTOUR. Chimie organique. Mme Isabelle LEROUX-NICOLLET. Physiologie. Mme Martine PESTEL-CARON. Microbiologie. Mme Elisabeth SEGUIN. Pharmacognosie. Mr Mohamed SKIBA. Pharmacie galénique. Mr Rémi VARIN Mr Philippe VERITE. Pharmacie clinique Chimie analytique.

(9) III – MEDECINE GENERALE. PROFESSEUR. Mr Jean-Loup HERMIL. UFR. Médecine générale. PROFESSEURS ASSOCIES A MI-TEMPS. Mr Emmanuel LEFEBVRE. UFR. Mme Elisabeth MAUVIARD Mr Philippe NGUYEN THANH. Médecine Générale UFR. UFR. Médecine générale. Médecine générale. MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE A MI-TEMPS. Mr Pascal BOULET. UFR. Médecine générale. Mr Emmanuel HAZARD. UFR. Médecine Générale. Mme Lucile PELLERIN. UFR. Médecine générale. Mme Yveline SEVRIN. UFR. Médecine générale. Mme Marie Thérèse THUEUX. UFR. Médecine générale.

(10) ENSEIGNANTS MONO-APPARTENANTS. PROFESSEURS. Mr Serguei FETISSOV (med) Mr Paul MULDER (phar) Mme Su RUAN (med). Physiologie (ADEN) Sciences du Médicament Génie Informatique. MAITRES DE CONFERENCES. Mr Sahil ADRIOUCH (med) 905). Biochimie et biologie moléculaire (Unité Inserm. Mme Gaëlle BOUGEARD-DENOYELLE (med). Biochimie et biologie moléculaire (UMR 1079). Mme Carine CLEREN (med). Neurosciences (Néovasc). M. Sylvain FRAINEAU (phar) Mme Pascaline GAILDRAT (med). Physiologie (Inserm U 1096) Génétique moléculaire humaine (UMR 1079). Mr Nicolas GUEROUT (med). Chirurgie Expérimentale. Mme Rachel LETELLIER (med). Physiologie. Mme Christine RONDANINO (med). Physiologie de la reproduction. Mr Antoine OUVRARD-PASCAUD (med) Mr Frédéric PASQUET Mme Isabelle TOURNIER (med). Physiologie (Unité Inserm 1076) Sciences du langage, orthophonie Biochimie (UMR 1079). CHEF DES SERVICES ADMINISTRATIFS : Mme Véronique DELAFONTAINE HCN - Hôpital Charles Nicolle. HB - Hôpital de BOIS GUILLAUME. CB - Centre Henri Becquerel. CHS - Centre Hospitalier Spécialisé du Rouvray. CRMPR - Centre Régional de Médecine Physique et de Réadaptation SJ – Saint Julien Rouen.

(11) Par délibération en date du 3 mars 1967, la faculté a arrêté que les opinions émises dans les dissertations qui lui sont présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs et qu’elle n’entend leur donner aucune approbation ni improbation..

(12) REMERCIEMENTS.

(13) A mon directeur de thèse, Monsieur le Docteur Frange, Pierre, merci d’avoir accepté de m’accompagner dans ce travail. Merci pour ta disponibilité, ta gentillesse, j’admire ta rigueur et la motivation dont tu fais preuve dans le cadre de ton exercice que ce soit pour ta pratique professionnelle ou pour les enseignements dont j’ai pu bénéficier auprès de toi. A mon président de thèse, Monsieur le Professeur Marret, Merci de me faire l‘honneur de présider mon jury de thèse. Merci, de m’avoir soutenue dans mes différents projets notamment mon année de recherche et mon stage en INTER-CHU. Merci pour vos nombreux enseignements en néonatologie au cours des différentes réunions, pour votre bonne humeur constante et votre bienveillance, pour lesquels je vous suis très reconnaissante.. A Monsieur le Professeur Blanche, Merci de me faire l’honneur de faire partie de mon jury de thèse. Je ne saurai assez vous remercier pour l’accueil dans votre service au cours de mon stage en Inter-CHU, votre soutien dans mes différents projets et votre gentillesse. Vous faites partie de ces personnes qui ont marqué ma formation. Je reste impressionnée par votre humilité et votre disponibilité, vos valeurs humaines. Vous trouvez toujours le temps pour nous, les étudiants en médecine entre autres et votre porte est toujours ouverte. Merci encore.. Au madame le Docteur Marie Cardine, Aude, merci de me faire l’honneur de faire partie de mon jury de thèse. Merci pour tes enseignements au cours de mon stage dans le service d’immuno-oncohématologie pédiatrique. Merci pour ta gentillesse, je retiendrai ta bonne humeur et les nombreuses qualités humaines que tu as. A Monsieur le Professeur Plantier, Merci de me faire l’honneur de faire partie de mon jury de thèse. Vous me faites l’honneur de juger mon travail de thèse, je vous en remercie profondément..

(14) Actuellement en stage en réanimation pédiatrique au CHU de Rouen, je tiens à remercier toute l’équipe médicale et paramédicale notamment pour ces nombreux enseignements. Docteur Blanc, merci pour votre accueil dans votre unité, vos enseignements sur le plan clinique et humain votre disponibilité, votre bienveillance et votre gentillesse. Docteur Galène Gromez, Sophie merci pour tout ce que tu m’as appris durant ce stage. J’admire tes qualités humaines, la dévotion dont tu fais preuve au quotidien pour ton métier ainsi que ta disponibilité et ta bienveillance. Travailler auprès toi a été un réel plaisir. Docteur Labarre, Aurélie merci pour tes enseignements imagés, ta disponibilité. Ton humour et ta gentillesse auprès de tout le monde au quotidien sont les mots qui résument bien ces derniers mois. Travailler auprès de toi a été un réel plaisir. Dr Folliot, Lise, merci pour ton humour, ta bonne humeur au quotidien, j’ai beaucoup aimé travailler avec toi. Ne change rien. Dr Bertand, Emmanuelle, merci pour ta pédagogie, j’ai pu apprendre de nombreuses choses auprès de toi. Merci également ces commandes et ces rires si agréables. A ces médecins pédiatres qui ont su laissé une empreinte à ces années d’internat ; Professeur Vannier, merci pour votre soutien dans mes différents projets et vos conseils qui m’ont été chers durant mon internat. Docteur Dumant, Clémentine, merci pour tes encouragements et tes enseignements. Je me rappellerai ces gardes passées avec toi, toujours dans la bonne humeur. Docteur Michelet, merci pour tes nombreux enseignements et ta disponibilité. Docteur Flahaut, Philipe merci pour tes enseignements et tous ces conseils.. A mes co-internes avec qui j’ai pu partager mes différents stages. Caroline merci pour ta gentillesse et ta douceur. Je suis persuadée que tu seras une merveilleuse pédiatre et que tu feras une belle carrière, je te souhaite le meilleur. Claire et Elise mes co-internes « parisiennes », je n’oublierai pas votre soutien au cours des 6 mois que j’ai pu passer avec vous. Vous gardez une place particulière dans mon parcours. A mes co-internes du moment, je suis ravie de vous avoir rencontrés et vous souhaite le meilleur pour la suite dans tous vos projets ; Lucile, Maude, Axelle, Irina, Adrien et Franklin..

(15) A ces femmes que j’ai rencontré au cours de mes études et qui me sont chères aujourd’hui. Nawal, merci pour tous ces bons moments, ces conseils, ces rappels. J’espère que je continuerai à passer de bons moments avec toi et que tu resteras toujours aussi bienveillante. Kelly, mon rayon de soleil. Merci pour ta gentillesse, ta douceur et surtout ton rire inoubliable et si communicatif. Tu es avec Nawal ce coup de cœur à Rouen, celles avec qui j’ai su me retrouver « comme à la maison ». Audrey, merci pour ta bonne humeur, tu es une infirmière et une amie en or. Je te souhaite le meilleur car c’est toujours ce que tu nous souhaites et nous apporte de ta personne. Isabelle, merci pour tes conseils, ta gentillesse et ta bonne humeur. Je te souhaite également le meilleur car mon stage aux urgences pédiatriques n’aurait jamais été le même sans toi et Audrey. A l’équipe paramédicale de nuit des urgences pédiatriques avec qui j’ai pu passer des gardes inoubliables ; Christine, Florence, Cindy, Magaly,Amélie, vous êtes des femmes exceptionnelles et je ne saurai vous remercier pour tous ces bons moments et pour votre soutien. Rosine, tu es cette pédiatre en qui je peux me retrouver. Merci pour tout ce que tu m’as apporté, pour tes conseils. Tu es une amie précieuse dans de nombreux aspects de ma vie. Je te souhaite de ne surtout rien changer. Juliette, merci pour tout. Merci pour ces moments, ces conseils, ces valeurs en commun qu’on a su partager. Je te souhaite le meilleur pour la suite. Marie Valin, merci à toi. Merci pour ces moments de confidence, ces conseils. Tu es une belle personne et je sais que tu iras jusqu’au bout, que tu réussiras dans tout ce que tu entreprendras ; car tu mets le cœur dans tout ce que fais. J’espère te garder longtemps comme amie. Birthe, tu es une superbe pédiatre. Merci pour tout ce que tu m’as appris de la pédiatrie de ville. Merci pour ces longues discussions où nous avons pu refaire le monde. Je suis heureuse de te compter parmi mes amies..

(16) Enfin, à vous familles et amis qui êtes là depuis le début. A mes grands parents maternels et paternels, Bouna N’Diaye, Aye Aïcha Kaba, Amara Soumah, Yalihan Touré qui ne sont plus de ce monde et avec qui j’aurai aimé partager ce moment. Reposez en paix. A mes parents, qui se sont sacrifiés tout au long de ma vie et de ce parcours qui n’a pas toujours été facile autant pour moi que pour eux. Maman, merci pour tout. Je peux enfin te dire « ça y est on y est arrivé ». Merci d’avoir cru en moi et de m’avoir poussée et encouragée dans mes études. Ce diplôme je te le dois, cette « réussite » est la tienne. Merci pour tous ces sacrifices, je t’en serai éternellement reconnaissante. Papa, merci pour tout. Ta joie de vivre, ton amour pour la vie et l’être humain (mais surtout pour nous) sont sans fin et je ne cesserai de t’admirer pour ces belles qualités. Il s’agit également de ta réussite, tu n’as jamais douté en moi. Tu m’as accompagnée dans cette aventure avec ta positivité constante, ton amour et je ne pourrai jamais assez te remercier. Papa Bakary. Merci d’avoir pris soin de mes sœurs et moi, tes filles comme tu aimes le dire. Merci de m’avoir toujours encouragée pendant toutes ces années d’études, de m’avoir fait prendre conscience des opportunités et des défis qui existent en Guinée et sur le continent Africain. Merci de m’avoir constamment rappelée de ne jamais oublier d’où je venais et d’œuvrer dans ce sens. Tata Aïcha, ma seconde mère. Merci pour ces sacrifices, pour ta rigueur et cette éducation que tu as su nous transmettre. Je te serais à jamais reconnaissante et je considère également que cette « réussite » est la tienne. Tantie Marie, chère marraine, merci d’avoir pris soin de moi et sache que je prendrai toujours soin de toi. Ma-Mimi, merci pour tout, ton accueil, ta gentillesse et tes nombreux conseils. Tu es une belle-mère exemplaire. Je remercie la vie pour ce privilège de t’avoir auprès de moi qui n’est pas donné à tout le monde. Tia Eduarda, merci pour ta douceur et ta gentillesse. Merci d’avoir pris soin de moi pendant ces mois passés parmi vous. Je te souhaite le meilleur pour toi et tes enfants en France. Maïmouna, ma moitié. Merci de t’être occupée de moi durant toutes ces années. Merci pour ta gentillesse, tes encouragements, ta bonne humeur, ton amour. Tu es et resteras la meilleure amie que cette vie m’ait donnée. Les mots ne peuvent exprimer ce parcours que l’on a vécu à deux. Nous y sommes tout simplement arrivées et sache que je suis fière de toi, je te serai également reconnaissante à jamais. Maciré, j’aurai une pensée profonde pour toi en ce jour, sache que je serai toujours là pour toi et que je t’aime petite sœur. Bachir, mon jumeau, sache que tu pourras toujours compter sur moi. Je suis heureuse de t’accueillir tant que tu le souhaites et j’espère continuer à passer ces moments avec toi. Je t’aime très fort. Mohamed, petit frère reste tel que tu es ; gentil et bienveillant. Je t’aime très fort. Yalihan ma petite princesse, tu es notre précieuse et tu le resteras pour toujours. Je t’aime très fort et je suis fière d’avoir une petite sœur comme toi..

(17) Almamy, comme tu dis même quand nous aurons 80 ans, nous nous rappellerons nos souvenirs d’enfance, nos moments de rire et nos épreuves de vie. Merci pour ta présence auprès de moi durant toute mon enfance. Je ne changerai rien, continuons à grandir ensemble grand frère. Aicha Keita, merci pour ces beaux souvenirs de notre enfance, merci d’être là en toutes circonstances petite sœur et de m’avoir soutenue durant tout ce parcours. Raïssa, ma petite sœur, merci d’être restée telle quelle, d’être toujours là et surtout de toujours avoir ce doux comportement. Je te souhaite de ne rien changer. Djegane, petite maman, merci d’être cette sage confidente malgré ton jeune âge et merci de constamment te soucier de moi. Sache que je serai toujours là pour toi également. Mes bébés, malgré votre âge je vous prendrai toujours pour ces petites filles que j’ai vu grandir. Aminata Fofana, ma chère sœur, je te souhaite le bonheur que tu mérites pour m’avoir soutenu depuis le jour de notre rencontre. Merci pour ces enseignements, ta bienveillance et ta douceur. Je t’aime ma grande sœur protectrice. A Laye et Yssane, merci de m’avoir si bien accueillie dans votre famille, je vous considère aujourd’hui comme mes propres frères et sachez que vous pourrez toujours compter sur moi. Clara, merci pour tes rappels, ta sagesse et ta gentillesse, ne change rien. Tantie Nafissatou, ma demba, merci ma tante chérie pour tout, merci pour ton soutien et ta bienveillance depuis mon enfance. Tantie Maguette, merci pour tes encouragements, ta gentillesse et ta générosité. J’espère te garder longtemps auprès de nous, en bonne santé. J’aurai une pensée pour toi Dr Kadé qui soigne les patients vivant avec le VIH à Conakry, merci pour tes enseignements et ta gentillesse chère tante. A mes tontons en or, Yaya Keita et Senkou je pense fort à vous et vous remercie pour tout. Tantie Djemilatou, merci pour tout, ta gentillesse et ton soutien. Je nous souhaite de nous retrouver pour de nombreux autres bons moments en famille. Tantie Mimi, merci pour ta disponibilité, ta bienveillance et ton honnêteté en toutes circonstances. Tu fais partie des ces tatas inoubliables et qui ont su marquer ma vie. Tantie Marie Touré, merci d’être toujours là. Tu me feras toujours penser à mon papa par tes valeurs humaines et ta disponibilité pour chaque membre de cette grande famille. Merci pour tout. Tantie Fatou Touré, merci pour tout, ta disponibilité ta bienveillance et ta douceur. Tantie Makalé, merci pour ta gentillesse et ta douceur. Je ne garde que de bons souvenirs auprès de toi durant toute ma vie. Tantie Mahawa, merci ta bonne humeur constante, ta bienveillance, ta positivité et ton humilité. Tonton Isaac, merci pour ta douceur et ta bonne humeur depuis toujours. Je t’embrasse. Tontons Jacky, Abou Fofana, Paul, Emilio, Rachid, Papus merci d’avoir été présents pour moi tout au long de ma vie et surtout merci d’être ces si bons amis pour mon papa. Je garde pour vous, une affection particulière. Tonton Dimi, merci de me rendre toujours belle, pour ta bonne humeur et ta gentillesse.. Tata Fatou Bintou, merci pour tes encouragements, tu es une femme en or mais surtout une maman exceptionnelle pour mon frère Bachir. Je ne garde que de bons souvenirs avec toi. Je.

(18) sais que ce jour tu l’attendais comme moi, merci pour tout. Mariama, merci pour nos petits anges. Je suis contente que nous nous soyons retrouvées et j’espère que nous resterons unis dans cette belle famille. Je te souhaite également le meilleur et surtout de décrocher ce diplôme que tu mérites tant. Aux docteurs Seydouba Cissé et Yakouba Ishaga Touré, mes oncles, ces médecins qui resteront de belles sources d’inspiration. Je penserai à vous en ce jour particulier. Reposez en paix. M’ballia Oularé, ma petite puce, merci pour tes encouragements, je te souhaite également de réussir dans tout ce que tu entreprendras car tu le mérites sincèrement. Myriam, ma cousine, merci de n’avoir jamais changé et d’avoir toujours été aussi bienveillante. Je te souhaite de vivre une vie heureuse pour tout le bien que tu apportes autour de toi notamment celui que tu m’as apporté. Mahawa, je me rappelle encore t’avoir appelée pour t’annoncer ma validation de la première année. Merci pour tes encouragements et ces si bons moments. Je te souhaite tout le bonheur que tu mérites. Amy, merci d’être toujours là pour moi. Notre famille est si grande que je n’ai pu me rapprocher de toi que lors de mes études de médecine. Merci de m’avoir soutenue, de Paris en passant par Rouen et Conakry. Je garderai toujours en mémoire nos bons souvenirs. Ne change surtout rien. Didi, ma magnifique cousine, merci d’être cette belle personne dans ma vie. Merci pour tes encouragements, ta gentillesse et ta bonne humeur. Bien sûr merci pour Kenya, Aly et mon petit papa. Je te souhaite le meilleur à toi et ta petite famille. Merci à Saidou pour sa bonne humeur et son soutien. Yarie, merci pour tes bons conseils à toi la plus « geek » de mes cousines. Merci également pour cette bonne humeur que tu as su me transmettre dans des moments difficiles. Merci pour ta relecture. Patricia, ma douce cousine. Merci pour tous ces encouragements et ta bienveillance. Je ne t’ai jamais vu de mauvaise humeur et je suis heureuse d’avoir pu partager ces si bons moments avec toi. Makalé Sy, chère cousine, merci pour tes rappels et tes conseils durant mes études. Merci de nous rappeler au quotidien de vivre une vie la plus saine possible avec tes conseils diététiques. Fanta Leveque, merci également pour tes encouragements. Merci en plus de ces bons moments passés en famille, de m’avoir fait partager cette dernière journée de la femme avec ton association sur le thème des mutations génitales. J’espère pouvoir partager à nouveau ce genre de moments avec toi. Khadi Sarr, merci chère cousine, pour ton honnêteté et tes conseils. La famille Sarr est pour moi un modèle de réussite et je ne cesserai de vous écouter toi et mon frère Abdou, si sages, bien attentivement. Je vous souhaite le meilleur. Nantou, merci pour tes encouragements, ces belles discussions et tes conseils. Merci pour ton rire si communicatif, ton humilité et ta persévérance. Je t’admire et te souhaite le meilleur pour la suite. Fathy, merci pour tout ce que tu m’apportes au quotidien, car tu es une personne avec qui j’échange beaucoup. Merci pour tes encouragements, ta douceur et ta bienveillance. Je suis vraiment heureuse d’avoir une personne, une cousine comme toi. Que la Vie t’apporte tout ce que tu mérites car tu es une personne en or. Yakha Yansané, merci pour ta joie de vivre, ta bonne humeur et ta douceur. Je t’embrasse ma « belle-mère »..

(19) Assia Traoré, cousine merci de ne pas avoir changé. Merci pour ta douceur et tous ces magnifiques souvenirs d’enfance. Mamah, merci pour ces bons moments, j’espère que l’on maintiendra ce lien comme nos parents l’ont fait. A mes cousins Mafoulé, Mangué, Awa, Maciré et Marie Soumah, je nous souhaite de nous retrouver et de passer de bons moments et que notre grand père Amara Soumah soit fier de nous de là où il se trouve. Issa SY, merci pour ton bon cœur. Merci de m’avoir soutenue, de t’être déplacé en mars 2017. Merci d’avoir perpétué l’héritage, les valeurs humaines de grand père et d’avoir su me transmettre tous ces beaux principes pour me permettre d’avancer dans ce long parcours. Yarie Yansané, chère cousine, merci pour ta gentillesse et ta bienveillance. Je nous souhaite de passer de bons moments ensemble à nouveau. Papus Kane et Mafoulé merci à vous également qui savez conserver ces liens si importants au delà des frontières. Mafoudia, merci pour ta présence et surtout ta gentillesse. C’est toujours un plaisir de te voir et j’espère de manière récurrente pour le futur. Saran, merci pour ton soutien et tes encouragements. J’espère que l’on continuera à avoir ces moments de soutien l’une pour l’autre, je t’embrasse. Matou, merci de répondre toujours présente pour chaque événement de vie. Je te souhaite le meilleur pour la suite car tu le mérites vraiment. Kadiatou merci d’avoir été auprès de moi durant cette année passée au pays, de répondre à chaque invitation. Tu es une fille extraordinaire ma nièce. Aux cousins et cousines de la « cousinade ». Une énorme perte nous a réunis et j’espère que l’on continuera ces traditions annuelles. Manu, merci pour ta bonne humeur, ton humeur et ta gentillesse de la part de joli cœur. Michael, merci pour ta douceur et ta gentillesse. Je t’embrasse très fort.. Mes jumelles préférées Alima et Mahawa. Alima merci pour ta bonne humeur, ton humour et ta passion pour les relations humaines. Mahawa, merci pour ta douceur, ta gentillesse, j’espère que l’on aura beaucoup d’autres moments à fêter et partager. Yatou, ma cousine au magnifique sourire j’espère qu’on aura l’occasion de se retrouver à nouveau pour de bons moments en famille. Ma famille est si grande que je ne pourrais mentionner tout le monde personnellement. Néanmoins, je tiens à remercier chaque membre, mes tantes et oncles, mes cousins, cousines, neveux, nièces avec qui j’ai pu partager cette expérience qu’est le parcours de l’étudiant en médecine. Merci de m’avoir encouragée durant toutes ces étapes. Je pense à vous en cette période importante de ma vie..

(20) Gaëlle, ma sœur d’enfance. Merci grande sœur d’avoir pris soin de moi pendant tout ce temps de l’adolescence à l’âge adulte. Merci d’être cet exemple dans ma vie. Je nous souhaite de partager encore de nombreux moments aussi importants ensemble. Fanta, merci pour ces belles années depuis l’adolescence. Ma sœur, ta sagesse et tes bons conseils ont eu une belle empreinte dans ma vie. Ne change pas, c’est comme ça que je t’aime. Elodie, wifey, merci pour cette douce amitié qui dure depuis si longtemps. Merci d’être toujours là pour moi. Je te souhaite le meilleur à toi et toute ta famille si unie, notamment à mes petites sœurs chéries Manuella et Julie. Vera, merci pour ta douceur et ta gentillesse. Je suis heureuse d’avoir pu partager tous ces moments et leçons de vie auprès de toi. Merci d’être une sœur d’enfance au grand cœur. Réhanne, merci pour cette joie que tu apportes dans ma vie, mais surtout ces longues discussions où nous pouvons nous soutenir pour ces différentes épreuves de vie. Merci d’être cette sœur au grand cœur et à la franchise si unique. Johanna, merci ma chérie pour tout, tes conseils, ta disponibilité et ta gentillesse. Je suis heureuse d’avoir su préserver cette relation depuis tant d’années et d’avoir gardé une sœur d’enfance auprès de moi. Judith, merci d’être toujours présente dans les moments importants. Je garderai ces souvenirs d’enfance bien précieusement. Astrid, merci pour tes encouragements, merci pour ta présence, ta gentillesse. Je suis heureuse que tu fasses partie de ma vie. Kada, merci pour ton soutien et tes encouragements durant toutes ces années. Tu garderas toujours une place particulière dans ma vie. Merci pour tout. Zeineida, merci pour ta franchise, ton soutien dans cette période difficile et ces discussions si enrichissantes. Sylvie, merci pour ton aide au cours de cet événement, je te souhaite le meilleur pour la suite. Sofia, merci pour ces belles discussions, ta sagesse et ta douceur. Tu es pour moi un beau modèle de réussite et je ne cesserai de suivre tes sages conseils. Solange, merci pour cet apaisement que tu apportes dans ma vie. Merci pour ta bienveillance et ton humeur toujours positive peu importe les circonstances. Betty, ma copine, merci pour tous ces bons moments partagés. Merci pour ta présence et ta gentillesse au cours de mon parcours. Theresa, merci également d’avoir toujours répondu présente à chaque invitation. Merci pour tous ces bons moments, pour ta bonne humeur. Géraldine, merci pour ta présence, ta gentillesse et ta douceur. Je te souhaite le bonheur que tu apportes aux autres. Simone, je suis ravie que la vie nous ait réunies à nouveau. Merci pour ces encouragements et cette positivité. Tu es une personne en or. Guillaine, merci pour cette motivation et cette positivité au quotidien. Te lire, t’entendre est un réel plaisir. Je te souhaite le meilleur pour la suite. Sourya, merci pour ta bonne humeur et ta gentillesse. Je ne garde que de bons souvenirs et te souhaite le meilleur pour la suite. Willfried, merci pour ces mots d’encouragements. Merci pour ta gentillesse et ta douceur qui n’ont pas changé depuis l’adolescence. Je te souhaite le meilleur. Nathalie, merci pour ta présence et ces belles discussions si enrichissantes..

(21) Yves, grand frère, merci pour ta sagesse et tes conseils. Tu es cet ami qui a toujours une belle influence dans ma vie et je te remercie pour tout ce bonheur que tu apportes autour de toi. Nicolas, merci pour ta gentillesse. J’espère que tu resteras le même et surtout que tu seras toujours aussi présent à tous ces moments importants de ma vie. Yves et toi vous êtes de vrais frères. Merci! Yannick, mon ange gardien, merci pour tout ce que tu m’apportes. Pour ton honnêteté en toutes circonstances et ta bienveillance. Tu es cet ami exceptionnel à qui je souhaite tout le bonheur du monde. A Saranya, Allison, Sarah, Ouley, Roxan, et tous les autres que j’ai pu voir grandir, vous gardez une place spéciale pour moi. A ces ami(e)s que je n’ai pas mentionnés, merci pour tout ce que vous m’avez apportée et votre soutien. Enfin, à mon mari, Joël. Merci pour ces belles années passées et pour celles à venir. Tu es la plus belle chose qui me soit arrivée. Merci pour ta patience en toutes circonstances. Je n’aurai pas pu demander mieux comme meilleur ami et compagnon de vie. Nous y sommes arrivés et je sais que nous saurons surmonter les prochaines épreuves que cette vie nous imposera. Je t’aime..

(22) SOMMAIRE. 1. Introduction............................................................................................................... p 1 1.1 Epidémiologie .......................................................................................................... p 1 1.2 Structure, origine et diversité génétique du VIH ..................................................... p 2 1.3 La découverte du VIH et son mode de transmission ............................................... p 4 1.4 Le système immunitaire........................................................................................... p 6 1.4.a L’immunité inné .................................................................................................. p 6 1.4.b L’immunité adaptative .......................................................................................... p 7 1.4.c Le GALT .............................................................................................................. p 8 1.5 Histoire naturelle de l’infection à VIH-1 ................................................................. p 8 1.5.a La réplication virale ............................................................................................. p 8 1.5.b La primo-infection ............................................................................................... p 9 1.5.c La phase asymptomatique ..................................................................................... p 10 1.5.d Le stade SIDA ...................................................................................................... p 10 1.5.e Infection à VIH-1 chez l’enfant ............................................................................ p 11 1.5.f L’hyper-activation immunitaire systémique au cours de l’infection à VIH .......... p 12 1.6 Le traitement du VIH-1 ........................................................................................... p 13 1.7 Particularités de la prise en charge de l’enfant VIH+ en France ............................. p 16 2. Matériels et méthodes ............................................................................................... p 19 2.1. Population de l’étude ............................................................................................. p 19 2.2 Recueil de données .................................................................................................. p 19 3. Résultats .................................................................................................................... p 20 3.1. Caractéristiques sociodémographiques.................................................................. p 20 3.2 Mode de vie, formation scolaire et professionnelle ................................................. p 21 3.3 Symptomatologie et anomalies biologiques ............................................................ p 23 3.4 Statut immuno-virologique des patients .................................................................. p 25 3.5 Cas cliniques ........................................................................................................... p 29 3.5.a Tableau neurologique incompris ......................................................................... p 29 3.5.b Tableau neurologique incompris. « Encéphalite à lymphocytes CD8 ?» ............. p 32 3.5.c Hépato-cholangite dysimmunitaire ? .................................................................... p 35 3.5.d Purpura rhumatoïde .............................................................................................. p 37.

(23) 4. Discussion ................................................................................................................. p 38. 5. Conclusion ................................................................................................................ p 49. 6. Bibliographie............................................................................................................. p 50. Abréviations ................................................................................................................... p 66.

(24) I. INTRODUCTION. 1) Epidémiologie :. En 2016, 36,7 millions de personnes vivaient avec le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) dans le monde dont 2,1 millions d’enfants âgés de moins de 15 ans. L’Afrique subsaharienne est la région la plus touchée par l’épidémie où 25,6 millions de personnes étaient infectées en 2016 (1) ; elle concentre près de deux tiers des nouvelles infections. Durant l’année 2016, 160 000 enfants ont été contaminés par le VIH, la plupart par transmission mère-enfant, et 120 000 sont décédés du SIDA (2). En France, l’infection à VIH-1 ne touche qu’un petit nombre d’enfants – estimé à 1500 environ - mais elle nécessite une prise en charge médicale et psychosociale lourde (3).. Figure n°1 : Répartition géographique de l’infection à VIH (4). !. ".

(25) L’épidémie de VIH est toujours active avec près d’1.8 million de nouvelles infections par an dans le monde (1). A ce jour l’infection par le VIH a causé plus de 35 millions de morts dans le monde et, malgré une diminution d’environ un tiers du nombre de décès liés au VIH, un million de personnes sont décédées de complications de l’infection en 2016 (1). Le VIH constitue une des causes de décès les plus importantes dans le monde (6ème cause de décès dans le monde et 2ème cause de décès dans les pays à faibles revenus) (5). De plus, selon les estimations, 30% des personnes infectées ignorent leur séropositivité, soit plus de 11 millions de personnes dans le monde. Enfin, seuls 53% des adultes et 43% des enfants séropositifs sont actuellement traités, un total de 19.5 millions de personnes dans le monde (6). Le dépistage et la prise en charge du VIH représentent donc toujours à l’heure actuelle des problèmes majeurs de santé publique.. 2) Structure, origine et diversité génétique du VIH. Le VIH est un virus appartenant à la famille des Retroviridae du genre lentivirus. Il mesure environ 120 nm de diamètre et est formé : -. d’une enveloppe virale constituée d’une double bicouche lipidique et de deux glycoprotéines, la g120 et la gp41, issues du clivage de la glycoprotéine gp160 (7)(8) (9).. -. d’un core viral ou nucléocapside composé d’une couche de protéines p17 (10) et d’une couche plus profonde de protéines p24 (10) (11).. -. d’un génome viral, composé de deux copies d’ARN simple brin, qui code pour trois gènes de structures essentiels ; gag, env et pol. Gag code pour les protéines de la membrane interne et de la nucléocapside du virus, pol pour les enzymes spécifiques du virus et env pour les deux glycoprotéines de l’enveloppe. L’ARN du VIH est associé à des enzymes essentielles pour la réplication du virus : la transcriptase inverse (12) ou reverse transcriptase (RT) p64, la protéase p10 et l’intégrase p32.. !. #!.

(26) Figure 2 : Structure du virus du VIH (d’après (13)). Il existe deux souches de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Le VIH-1 est divisé en 4 groupes (M (« main », responsable de la pandémie), N (« non-M non-O »), O (« Outlier ») et P. Le VIH-2 est divisé en 9 groupes (A à I). Chaque groupe du VIH-1 correspond à un évènement distinct de transmission à l’homme (probablement par accident de chasse et/ou de boucherie) de virus simiens du chimpanzé (SIVcpz) Pan troglodytes troglodytes (groupes M et N) et du gorille Gorilla gorilla gorilla (SIVgor) (groupe P). Les virus du groupe O sont également très proches des SIVgor, formant un « cluster » monophylétique inséré dans la radiation des SIVcpz dans l’arbre phylogénétique, témoignant ainsi que les gorilles ont été infectés suite à une transmission inter-espèces des SIV de chimpanzés (14) (15) (16). Selon des recherches récentes, les virus VIH-1 de groupe M ont connu une diffusion mondiale à partir de l’épicentre de l’épidémie, situé dans la partie occidentale de l’actuelle République Démocratique du Congo, avec une datation de l’ancêtre commun des virus du groupe M estimée par horloge moléculaire à 1908 [1884-1924] (17). Enfin, le VIH-2 proviendrait du SIV du singe sooty mangabey. Les différentes souches virales n’ont pas la même sensibilité aux traitements et la même répartition géographique. Les VIH-1 du groupe M sont responsables de l’épidémie mondiale et sont les virus prédominants en France (18) (19). Neuf sous-types du groupe M sont actuellement répertoriés (A, B, C, D, F, G, H, J, K) et il existe plus de 90 formes recombinantes circulantes entre ces différents sous-types (Circulating Recombinant Forms, ou CRFs) (20).. !. $.

(27) Le VIH-2 circule essentiellement en Afrique subsaharienne occidentale (21); il est très rare en France avec une proportion de nouveaux cas inférieur à 1% (19). Comparativement au VIH-1, le VIH-2 a une évolution clinico-biologique différente caractérisée par des virémies plus faibles, une évolution de la maladie plus lente (22) (23), une transmissibilité plus faible (24) et une résistance « naturelle » à certains antirétroviraux notamment les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (19) (25).. De part la rareté en France du VIH-2, nous allons exclusivement porter notre travail sur l’infection à VIH de type 1.. 3) La découverte du VIH-1 et son mode de transmission :. Les premiers cas de personnes atteintes par le VIH ont été rapportés par le Centre pour le contrôle et la prévention des maladies (« Center for Disease Control and Prevention » (CDC)) d’Atlanta en juin 1981. Le CDC a été informé du taux anormalement élevé de pneumonies à Pneumocystis carinii, de sarcomes de Kaposi et d’infections à cytomégalovirus (CMV) chez des hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes (HSH) (pathologies habituellement observées chez des patients immunodéprimés) et qui ne présentaient aucun antécédent de déficit immunitaire (26)(27). La maladie a été initialement appelée « Gay-Related Immune Deficiency » (GRID). A la fin de cette même année, des cas similaires de pneumocystose ont été décrits chez des utilisateurs de drogues injectables sans antécédents médicaux notables (28). En 1982, le GRID est alors renommé « Acquired Immune Deficiency Syndrome » (AIDS ou SIDA en français) et son mode de transmission par voie sexuelle est reconnu (29)(30). Des cas de SIDA ont ensuite été rapportés chez des Haïtiens vivant aux Etats Unis (31),. chez des patients hémophiles. transfusés (32) et en Europe (33) (34) (35). La cause du SIDA est alors inconnue. En 1983 sont rapportés les premiers cas de femmes atteintes du SIDA suite à une contamination lors de rapports hétérosexuels avec des hommes atteints de SIDA (36), ainsi que les premiers cas d’enfants atteints de SIDA, faisant suspecter une infection périnatale survenue lors de la grossesse ou peu de temps après (37). C’est au mois de mai 1983 que l’équipe de virologie dirigée par Luc Montagnier à l’Institut Pasteur à Paris isole le virus responsable du SIDA, un rétrovirus appelé initialement !. %!.

(28) « Lymphadenopathy Associated Virus » (LAV) (38). En octobre de la même année, une surveillance mondiale de l’infection est mise en place par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). En 1986, le virus est définitivement nommé HIV (Human Immunodeficiency Virus) ou VIH (39) et le premier test de dépistage ELISA ayant la capacité de détecter les anticorps spécifiquement dirigé contre le virus est commercialisé par la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats Unis. A la fin de cette même année, le virus est détecté dans toutes les régions du monde.. Les modes de transmission du VIH sont clairement établis. Le VIH est présent dans divers fluides biologiques (les sécrétions sexuelles, le sang et le lait maternel), il peut être transmis au cours de rapports sexuels (30), par la contamination de matériel souillé (transfusion sanguine (43), piqûre accidentelle, usage de drogues par voie intraveineuse (28)) ou de la mère à l’enfant (TME) pendant la grossesse, l’accouchement (37)) ou l’allaitement (40). Le virus ne peut être transmis par les aliments, l’eau, par voie aérienne ni par le contact avec des surfaces environnementales (30). La voie sexuelle représente le mode de transmission le plus important du virus (41). Le risque de transmission varie au cours d’un rapport sexuel en fonction de l’état des muqueuses, de la présence d’autres infections sexuellement transmissibles et de la charge virale de la personne à l’origine de la contamination (42) (43). La transmission du VIH-1 de la mère à l’enfant (TME) peut s’effectuer pendant la période périnatale in utero, en per partum ou en post partum. In utero, la TME survient majoritairement dans les semaines qui précèdent l’accouchement, principalement au troisième trimestre de grossesse. La contamination du fœtus au premier trimestre est possible mais peu fréquente (44). Le placenta jouerait un rôle protecteur vis à vis de la TME. Elle serait alors la conséquence du passage du virus dans le liquide amniotique, d’échanges sanguins materno-fœtaux favorisés par les brèches placentaires ou du passage transplacentaire du virus via les cellules permissives à l’infection comme les macrophages placentaires. Le per partum, est la période périnatale où la TME du virus est la plus fréquente ; elle survient dans 65% des cas (45). Les mécanismes mis en jeu sont peu connus mais certains sont suspectés ; le passage du nouveau né dans la filière génitale et le contact de ses muqueuses avec les particules virales libres ou associés aux cellules maternelles des sécrétions vaginales, des échanges sanguins fœto-maternels favorisés par des !. &!.

(29) microlésions de la barrière placentaire au moment des contractions utérines ou une infection par le liquide gastrique via la muqueuse intestinale. Enfin, le nouveau-né peut être contaminé en post partum, principalement au cours de l’allaitement notamment en Afrique sub-saharienne où il représente environ un tiers de la transmission périnatale du VIH-1. Le risque de la TME est par ailleurs proportionnel à la durée de l’allaitement (46).. 4) Le système immunitaire. Le VIH est dirigé spécifiquement contre les cellules du système immunitaire exprimant la glycoprotéine CD4, essentiellement les lymphocytes T CD4+ (LTCD4), les macrophages, les monocytes et les cellules dendritiques (47). Le système immunitaire intervient dans la mise en en place de défenses permettant l’élimination de pathogènes par une distinction entre le « soi » et le « non soi ». Il peut être divisée en deux composantes fonctionnelles : l’immunité naturelle ou innée et l’immunité adaptative ou acquise.. a) L’immunité innée. L’immunité innée est la première ligne de défenses qui fait intervenir des barrières physiques (essentiellement les cellules épithéliales), des cellules « tueuses » du système immunitaire (les polynucléaires neutrophiles, les cellules Natural Killers), des phagocytes (macrophages, cellules dendritiques) et une composante humorale (les facteurs du complément) (48). Les cellules dendritiques et les macrophages jouent un rôle prépondérant dans l’induction des réponses de l’immunité adaptative en présentant l’antigène aux lymphocytes T et B (25). Les composants de l’immunité innée interviennent immédiatement après la pénétration du pathogène dans l’organisme. La réponse immunitaire y est non spécifique, elle est induite par la reconnaissance de séquences propres aux microorganismes (PAMP, pathogen-associated molecular pattern) par les cellules immunitaires qui expriment les récepteurs PPR (pattern recognition receptors) (50).. !. '!.

(30) b) L’immunité adaptative. L’immunité adaptative se caractérise par une reconnaissance et une réponse spécifique au pathogène, consécutives à la présentation de l’antigène associé au complexe majeur d’histocompatibilité de type II (CMH-II) par les cellules présentatrices d’antigènes (macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B) aux cellules de l’immunité adaptative. Les cellules dendritiques sont les cellules spécialisées dans la présentation antigénique (CPA) qui interviennent dans l’activation des cellules naïves de l’immunité adaptative : les LTCD4, les lymphocytes T CD8+ (LTCD8) et les lymphocytes B (51). Les LTCD4 jouent un rôle prépondérant dans la réponse immunitaire adaptative; il permettent d’orienter la réponse immunitaire vers la réponse humorale induite par les lymphocytes B ou vers la réponse cellulaire induite principalement pas les LTCD8. Au cours d’une infection les LTCD4 se lient via leur récepteur (TCR) à un antigène associé au CMH-II présenté par les CPA (52). Cette liaison induit la prolifération des LTCD4 et leur différenciation en lymphocytes T helper 1 (LTCD4 Th1), helper 2 (LTCD4 Th2) (53) ou helper 17 (LTCD4 Th17) (54). La réponse humorale correspond à la production d’anticorps consécutivement à l’activation des lymphocytes B et leur différenciation en plasmocytes. Les lymphocytes B peuvent s’activer selon deux mécanismes ; la voie d’activation lymphocytes T-dépendante et la voie d’activation lymphocytes T-indépendante (55). La voie d’activation lymphocyte T-dépendante fait intervenir le LTCD4 Th2 qui induit une sélection clonale des lymphocytes B et la production d’anticorps spécifique de forte affinité contre l’antigène (56). La voie d’activation lymphocyte T indépendante ne fait pas intervenir de LTCD4 et se manifeste par une sélection clonale B qui conduit à la production d’anticorps de faible affinité contre l’antigène. Les LTCD4 Th1 sont impliqués dans l’activation des LTCD8 notamment via la production de l’interleukine 2 (IL-2) (57). Suite à cette activation, les LTCD8 entrainent la mort cellulaire des cellules (infectées ou cancéreuses) par mécanismes de cytotoxicité. Les LTCD4 Th17 interviennent dans les processus d’inflammation chronique, les maladies autoimmunes et le recrutement de polynucléaires neutrophiles par chimiotactisme (54) (58). Enfin, les LTDC4 peuvent également se différencier en cellules mémoires spécifiques à l’antigène et sont impliqués dans la réponse immunitaire secondaire qui permettra une destruction plus efficace et plus rapide lors d’un deuxième contact avec le même antigène (59). !. (!.

(31) c) le GALT :. Le GALT (« Gut Associated Lymphoid Tissue ») se situe dans la muqueuse du tractus gastrointestinal et contient 80% des cellules lymphoïdes de l’organisme dont le plus important contingent de lymphocytes T CD4+ mémoires et activés (60). Il fait partie des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses qui forment une partie des organes lymphoïdes secondaires. Il est constitué des plaques de Peyer, de la lamina propria, des lymphocytes intra-épithéliaux, des ganglions mésentériques et des follicules lymphoïdes isolés. Il joue un rôle prépondérant au cours de l’infection à VIH ; il est le lieu d’une réplication virale massive et est impliqué dans la formation de réservoirs de virus et l’hyperactivation systémique chronique (cf chapitre I.5.e) (61).. 5) Histoire naturelle de l’infection à VIH-1. a) La réplication virale. Après sa pénétration dans l’organisme le virus se lie à la cellule cible par contact entre la glycoprotéine gp120 et la protéine CD4 (10) (62). La présence d’un corécepteur (CCR5 ou CXCR4) est impérative pour permettre une fixation entre le virus et la cellule cible (63) (64) (65). La pénétration du virus dans la cellule est rendue possible par la fusion des membranes cellulaires de l’hôte et celle du virus (66). Elle est suivie d’une décapsidation du virus (67) permettant ainsi la libération de l’ARN viral, la RT, l’intégrase et la protéase dans le cytoplasme. L’ARN du VIH est alors rétrotranscrit en ADN double brin par la RT grâce à l’utilisation des nucléosides contenus dans le cytoplasme de l’hôte. L’ARN viral est ensuite détruit et l’ADN double brin rétrotranscrit appelé provirus ou ADN proviral est transporté vers le noyau sous forme de complexe de pré-intégration (68). Le provirus est clivé dans le noyau par une endonucléase, avant que les deux brins de l’ADN ne soient intégrés dans l’ADN de la cellule hôte par l’intégrase (68). !. )!.

(32) Le provirus intégré dans la cellule hôte est transcrit en ARN messager, ce dernier sera traduit en plusieurs polyprotéines (69). Celles-ci seront clivées par la protéase et bourgeonneront en emportant une partie de la membrane cellulaire pour former de nouvelles particules virales qui infecteront à leur tour des cellules exprimant le marqueur CD4 (70).. b) La primo-infection. La primo-infection est la phase initiale de l’infection qui survient 3 à 4 semaines après la contamination (71). Cette phase est caractérisée par une production massive de particules virales au niveau de la cellule hôte avec une virémie pouvant atteindre 10 millions de copies par millilitres (72) (73) ; le risque de transmission de l’infection est majeur durant cette période. On observe une mort cellulaire des LTCD4 mémoires et naïfs par effet lytique du virus (74). Le nombre de LTCD4 diminue de manière importante dans le sang, les ganglions lymphatiques et au niveau du GALT. Une infection préférentielle des lymphocytes T du GALT est favorisée par l’expression à leur surface des intégrines α4β7 ou αεβ7 (75) qui induisent l’adressage des lymphocytes du sang périphérique vers les sites inducteurs et effecteurs du GALT. La protéine gp120 est capable de se fixer sur la forme activée de l’intégrine α4β7 facilitant l’infection lymphocytaire (75). La production d’anticorps spécifique anti-VIH débute environ 4 semaines après la contamination (76). La réponse immunitaire cytotoxique des LTCD8 stimulés par la présence d’antigènes viraux produits lors de la réplication du virus permet ensuite de réduire la charge virale (40) (48) ; les LTCD8 induisent la lyse des cellules infectées, la production de cytokines envers les cellules de l’immunité innée et la production des CAF (facteurs antiviraux des cellules T CD8) (77). Cliniquement, la primo-infection peut se manifester par un tableau pseudo-grippal : fièvre, odynophagies, myalgies, poly-adénopathies, céphalées, asthénie, éruption cutanée. Cette phase peut également être totalement asymptomatique (78) (79).. !. *!.

(33) c) La phase asymptomatique. La primo-infection est suivie d’une phase de latence virale caractérisée par la formation de réservoirs de virus à l’état dormant dont le matériel génétique n’est pas exprimé par la cellule infectée et échappe donc à l’action du traitement antirétroviral (80). La latence virale est rendue possible par la séquestration des facteurs de transcription de l’hôte, la mise en jeu de phénomènes épigénétiques et l’interférence transcriptionnelle qui permettent la répression de la transcription de l’ADN proviral (81). On observe ainsi une latence virale dans les LTCD4 mémoires circulants dans le sang et au niveau du GALT qui représente également un réservoir majeur de l’infection (61). Ceci peut être expliqué par la capacité du VIH à rester à l’état latent dans les cellules à longue durée de vie telles que les lymphocytes T mémoires et transitionnelles constituant le tissu lymphoïde (61). Un équilibre s’établit entre le virus et le système immunitaire qui peut durer entre huit et dix ans avec, malgré tout, une diminution progressive des réponses immunitaires insuffisantes et du nombre de LTCD4.. d) Le stade SIDA (Syndrome d’immunodéficience acquise). Le stade SIDA (82) est le stade « terminal » de l’infection (en l’absence de traitement antirétroviral). Il est caractérisé par une diminution importante du nombre de LTCD4 (inférieur à 200 cellules/µl). La production de LTCD4 par les organes lymphoïdes ne permet plus de compenser la destruction des cellules par la réplication virale. On observe alors des infections opportunistes et des cancers secondaires au déficit immunitaire profond. En l’absence de traitement antirétroviral, le pronostic en est très sombre, avec une survie moyenne à ce stade de 2 à 3 ans. Les maladies définissant le SIDA ont été initialement répertoriées dans la classification CDC (83) (84) où le SIDA correspond au stade C. Actuellement les stades cliniques de l’OMS de l’infection et de la maladie à VIH sont utilisés, le SIDA correspondant au stade IV (4).. !. "+!.

(34) Figure 3 : Histoire naturelle de l’infection à VIH (d’après (85)). e) Infection à VIH-1 chez l’enfant :. On observe une virémie très élevée chez le nourrisson au moment du diagnostic avec une charge virale plasmatique qui peut être supérieure à 107 copies d’ARN VIH/ml (86). La décroissance de la virémie est plus lente que celle observée en primo-infection chez l’adulte; un défaut de clairance du virus chez le petit nourrisson et/ou une augmentation des cellules cibles ont parfois été avancés (87). En l’absence de traitement, l’infection materno-fœtale à VIH-1 peut évoluer selon deux modes (88) : 15-20% des enfants développent une forme évolutive précoce et sévère avec un risque élevé d’encéphalopathie, de survenue rapide d’un déficit immunitaire profond associé à des infections opportunistes mettant en jeu le pronostic vital. Les autres enfants présentent une forme évolutive lente de leur infection, comparable à celle des adultes contaminés à l’âge adulte, avec un risque cumulatif de SIDA de l’ordre de 4-5% par an.. !. "".

(35) Il existe des éléments prédictifs d’évolution vers une forme sévère d’infection à VIH chez le nouveau-né ; une charge virale plasmatique élevée (> 106 copies d’ARN VIH-1/ml), un déclin des LTCD4 < 25%, la présence de signes cliniques chez dès la naissance (hépato-splénomégalie, adénopathie) (89). Une co-infection à cytomégalovirus dans les 18 premiers mois de vie est également associée à un risque plus élevé de progression rapide de l’infection à VIH-1 (90). Par ailleurs, certains facteurs maternels peuvent être associés à une progression rapide de l’infection du nourrisson : stade clinique SIDA maternel, charge virale plasmatique élevée, taux de LTCD4 < 200/µl pendant la grossesse (91) (92).. Comme chez l’adulte, l’évaluation pronostique est basée sur la mesure du taux de LTCD4 circulants et de la charge virale plasmatique. Chez l’enfant, le taux de LTCD4 est généralement exprimé en pourcentage du nombre total de lymphocytes, en raison des variations physiologiques du nombre de lymphocytes avec l’âge (hyperlymphocytose progressivement décroissante de 0 à 6 ans). Les seuils de déficits immunitaires exprimés en pourcentage sont ainsi les mêmes quel que soit l’âge de l’enfant alors qu’ils varient de façon importante lorsqu’ils sont exprimés en nombre absolu. Chez l’enfant de plus de 2-3 ans, la morbidité infectieuse opportuniste est directement dépendante, comme chez l’adulte, de la profondeur de la lymphopénie CD4. La relation est moins nette chez le nourrisson, surtout avant 1 an, car des infections opportunistes peuvent être observées malgré un pourcentage de LTCD4 supérieur à 15% (93).. f) L’hyper-activation immunitaire systémique au cours de l’infection à VIH. Les lymphocytes Th17 présents dans le GALT sont à l’origine du recrutement de polynucléaires neutrophiles qui assurent la défense de la microflore intestinale, ils interviennent également dans la production des protéines de jonctions serrées (94) et dans la réparation des lésions structurelles induites au niveau de l’intestin en stimulant la prolifération des entérocytes (95). Au cours de l’infection à VIH, la diminution du nombre de LTh17 entraine des anomalies architecturales du tissus intestinal (pertes des jonctions serrées entre les entérocytes, fibrose) qui sont responsables d’une augmentation de la perméabilité muqueuse, d’une diminution de la résistance épithéliale et d’une désorganisation de la structure du tissu lymphoïde (96). Les altérations structurelles de la muqueuse digestive favorisent le passage de bactéries digestives dans la muqueuse et les !. "#!.

(36) translocations microbiennes de la lumière intestinale vers la circulation sanguine, avec pour conséquence une stimulation continue des immunités innée et adaptative locale, ce qui génère un état d’activation immunitaire chronique. L’activation du système immunitaire conduit à une augmentation des LTDC4, cibles du virus, avec pour conséquence une accentuation de la lymphopénie CD4 ; le thymus devient progressivement incapable de compenser la destruction des LTCD4 infectés (97). L’hyper-activation du système immunitaire est un facteur qui favorise la progression de la maladie et le développement de comorbidités non-infectieuses à long terme ; les maladies cardiovasculaires, l’ostéoporose, les cancers non liés au SIDA. L’altération de l’immunité digestive constituant un facteur important dans l’infection à VIH-1, le ciblage thérapeutique du GALT constitue un des axes importants dans la recherche sur le VIH (61).. 6) Le traitement du VIH-1:. Les premiers traitements antiviraux développés historiquement visaient à inhiber l’action de la transcriptase inverse (98). Les inhibiteurs de la transcriptase inverse peuvent être divisés en deux groupes ; les inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (99). Dans la cellule, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse sont phosphorylés en analogues nucléosidiques triphosphates qui sont par la suite insérés dans la séquence de l’ADN proviral. Ils entrent alors en compétition avec les substrats naturels de la transcriptase inverse et inhibent la rétrotranscription de l’ARN viral (100). La zidovudine (AZT) fut le premier INTI a être commercialisé en 1987 (101). Ce médicament utilisé en monothérapie a montré une efficacité transitoire chez des patients ayant un déficit immunitaire profond qui présentaient des infections opportunistes ou une symptomatologie clinique (102) (103). Le développement d’autres INTI utilisés en monothérapie n’a pas permis de prouver une efficacité supérieure à l’AZT (104). De nombreuses études menées au cours des années 1990 ont prouvé que l’utilisation d’INTI en bithérapie était d’une efficacité supérieure à la monothérapie (105) (106) (107). L’utilisation en monothérapie des INTI est actuellement. !. "$!.