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Effets d'une intervention basée sur la pleine conscience sur l'inflammation périphérique de personnes âgées avec un trouble cognitif léger

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Academic year: 2021

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Texte intégral

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Effets d’une intervention basée sur la pleine conscience

sur l’inflammation périphérique de personnes âgées

avec un trouble cognitif léger

Mémoire doctoral

Valérie Morin-Alain

Doctorat en psychologie

Docteure en psychologie (D. Psy.)

(2)

Effets d’une intervention basée sur la pleine

conscience sur l’inflammation périphérique de

personnes âgées avec un trouble cognitif léger

Mémoire doctoral

Valérie Morin-Alain

Sous la direction de :

Carol Hudon, directeur de recherche

Sonia Goulet, codirectrice de recherche

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Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative invalidante à laquelle est associé un lourd fardeau économique et social. Pour l’instant, les traitements pharmacologiques disponibles ne sont pas en mesure d’arrêter définitivement ou d’altérer la progression de cette maladie. La prévention est une alternative intéressante puisque la MA évolue sur plusieurs années et serait attribuable à des facteurs de risque modifiables (ex : détresse psychologique, hypertension, tabagisme, inflammation périphérique, etc.) dans le tiers des cas. Parmi ces facteurs, l’inflammation périphérique est d’une importance cruciale puisqu’elle fait partie intégrante de la cascade pathophysiologique de la MA et se manifeste en conjonction avec d’autres facteurs de risque tels la dépression, l’anxiété, l’obésité et le tabagisme. De plus, des anomalies au plan inflammatoire sont détectables dès la phase prodromique de la MA, soit le trouble cognitif léger (TCL). Puisque les interventions basées sur la pleine conscience (IBPC) exerceraient un effet régulateur sur le profil inflammatoire périphérique chez diverses populations cliniques, elles semblent prometteuses pour des individus atteints d’un TCL.

Ce mémoire doctoral avait comme objectif principal d’évaluer les effets d’une IBPC sur le profil inflammatoire périphérique de personnes âgées atteintes d’un TCL comparativement à une intervention contrôle basée sur la psychoéducation (IBPE). Le projet avait aussi comme but secondaire d’investiguer les mécanismes d’action de l’IBPC en étudiant la relation entre les paramètres inflammatoires et la symptomatologie dépressive. Les résultats suggèrent des altérations du profil inflammatoire potentiellement bénéfiques à la suite de l’IBPC, alors qu’aucune tendance ne fut identifiée pour l’IBPE. Concernant le second objectif, aucune association n’a été identifiée entre la symptomatologie dépressive et l’inflammation périphérique. L’IBPC aurait donc possiblement des effets physiologiques sur un des facteurs de risque central à la MA, l’inflammation périphérique. Cette forme d’intervention aurait avantage à être investiguée plus en profondeur dans un contexte de prévention de la MA.

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Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is an extremely invalidating condition with considerable economic and social burden. The pharmacological agents currently available are unable to stop or alter the disease’s progression. Prevention is a promising alternative since AD progresses over many years and one-third of all cases are due to modifiable risk factors such as psychological distress, hypertension, diabetes, smoking, and peripheral inflammation. Amongst these risk factors, peripheral inflammation is of crucial importance since it is involved in the pathophysiological cascades of AD and appears in conjunction with many of its risk factors including depression, anxiety, smoking, and obesity. Furthermore, anomalies in peripheral inflammatory profiles can be found as early as during the mild cognitive impairment (MCI) stage, which corresponds to the prodromal phase of AD in several individuals. Since, mindfulness-based interventions (MBI) have normalizing effects on peripheral profiles of different populations, this approach is promising for individuals with MCI.

The main objective of this doctoral dissertation was to evaluate the effects of a MBI, as compared to a psychoeducation-based intervention (PBI), on the peripheral inflammatory profiles of elderly participants with MCI. As a secondary objective, the present research work also aimed at investigating the action mechanisms of MBI by testing the relation between inflammatory parameters and depressive symptomatology. Results suggested potentially beneficial alterations of the inflammatory profiles following a MBI, whereas no particular tendency was found in the PBI group. Regarding the secondary objective, no association was found between inflammatory parameters and depressive symptomatology. Thus, MBI might exerts physiological effects on a central risk factor of AD, that is peripheral inflammation. Further studies are necessary to investigate the prospect of MBIs as part of an AD prevention strategy.

(5)

Table des matières

Résumé ... iii

Abstract ... iv

Table des matières ... v

Liste des tableaux ... vii

Liste des figures ... viii

Liste des abréviations ... ix

Remerciements ... xi

Avant-propos ... xiii

Introduction ... 1

La maladie d’Alzheimer ... 1

Les stratégies d’intervention ... 1

Inflammation comme facteur de risque central de la MA ... 3

Trouble cognitif léger ... 3

Critères diagnostiques. ... 4

Symptômes neuropsychiatriques. ... 5

Inflammation périphérique chronique... 5

Chapitre 1 : Inflammation périphérique et évolution de la MA ... 7

1.1 Inflammation chronique et MA ... 7

1.2. Inflammation chronique et TCL ... 9

1.3 L’inflammation périphérique comme cible d’intervention préventive ... 10

Chapitre 2 : Inflammation chronique, symptômes dépressifs et dépression majeure ... 11

2.1 Interrelations entre l’inflammation périphérique et la symptomatologie dépressive.. 11

2.2 Inflammation chez les personnes âgées déprimées ... 13

2.3 Inflammation comme facteur commun reliant la dépression et la maladie d’Alzheimer ... 13

Chapitre 3 : Les interventions basées sur la pleine conscience ... 16

3.1 Description des IBPC ... 16

3.2 Potentiel des IBPC pour prévenir la MA ... 17

3.2.1 IBPC et les symptômes dépressifs. ... 18

3.2.2 IBPC et inflammation périphérique. ... 19

3.3 Mécanismes d’action des IBPC ... 20

Chapitre 4: Présentation du mémoire ... 21

4.1 Objectif primaire et hypothèse ... 21

4.2 Objectif secondaire et hypothèse ... 21

Chapitre 5: Article ... 23

Résumé ... 24

(6)

Introduction ... 26

Aims and hypotheses ... 29

Methods ... 30

Participants ... 30

Materials and procedures ... 30

Results ... 35 Participants’ characteristics ... 35 Efficacy measures ... 36 Complementary measures ... 38 Discussion ... 38 Conclusion ... 42 References ... 50 Conclusion générale ... 57

Retour sur les objectifs généraux du mémoire ... 57

Objectif primaire. ... 57

Objectif secondaire. ... 58

Retour sur l’étude : méthodologie ... 58

Retour sur l’étude : principaux résultats et interprétations ... 59

Les taux sanguins de TNF-α et IL-6. ... 59

Considération du taux sanguin initial des médiateurs de l’inflammation. ... 63

Mécanismes d’action des IBPC : relation entre la symptomatologie dépressive et l’inflammation périphérique. ... 64

Contributions scientifiques et cliniques ... 67

Forces et limites ... 70

Conclusion ... 70

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Liste des tableaux

Chapitre 5.

Table 1. MBI and PBI sessions’ themes. Retrieved from Chouinard, Larouche, Audet, Hudon

& Goulet (2018).………...….43

Table 2. Means (SD) and significance levels for all variables at pre-test according to the intervention group……….44

Table 3. Spearman correlations between demographic, clinical, and cognitive screening

characteristics and blood levels of cytokines (pg/mL) for all participants at pre-intervention (N= 23)………..45

(8)

Liste des figures

Introduction.

Figure 1. Modèle du déclin cognitif menant à la maladie d’Alzheimer (MA). Figure issue de

l’article de Sperling et collaborateurs (2011)………..………...…..4

Chapitre 2.

Figure 2. Les trois voies par lesquelles les cytokines pro-inflammatoires peuvent mener à la

dépression. Figure issue de l’article de Han et Yu (2014)………..………....12

Figure 3. La relation entre la dépression, l’inflammation et la cascade de la protéine

β-amyloïde. Figure issue de l’article d’Hermida et ses collaborateurs (2012)………...14

Chapitre 5.

Figure 1. Plasma levels (pg/mL) of TNF-α in MBI (n= 9) and PBI (n= 12) groups at pre-

and post-test……….………...……...46

Figure 2. Plasma levels (pg/mL) of TNF-α in MBI (n= 9) and PBI (n = 12) groups at pre-

and post-test according to initial levels ………..……….…………...………...47

Figure 3.Plasma levels (pg/mL) of IL-6 in MBI (n = 9) and PBI (n = 11) groups at pre- and post-test……….………..………..48

Figure 4. Plasma levels of TNF-α at pre- and post-test for MBI participants according to

amount of mediation practice………..………...49

Conclusion générale.

Figure 4. Relation temporelle bidirectionnelle chez certains médiateurs de la réponse

inflammatoire du liquide céphalo-rachidien pour la cohorte PREVENT-AD et ADNI. Figure issue de l’article de Meyer et ses collaborateurs (2018)……….62

(9)

Liste des abréviations

AD: Alzheimer’s disease Aβ: Peptide bêta-amyloïde

AINS : Anti-inflammatoire non stéroïdiens

APP : Précurseur de la protéine β-amyloïde AVC: Accident vasculaire cérébral

BNT: Boston Naming Test

BORB: Birmingham Object Recognition Battery CCQ: Cognitive Complaint Questionnaire

CIUSSS-CN : Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux de la Capitale-Nationale

CERVO : Centre de recherche CERVO

D-KEFS: Delis-Kaplan Executive Function System FFMQ : Five Facets Mindfulness Questionnaire GAI : Geriatric Anxiety Inventory

GDS : Geriatric Depression Scale

IBPC : Intervention basée sur la pleine conscience IBPE : Intervention basée sur la psychoéducation IChE : Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IL-10 : Interleukine-10

IL-1β : Interleukine-1β IL-4 : Interleukine-4 IL-6 : Interleukine-6 IL-8 : Interleukine-8

INV/AA : Institut national sur le vieillissement et l’Association Alzheimer

ISRS : Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine LPS : Lipopolysaccharide

MA: Maladie d’Alzheimer

MBSR: Mindfulness- Based Stress Reduction MBI: Mindfulness-Based Intervention

MBI-High: Mindfulness-based intervention, high initial plasma level MBI-Low: Mindfulness-based intervention, low initial plasma level MBI +: Above median meditation practice subgroup

MBI -: Below median meditation practice subgroup MCAR: Missing Completely at Random

MCI: Mild Cognitive Impairment MoCA: Montreal Cognitive Assessment NMDA: N-méthyl-D-aspartate

NSAID: Non-steroidal anti-inflammatory drugs PBI: Psychoeducation-Based Intervention

PBI-High: Psychoeducation-based intervention, high initial plasma level PBI-Low: Psychoeducation-based intervention, low initial plasma level PPTT: Pyramids and Palm Trees Test

SNC : Système nerveux central TCL: Trouble cognitif léger

(10)

TCLa: Trouble cognitif léger amnésique

TGF- β : Facteur de croissance transformant β1 TNF-α : Facteur de nécrose tumorale alpha WAIS: Weschler Adult Intelligence Scale

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Remerciements

J’aimerais remercier sincèrement toutes ces personnes qui de près ou de loin m’ont aidée dans l’accomplissement de cette longue aventure. En reflétant sur mon parcours, je réalise à quel point je suis chanceuse d’avoir été si bien entourée.

Tout d’abord, j’aimerais remercier mon directeur de recherche, Carol Hudon. Merci de m’avoir accueillie au sein de ton laboratoire dynamique et enrichissant où je n’ai jamais manqué d’opportunités pour développer mes compétences. Je te remercie également pour ta disponibilité, ton écoute et ta direction.

À Sonia Goulet, ma codirectrice de recherche, merci de m’avoir ouvert la porte à la pleine conscience, une approche que j’ai adoré explorer dans le cadre de mon projet, mais également d’un point de vue plus personnel. Merci également d’avoir su élargir mes horizons à maintes reprises en m’amenant de nouvelles perspectives pour mon projet. Ce sont ces conversations stimulantes qui rendent la recherche si intéressante.

Je suis aussi reconnaissante envers Marie-Claude Audet pour ses judicieux conseils et le temps consacré à cet article. Votre rigueur et expertise ont su me donner confiance en ce projet et en ses retombés. Merci également à Yvon Chagnon d’avoir accepté de siéger sur mon comité et pour ses réflexions enrichissantes.

Cette étude n’aurait jamais vu le jour sans l’équipe formidable du laboratoire de neuropsychologie de vieillissement. Un grand merci à Isabelle Tremblay et à tous ceux qui ont participé à la réalisation de ce projet. Un merci tout particulier à Eddy et Anne-Marie, mes coéquipiers. Je suis sincèrement reconnaissante pour toute l’aide que vous m’avez apportée, vous m’avez éclairée et guidée à maintes reprises. Marie-Ève, une petite attention particulière à toi, ma confidente et partenaire de travail. En toi j’ai trouvé une alliée et une amie. Ton écoute et tes judicieux conseils ont su m’aider à plusieurs reprises durant ce parcours et j’en suis reconnaissante. On aura traversé tout cela ensemble, merci ! Merci

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également à Isabelle Labonté et la plateforme tri cellulaire du centre de recherche CERVO pour leur contribution essentielle.

Évidemment, je ne peux ignorer l’apport précieux qu’ont eu mes superviseurs cliniques à ma formation. Merci à Marie-France Cimon et Karine Létourneau de m’avoir guidée dans mes apprentissages et partagé leur passion de la neuropsychologie. Dans un parcours parsemé d’embuches, votre enthousiasme et amour pour la profession me rappelait pourquoi je voulais devenir neuropsychologue.

Je tiens également à remercier ma famille, Marie-Esther, Serge et Julie. Ceci n’aurait jamais été possible sans vous. Merci d’avoir toujours cru en moi et de m’avoir supportée toutes ces années. Vos petites attentions ont su alléger mes journées et faciliter mon parcours. Merci, je vous aime.

À mes grandes amies, Maude, Myriam et Élizabeth, merci d’être restées à mes côtés, de m’avoir supportée dans les moments difficiles et de m’avoir offert ces précieux moments de rires et de détente. Nos petits et grands projets ont su me garder motivée et me rappeler toute l’ampleur de ce monde en dehors des études, une prise de perspective qui me faisait un bien fou. Merci les filles.

Éloïse, ta soif du savoir et ta passion pour tout ce que tu entreprends a su déteindre sur moi. Nos conversations me rappelaient sporadiquement la chance que j’ai d’étudier dans un domaine que j’aime. Merci mon amie.

Julien, mon ami et mon amour. Tu as été auprès de moi à travers toutes les étapes de ce parcours, sous une forme ou une autre. Avec toi les choses semblent plus faciles et surmontables, même les catastrophes virent aux fous rires. Tu es un brin de fraîcheur dans ma vie et je suis heureuse de faire équipe avec toi. Merci de m’avoir supportée, écoutée et encouragée, j’espère avoir pu faire de même pour toi. Je t’aime.

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Avant-propos

Ce mémoire doctoral est divisé en sept sections. Premièrement, l’Introduction aborde la problématique de laquelle découle ce projet de recherche et définit les concepts centraux. Le premier chapitre poursuit avec l’état des connaissances actuelles sur le rôle de l’inflammation dans l’évolution de la maladie d’Alzheimer (MA). Ensuite, le chapitre 2 présente l’interrelation existante entre l’inflammation et la symptomatologie dépressive, ainsi que l’influence que cela exerce sur l’évolution de la MA. Le chapitre 3 présente les interventions basées sur la pleine conscience et l’état des connaissances quant à leurs effets sur l’inflammation et les symptômes dépressifs. Les objectifs et hypothèses du mémoire doctoral sont présentés au chapitre 4, tandis que le chapitre 5 comprend l’article intitulé « Effects of a Mindfulness-Based Intervention on Peripheral Inflammation of Elderly with amnestic Mild Cognitive Impairment ». Finalement, la dernière section prend la forme d’une conclusion générale faisant un retour sur les résultats du présent projet, leurs interprétations et les pistes de recherches futures.

Au moment du dépôt initial de ce mémoire doctoral, l’article retrouvé en chapitre 5 était prêt pour soumission. Voici la contribution et l’affiliation des auteurs:

Valérie Morin-Alain (B.A.), candidate au doctorat en psychologie et première auteure de l’article, ainsi qu’auteure principale des autres chapitres de ce mémoire. Elle est affiliée à l’École de psychologie de l’Université Laval et au Centre de recherche CERVO. Elle a contribué à l’élaboration des questions de recherche, à la recension des écrits scientifiques, au recrutement et à la collecte des données, à l’administration de l’intervention basée sur la psychoéducation, ainsi qu’à la saisie, l’analyse et l’interprétation des données.

Eddy Larouche, candidat au doctorat en psychologie (Ph.D.), affilié à l’École de psychologie de l’Université Laval et au Centre de recherche CERVO. Il a contribué au développement du protocole de recherche, au recrutement et à la collecte des données, aux analyses, ainsi qu’à la manualisation et l’administration des deux interventions.

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Anne-Marie Chouinard (D.Psy), docteure en psychologie, affiliée à l’École de psychologie de l’Université Laval et au Centre de recherche CERVO. Elle a contribué au développement du protocole de recherche, au recrutement et à la collecte des données, ainsi qu’à la manualisation des deux interventions.

Carol Hudon (Ph.D.), directeur du mémoire doctoral, professeur et chercheur. Il est affilié à l’École de psychologie de l’Université Laval et au Centre de recherche CERVO. Il a contribué à la supervision de la démarche scientifique, à l’élaboration du protocole de recherche, à l’interprétation des résultats et à la rédaction de l’article scientifique et du mémoire doctoral.

Sonia Goulet (Ph.D.), codirectrice du mémoire doctoral, professeure et chercheure. Elle est affiliée à l’École de psychologie de l’Université Laval et au Centre de recherche CERVO. Elle a contribué à la supervision de la démarche scientifique, à l’élaboration du protocole de recherche, au développement, à la manualisation et à l’administration de l’intervention basée sur la pleine conscience, à l’interprétation des résultats et à la rédaction de l’article scientifique et du mémoire doctoral.

Marie-Claude Audet (Ph.D.), professeure et chercheure. Elle est affiliée au Royal

Institute of Mental Health Research et à l’Université d’Ottawa. Elle a contribué à la

supervision de la démarche scientifique pour les données physiologiques, à l’interprétation des résultats et à la rédaction de l’article scientifique.

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Introduction

La maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative qui constitue la forme de démence la plus fréquente (Société Alzheimer du Canada, 2016). Le principal facteur de risque est l’avancement en âge, avec lequel la probabilité de développer la pathologie double tous les 5 ans à partir de 65 ans (Qiu, Kivipelto, & von Strauss, 2009 ; Société Alzheimer du Canada, 2010). La MA représente un véritable fléau social pour les pays industrialisés, tel le Canada, dont la population est vieillissante. Cette maladie est caractérisée par un déclin de la mémoire, mais également par une atteinte d’un ou plusieurs autres domaines cognitifs (c.-à-d., langage, habiletés visuospatiales, fonctions exécutives, etc.). De plus, un diagnostic de MA requiert que ces atteintes cognitives entravent significativement le fonctionnement de la personne (American Psychiatric Association, 2013). Au niveau cérébral, la MA est caractérisée par la formation de plaques amyloïdes extracellulaires et d’enchevêtrements neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes sont constituées d’agrégats extracellulaires de la protéine bêta-amyloïde qui entravent le transfert de signaux neuronaux et entraînent la mort des neurones. Les enchevêtrements neurofibrillaires sont causés par l’accumulation anormale de la protéine Tau à l’intérieur des neurones. Cette accumulation intracellulaire mène les microtubules des axones à se dégrader, un phénomène qui persiste jusqu’à la mort cellulaire (Société Alzheimer du Canada, 2010).

Les stratégies d’intervention

Pour l’instant, il n’existe aucun traitement efficace pour renverser ou empêcher l’évolution de la MA. Les médicaments disponibles sont les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IChE; donepezil, rivastigmine, galantamine) et un antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA; memantine). Aux premiers stades de la maladie, Les IChE permettent d’accroître la présence de l’acétylcholine, un neurotransmetteur impliqué dans les processus mnésiques. Dans les stades plus avancés, l’antagoniste des récepteur NMDA (memantine) permet de diminuer la neurotoxicité causée par la présence accrue du glutamate. Ces molécules permettent de ralentir le déclin cognitif de six mois

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jusqu’à cinq ans dans de rares cas, mais pas chez tous les patients (Campos et al., 2016). De plus, ces traitements pharmacologiques impliquent des effets secondaires considérables, entre autres des maux de tête et des inconforts gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée, nausées et constipation) (Campos et al., 2016). L’absence de traitement pharmacologique pour soulager efficacement les symptômes de la MA ou pour ralentir son évolution au-delà d’une courte période en fait une maladie très coûteuse. En 2016, la MA a entraîné des coûts annuels directs et indirects estimés à 10,4 milliards de dollars au Canada (Société Alzheimer du Canada, 2016). L’absence d’un traitement pharmacologique efficace et l’accumulation d’essais cliniques pharmacologiques non concluants ont favorisé l’essor de la recherche sur le développement de stratégies d’interventions préventives. Plusieurs chercheurs considèrent que la prévention est l’approche la plus prometteuse pour réduire l’incidence de la MA (Barnes & Yaffe, 2011; Gauthier, Wu, Rosa-Neto, & Jia, 2012; Khachaturian et al., 2008; Norton, Matthew, Barnes, Yaffe & Brayne, 2014). En effet, puisque les symptômes de la MA prennent plusieurs années à se manifester, une fenêtre temporelle est disponible pour la réalisation d’interventions. Il est possible d’identifier certains biomarqueurs de la MA tels l’hypométabolisme et l’atrophie de structures cérébrales (p.ex., l’hippocampe), la concentration sanguine et céphalo-rachidienne de différentes protéines (bêta-amyloïde, Tau, Cytokines, etc.) plusieurs années et parfois même, des décennies, avant l’apparition des symptômes cliniques (Albert et al., 2011; Bateman et al., 2012; Jack & Holtzman, 2013). De plus, la MA est une pathologie multifactorielle dont le tiers des cas seraient attribuables à des facteurs modifiables, incluant notamment la dépression, le niveau d’éducation, le stress, l’hypertension, le tabagisme, le diabète, l’inactivité physique, l’obésité et l’inflammation chronique (Barnes & Yaffe, 2011; Norton et al., 2014; Wilson, Begeny, Boyle, Schneider, & Bennett, 2011). Agir au niveau de ces facteurs de manière précoce pourrait donc altérer ou freiner l’évolution de cette maladie. Une réduction entre 10% et 20% de la prévalence de ses facteurs de risque mènerait à une diminution entre 8% et 15% de la prévalence mondiale de la MA, ce qui représente entre 8,8 et 16,2 millions de cas (Norton et al., 2014). Une étude longitudinale populationnelle récente rapporte une baisse de l’incidence des démences de 44% au cours des 30 dernières années chez des individus ayant minimalement obtenu un diplôme d’études secondaires. Puisque ces résultats étaient associés à une diminution progressive des maladies cardiovasculaires, les auteurs ont avancé l’hypothèse qu’une

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meilleure compréhension et gestion des facteurs de risque était à l’origine de cette baisse de l’incidence de la MA (Satizabal et al., 2016). En outre, il semble prometteur de mettre en place des stratégies d’intervention préventives ciblant les facteurs de risque modifiables de la MA.

Inflammation comme facteur de risque central de la MA

Parmi les facteurs de risque modifiables de la MA, l’inflammation chronique est

d’une importance cruciale puisqu’elle contribue à la fois à la neurodégénérescence observée dans cette maladie et à la pathophysiologie de plusieurs autres facteurs de risque qui lui sont associés tels la dépression, l’anxiété, l’obésité, le diabète et le tabagisme (Hurley & Tizabi, 2013; Packer & Cadenas, 2012). Comme l’illustre la théorie de la charge allostatique (en anglais, allostatic load) (McEwen, 2007), l’accumulation d’événements adverses compromettrait l’homéostasie du système immunitaire. Avec l’avancement en âge, l’accumulation de facteurs nocifs tels l’hypertension, le stress et les symptômes psychologiques (ex., symptômes dépressifs et anxieux) causerait la suractivation du mécanisme compensatoire du système immunitaire qu’est l’inflammation (McEwen, 2007). C’est ainsi que l’inflammation, habituellement saine et bénéfique, deviendrait nocive et contribuerait à la neurodégénérescence observée dans la MA, ainsi qu’à la pathophysiologie d’autres conditions qui y sont souvent rattachées, telle la dépression (Summers, 2004; Kim, Na, Myint, & Leonard, 2016). Le rôle contributoire de l’inflammation dans l’apparition et la

progression de la MA sera abordé davantage à la section 1.1. Puisqu’une dérégulation de l’inflammation périphérique est observable dès le stade prodromique de la MA, soit le stade qui correspond généralement au trouble cognitif léger (TCL), elle semble constituer une cible d’intervention préventive intéressante auprès de cette population (Stephan et al., 2012; Albert et al., 2011).

Trouble cognitif léger

Le TCL représente l’état se situant entre le vieillissement normal et la démence en ce qui a trait au fonctionnement cognitif. Les individus atteints d’un TCL courent un risque environ sept à 10 fois plus élevé de développer la MA comparativement à des personnes âgées

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cognitivement saines (Albert et al., 2011 ; Boyle, Wilson, Aggarwal, Tang, & Bennett, 2006; Mitchell & Shiri-Feshki, 2009; Petersen, 2004 ; Petersen et al., 2001). Pour une représentation visuelle de la position du TCL dans le déclin cognitif menant à la MA, le lecteur est prié de référer à la Figure 1. De façon générale, le TCL est caractérisé par des atteintes cognitives plus importantes que ce qui est attendu pour l’âge et le niveau de scolarité, sans toutefois avoir un effet significatif au niveau fonctionnel (Albert et al., 2011).

Figure 1. Modèle du déclin cognitif menant à la maladie d’Alzheimer (MA). Figure issue de

l’article de Sperling et collaborateurs (2011). MCI : Mild Cognitive Impairment.

Critères diagnostiques. En 2011, les critères diagnostiques du TCL ont été revus par

l’Institut national sur le vieillissement et l’Association Alzheimer (INV/AA) des États-Unis (Albert et al., 2011). Selon ces nouveaux critères, un diagnostic de TCL repose sur : a) une inquiétude à propos d’un changement cognitif par rapport au niveau antérieur de l’individu rapporté par lui-même, un proche ou un clinicien; b) des déficits objectivés dans un ou plusieurs domaines cognitifs, incluant typiquement un déficit de la mémoire épisodique (difficulté à apprendre et retenir de nouvelles informations) chez ceux dont la cause la plus probable est la MA prodromique (performance se situant à -1 écart-type et moins sous la moyenne des personnes de même âge et de même niveau de scolarité) ; c) une autonomie fonctionnelle globalement préservée; et d) une absence de démence. De plus, afin de satisfaire les critères cliniques centraux du TCL, il faut généralement exclure la présence de

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causes vasculaires, traumatiques ou médicales qui pourraient expliquer le déclin cognitif. Étant donné l’atteinte en mémoire épisodique, ces critères s’apparentent au sous-type amnésique du TCL (TCLa) (Petersen, 2004). Puisque les personnes âgées avec un TCLa ont un risque accru d’évoluer vers la MA comparativement aux autres sous-types du TCL, ce sont ces personnes qui représentent la population d’intérêt du présent mémoire doctoral (Petersen, 2004; Petersen et al., 2001).

Symptômes neuropsychiatriques. Plusieurs études ont mis en lumière l’existence de symptômes neuropsychiatriques chez une grande partie des personnes atteintes d’un TCL. Les symptômes dépressifs figurent parmi les plus fréquents incluant notamment l’apathie, l’humeur dépressive, l’irritabilité et les difficultés de sommeil. Ceux-ci sont retrouvés chez 32 % des individus ayant un TCL et leur présence augmente le risque de progression vers la phase de démence de la MA, en plus d’accentuer le déclin cognitif (Ismail et al., 2017; Modrego & Ferrández, 2004). Les symptômes dépressifs augmentent l’expression de certains médiateurs de l’inflammation telles les cytokines pro-inflammatoires, ce qui expliquerait, du moins en partie, l’augmentation du risque de progression vers la MA en présence de symptômes de dépression (Gorska-Ciebiada, Khemka et al., 2014; Saryusz-Wolska, Borkowska, Ciebiada & Loba, 2015).

Inflammation périphérique chronique

L’inflammation périphérique chronique réfère à un état inflammatoire de faible intensité et diffus dans tout le corps (Packer & Cadenas, 2012). Sans que son rôle ne soit encore bien élucidé dans la MA, l’inflammation périphérique chronique est certainement impliquée dans la pathophysiologie de cette maladie (Bagyinszky, Van Giau, Shim, Suk, Soo A. An, & Kim, 2017; Blach-Olszewsk & Leszek, 2007; Engelhart et al., 2004; Guerreiro, Santana, Brás, Santiago, Paiva, & Oliveira, 2007; Holmes, 2013 ; Leung et al., 2013; Misiak, Leszek, & Kiejna, 2012; Zhao, Guoa, Wang, Chenc & Zhao, 2012).Ceci s’explique par le fait que la périphérie (système circulatoire et lymphatique) et le système nerveux central (SNC) sont en mesure de communiquer et de s’inter-influencer. En effet, les cytokines, des protéines sécrétées entre autres par les cellules immunitaires, sont des médiateurs de la réponse inflammatoire qui assurent les échanges entre ces deux systèmes (Thurin & Baumann, 2003). Elles agissent de façon autocrine (sur la cellule même qui les a synthétisées en se liant à ses récepteurs), paracrine (sur les cellules avoisinantes) et endocrine (sur diverses cellules du

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corps via leur transport dans le système sanguin), ce qui leur permettent de réguler la réponse inflammatoire du corps. Généralement, les cytokines sont divisées en deux catégories : 1)

pro-inflammatoires, telles interleukine-1β 1β), interleukine-6 6), interleukine-8

(IL-8) et facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) ; et 2) anti-inflammatoires, telles interleukine-4 (IL-4), interleukine-10 (IL-10) et le facteur de croissance transformant β1 (TGF-β1). Les cytokines pro-inflammatoires initient et font perdurer l’inflammation, tandis que les cytokines anti-inflammatoires font cesser l’inflammation et initient le processus de guérison subséquent (Kronfol & Remick, 2000). Certaines cytokines sont en mesure d’assumer des fonctions à la fois inflammatoires et anti-inflammatoires. IL-6 est une cytokine essentiellement pro-inflammatoire possédant certaines fonctions anti-inflammatoires. Par exemple, l’augmentation de sa production suite à un exercice physique est associée à une inhibition de la production de TNF-α chez des humains en bonne santé, ce qui résulte en une baisse d’inflammation périphérique (Starkie, Ostrowski, Jauffred, Febbraio & Pedersen, 2003). Son rôle anti-inflammatoire a aussi été démontré en lien avec la régénération des cellules épithéliales de l’intestin suite à une blessure (Rose-John, 2012). Cette double fonction de certaines cytokines, telle IL-6, complexifie l’interprétation de leurs taux sanguins et nécessite une interprétation davantage ancrée dans le contexte de l’étude considérant notamment les caractéristiques de la population étudiée et les modalités d’intervention utilisées.

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Chapitre 1 : Inflammation périphérique et

évolution de la MA

1.1 Inflammation chronique et MA

Avec la progression de la MA, la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique

augmente et l’influence des cytokines circulant dans le système périphérique devient plus importante au niveau du SNC (Popescu et al., 2009; Farrall & Wardlaw, 2009). Manifestée par des taux sanguins surélevés de cytokines pro-inflammatoires, une réponse inflammatoire périphérique accrue a été rapportée à maintes reprises chez des personnes atteintes de la MA (Alvarez, Franco, Fernández-Novoa & Cacabelos, 1996; Bermejo et al., 2008; Bruunsgaard, Andersen-Ranberg, Jeune, Pedersen, Skinhoj & Pedersen, 1999; Dursun et al, 2015; Guerreiro et al., 2007; Lai et al., 2017; Singh & Guthikonda, 1997; Swardfager, Lanctot, Rothenburg, Wong, Cappell & Herrmann, 2010). Certains chercheurs proposent que l’inflammation périphérique contribue activement au processus de neurodégénérescence retrouvée dans la MA (Bagyinszky at al., 2017; Blach-Olszewska & Leszek, 2007; Holmes, 2013; Misiak et al., 2012; Perry & Teeling, 2013; Summers, 2004). En effet, les cytokines en circulation dans la périphérie en viennent à stimuler la réponse immunitaire du cerveau et vice-versa. Au niveau cérébral, les cellules microgliales sont en mesure de synthétiser un large éventail de cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, dépendamment de la forme activée qu’elles prendront: le phénotype M1 désigne la forme cytotoxique, alors que M2 fait référence à la forme réparatrice. Habituellement, une blessure aiguë au cerveau, telle une lésion ou un infarctus, engendre la transformation des cellules microgliales d’une forme dormante au phénotype actif M1. Cette forme active de microglie synthétise un nombre important de cytokines pro-inflammatoires, incluant TNF-α et IL-6 (Erta, Quintana, & Hidalgo, 2012; Perry & Holmes, 2014). Dans le cas de la MA, l’atteinte au cerveau, soit la formation de plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine Tau, est lente et progressive. Ainsi, les cellules microgliales sont partiellement activées et hautement sensibles, pouvant donc facilement se transformer en forme active M1 en présence de divers déclencheurs. Les cytokines en circulation dans le système périphérique sont donc aisément capables d’activer et de maintenir une réponse inflammatoire au niveau cérébral,

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contribuant vraisemblablement à la neuroinflammation et à la neurodégénérescence retrouvée dans la MA (Holmes, 2013). De manière plus spécifique, chaque cytokine occupe un rôle particulier dans ce processus, dont IL-6 et TNF-α qui sont interreliées aux processus pathophysiologiques de la MA. En effet, la production du peptide bêta-amyloïde (Aβ) par clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) induit la production d’IL-6 par les cellules microglies et astrocytes. IL-6 régule ensuite à la hausse la production de l’APP et l’hyper-phosphorylation de la protéine Tau. Toutefois, cette cytokine joue également un rôle protecteur en amenant la cellule microglie à prendre la forme d’un macrophage pouvant dégrader l’Aβ par phagocytose (Erta et al., 2012). Généralement, il est mention d’un rôle délétère de la hausse d’IL-6 dans la progression de la MA via sa contribution au surinvestissement de la neuroinflammation (Bagyinszky at al., 2017; Blach-Olszewska & Leszek, 2007; Misiak et al., 2012; Perry & Teeling, 2013; Quintanilla, Orellana, González-Billault, & Maccioni, 2004; Summers, 2004). Toutefois, son rôle dans la dégradation de l’Aβ par phagocytose a mené certains chercheurs à considérer cette cytokine comme ayant un rôle majoritairement protecteur dans la MA, et ce davantage dans les premiers stades de la maladie (Chakrabarty et al., 2010). Donc, certains facteurs comme le moment dans la progression de la MA pourrait qualifier la hausse d’IL-6 comme étant délétère ou bénéfique, mais pour l’instant le constat général est qu’une hausse de cette cytokine contribue aux cascades pathophysiologiques de la maladie. TNF-α est aussi impliquée dans la formation de plaques amyloïdes puisqu’elle stimule la production de la protéine bêta-amyloïde par les neurones et les astrocytes (Fernández, Britton & Rao, 2013). Elle peut également promouvoir la phosphorylation de la protéine Tau intracellulaire, accélérant ainsi la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires (Zilka et al., 2012). De plus, elle occupe un rôle inhibiteur sur les transporteurs du glutamate, donc un taux excessif de cette cytokine a comme conséquence d’élever la concentration du glutamate dans le SNC et ainsi causer l’apoptose des neurones (Olmos & Lladó, 2014). De manière générale, TNF-α est en mesure d’induire la production d’IL-6 en situation d’activation immunitaire, et ce au niveau périphérique et central (Ghezzi, Sacco, Agnello, Marullo, Caselli, & Bertin, 2000). En retour, lorsqu’IL-6 est présente en quantité suffisante, elle inhibe la production de TNF-α via une boucle de rétroaction négative (Ben-Efraim, 1992). Toutefois, cette fonction inhibitrice d’IL-6 sur TNF-α se produit uniquement au niveau de la périphérie (Di Santo et al., 1997).

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1.2. Inflammation chronique et TCL

Quoique de moindre intensité que dans la MA, des altérations ont également été

observées dans le profil inflammatoire périphérique de personnes âgées atteintes d’un TCL. Premièrement, des taux sanguins plus élevés de la cytokine pro-inflammatoire TNF-α ont été rapportés chez cette population (Bermejo et al., 2008; Guerreiro et al., 2007). Cette surproduction de TNF-α serait associée à un risque accru de progresser vers la phase de démence de la MA (Tarkowski, Andreasen, Tarkowski & Blennow, 2003). Ravetti et Moscato (2008) ont développé un modèle de cinq protéines sanguines, incluant TNF-α, permettant de prédire l’apparition de la MA avec un taux d’exactitude de 96%. Une surproduction d’IL-6 a également été observée dans le sérum sanguin de personnes âgées atteintes d’un TCL, ce qui augmente le risque de progression vers la MA (Engelhart et al., 2004; Zhao et al., 2012). Toutefois, il a été constaté dans une étude multicentrique réalisée par Cao et ses collaborateurs (2014) que des taux significativement plus bas d’IL-6 sont présents chez les individus qui ont progressé du TCL à la MA sur une période de 2 à 4 ans, comparativement à ceux qui sont demeurés avec un TCL. Ces auteurs avancent l’hypothèse d’un déclin inflammatoire quelques années avant l’apparition de la MA, suivi par un retour vers des taux sanguins surélevés de cette cytokine lorsque les déficits cognitifs atteignent un niveau assez important pour correspondre au diagnostic de MA. Un déclin inflammatoire périphérique pourrait donc distinguer les individus atteints d’un TCL qui progresseront vers la MA dans les quelques années à suivre. Donc, les taux sanguins d’IL-6 retrouvés au cours de la progression de la MA pourraient avoir une trajectoire temporelle plus complexe qu’une simple augmentation graduelle, mais des études longitudinales supplémentaires sont nécessaires pour investiguer cette hypothèse.

Pour résumer, il semble qu’un syndrome inflammatoire s’installe graduellement au cours de la progression de la MA (Azizi & Mirshafiey, 2012). Divers auteurs suggèrent l’utilisation du taux sanguin de certaines cytokines comme biomarqueur de la progression de la MA puisque la méthode est peu invasive, que les altérations sont détectables dès le stade du TCL et que celles-ci semblent progresser graduellement tout au cours de la MA (Albert

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et al., 2011; Doecke et al., 2012; Lai et al., 2017; Leung et al., 2013; Magaki, Mueller, Dickson & Kirsch, 2007; Ray et al., 2007)

1.3 L’inflammation périphérique comme cible d’intervention préventive

En plus de constituer un atout important pour cerner les premiers signes pathophysiologiques de la MA, l’inflammation périphérique pourrait constituer une cible d’intervention préventive intéressante. Limiter l’inflammation périphérique pourrait empêcher ou ralentir la cascade de la protéine bêta-amyloïde, ainsi que la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires, réduisant ainsi le risque de progression vers la MA (Fernández et al., 2013; Zilka et al., 2012). Selon Imbimbo, Solfrizzi et Panza (2010), une intervention ciblant l’inflammation serait davantage efficace si elle était réalisée rapidement lorsque les anomalies inflammatoires commencent à se manifester. D’ailleurs, selon une étude multicentrique longitudinale par Breitner et ses collaborateurs (2011), la prise d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) quotidienne pendant deux ans permet de réduire l’incidence de la MA après un délai de deux à trois ans chez des personnes âgées asymptomatiques. Toutefois, l’initiation de la prise d’AINS seulement aux stades plus avancés de la MA tend au contraire à accélérer la progression de la maladie. Les effets bénéfiques des AINS sur l’incidence de la MA ne seraient donc qu’observables sur une prise à début précoce et sur une durée prolongée, ce qui a aussi été observé ailleurs (Deardorff et Grossberg, 2016; Etminan, Gill & Samii, 2003, Stewart, Kawas, Corrada & Metter, 1997;In t' Veld et al., 2001; Wang et al., 2015). Cependant, la prise quotidienne d’AINS, surtout de façon prolongée, peut occasionner des effets secondaires importants et même dangereux, tels des complications gastro-intestinales et cardiaques (Brune & Patrignani, 2015). Malgré plus d’une centaine d’essais cliniques sur la MA avec différentes cibles d’intervention, incluant l’inflammation, seulement 1,8 % ont connu du succès (Cummings, Morstorf, & Zhong, 2014). Ainsi, il serait nécessaire de trouver des moyens alternatifs aux agents pharmacologiques pour agir sur différents facteurs de risque de la MA, notamment au niveau de l’inflammation périphérique.

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Chapitre 2 : Inflammation chronique, symptômes

dépressifs et dépression majeure

2.1 Interrelations entre l’inflammation périphérique et la symptomatologie dépressive

La découverte de l’existence d’une communication entre le système immunitaire et le système nerveux central (Blalock, 1984) a mené la recherche à s’intéresser à l’implication du système immunitaire dans l’apparition de conditions neuropsychiatriques telle la dépression. Ce domaine d’étude est pertinent dans un contexte de MA étant donné sa comorbidité importante avec les symptômes dépressifs et la dépression majeure (Anisman & Merali, 2003 ; Blalock, 1984; Mussele et al., 2014). Incluant minimalement une humeur dépressive ou une perte d’intérêt ou de plaisir, la dépression majeure comprend au moins cinq symptômes qui sont présents pendant deux semaines ou plus : perte ou gain de poids, insomnie ou hypersomnie, agitation ou ralentissement psychomoteur, fatigue ou perte d’énergie, sentiment excessif de culpabilité, diminution de l’habileté à se concentrer ou indécision excessive et pensées récurrentes de mort (American Psychiatric Association, 2013). De plus en plus de chercheurs soutiennent que les cytokines sont activement impliquées dans les processus pathophysiologiques menant à l’apparition de symptômes dépressifs et de la dépression majeure (Anisman & Merali, 2003; Frodl & Amico, 2013; Leonard & Maes, 2012; Lichtblau, Schmidt, Schumann, Kirkby & Himmerich, 2013; Miller, 2009; Young, Bruno & Pomara, 2014). Une méta-analyse a révélé des taux sanguins surélevés des cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNF-α chez les patients atteints d’une dépression majeure comparativement à des participants contrôles (Dowlati et al., 2010). Une baisse de ces mêmes cytokines est observée chez les patients qui répondent bien au traitement pharmacologique par inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et par inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (Furtado & Katzman, 2015). Pour l’instant, le mécanisme par lequel les cytokines pro-inflammatoires de la périphérie peuvent induire les symptômes dépressifs n’est pas clairement défini. Han et Yu (2014) ont recensé trois grandes voies par lesquelles les cytokines, qui voient leurs taux augmenter en présence d’inflammation périphérique, de stress psychologique et d’atteintes cérébrales, peuvent exercer leur influence sur l’humeur. Premièrement, des cytokines pro-inflammatoires, incluant IL-6 et TNF-α, sont en mesure d’activer l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

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et la production de cortisol, une hormone de stress. Une exposition chronique à des niveaux élevés de cortisol engendre des changements structuraux et fonctionnels de zones cérébrales riches en récepteurs glucocorticoïdes. Ces structures, soient l’hippocampe, l’amygdale et le cortex préfrontal, sont fondamentales pour le fonctionnement cognitif et émotionnel. Leur dysfonctionnement est donc propice à l’apparition de symptômes dépressifs (Joseph & Golden, 2017). Deuxièmement, ces mêmes cytokines peuvent affecter les systèmes de neurotransmission impliquant la sérotonine, le glutamate et la norépinephrine, créant un débalancement propice à l’apparition de symptômes dépressifs. Troisièmement, TNF-α fait aussi partie des cytokines pouvant affecter la plasticité cérébrale par sa neurotoxicité résultant, entre autres, en une atrophie hippocampique et en une altération de la cascade de facteurs neurotrophiques1. La Figure 2 illustre ces différents mécanismes d’action.

Figure 2. Les trois voies par lesquelles les cytokines pro-inflammatoires peuvent mener à la

dépression. Figure issue de l’article par Han et Yu (2014). HPA: The hypothalamic– pituitary–adrenal; BBB : Blood-brain barrier; 5-HT: Serotonine; NE; Noradrenaline.

1 Les facteurs neurotrophiques tels le facteur de croissance nerveuse, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau et les neurotrophines (NT)-3, NT-4/5 et NT-6 modulent la survie et la différentiation neuronale via plusieurs circuits intracellulaires tels les familles de protéines Ras, Cdc42/Rac/RhoG et les circuits de la protéine kinase activée par mitogène, de la protéine kinase phosphatidylinositol-3-OH kinase et de phospholipase C-γ.

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2.2 Inflammation chez les personnes âgées déprimées

Un taux sanguin élevé de certaines cytokines pro-inflammatoires telles IL-6 et TNF-α rend les personnes âgées à risque de développer des symptômes dépressifs, tel que rapporté par une récente recension d’études longitudinales sur le sujet (Martínez-Cengotitabengoa et al., 2016). Essentiellement, les études incluses dans cette recension ont examiné les rapports de cotes (odds ratio) entre les taux sanguins de cytokines et la présence de symptômes dépressifs lors de la prise de données initiale et à la rencontre de suivi. Ceci a permis d’étudier le degré de dépendance et la relation temporelle entre les deux variables. Gorska-Ciebiada et collaborateurs (2015) ont quant à eux découvert des taux sanguins accrus des cytokines pro-inflammatoires telles IL-6 et TNF-α chez des personnes âgées présentant des symptômes dépressifs sous-cliniques lorsque comparées à des personnes âgées exemptes de ces symptômes. Finalement, une recension de la littérature s’intéressant plus particulièrement à IL-6 a rapporté une association significative entre le taux de cette cytokine et la présence de dépression majeure chez des personnes âgées vivant en communauté (Smith, Au, Ollis, & Schmitz, 2017). Il y aurait donc des indices d’une inflammation périphérique accrue chez les personnes âgées atteintes de dépression majeure, de symptômes dépressifs sous-cliniques et même chez celles qui sont à plus haut risque de développer une telle symptomatologie.

2.3 Inflammation comme facteur commun reliant la dépression et la maladie d’Alzheimer

Certains auteurs considèrent l’inflammation comme un facteur commun reliant la dépression et la MA. L’inflammation périphérique serait associée aux symptômes dépressifs ou à la dépression majeure et augmenterait le risque de développer la MA chez les personnes âgées (Hermida et al., 2012 ; Leonard, 2007 ; Hurley & Tizabi, 2013). Inversement, la présence de la MA implique des cascades pathophysiologiques augmentant le risque de développer une symptomatologie dépressive (Han & Yu, 2014). D’ailleurs, la cooccurrence d’une dépression majeure et de la MA coïncide avec une élévation de l’inflammation périphérique manifestée par des taux sanguins plus élevés d’IL-6 et de TNF-α comparativement aux taux observés dans la MA seule (Khemka et al., 2014). Ce phénomène est également présent chez des personnes âgées atteintes d’un TCL : l’ajout de symptômes dépressifs va de pair avec une augmentation de l’inflammation périphérique, tel que constatée

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par un taux sanguin plus élevé de plusieurs médiateurs de l’inflammation dont TNF-α (Gorska-Ciebiada et al., 2015). Hermida et ses collaborateurs (2012) ont proposé un modèle illustrant l’implication de la dépression et de l’inflammation périphérique dans l’apparition de la MA. La dépression associée à un émoussement de la réponse cortisolaire engendre des taux sanguins plus élevés de certaines cytokines pro-inflammatoires telles TNF-α et IL-6. Ces cytokines stimulent la production de la protéine bêta-amyloïde et causent une hyper-phosphorylation de la protéine Tau, ce qui augmente la formation de plaques extracellulaires amyloïdes et accélère la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires et les processus pathologiques de la MA (voir Figure 3)

Figure 3. La relation entre la dépression, l’inflammation et la cascade de la protéine

β-amyloïde. AD: Alzheimer’s disease; APP: Amyloid precursor protein; CRP: C-reactive protein. Issue de l’article par Hermida et collaborateurs (2012).

Selon ce modèle, l’inflammation chronique et la dépression seraient deux facteurs de risque de la MA évoluant conjointement, de sorte qu’agir sur l’un de ces facteurs aurait une incidence sur l’autre. Des données sont congruentes avec ce postulat. Par exemple, une

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diminution de l’inflammation périphérique est observée suite à la prise d’antidépresseurs, alors que les symptômes dépressifs diminuent avec la prise d’AINS (Castanon, Leonard, Neveu & Yirmiya, 2002; Köhler et al., 2014). Sans que le processus soit bien élucidé, ces deux facteurs jouent un rôle actif dans l’apparition de la MA. Alors, intervenir de façon précoce sur ces aspects, au stade du TCL, pourrait sensiblement affecter l’expression d’un mécanisme pathophysiologique probable de cette maladie. Il s’agit là de l’hypothèse de travail sur laquelle est fondée l’étude de ce mémoire doctoral.

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Chapitre 3 : Les interventions basées sur la pleine

conscience

3.1 Description des IBPC

Ces interventions sont issues du programme Mindfulness Based Stress Reduction (MBSR) de Jon Kabat-Zinn (Kabat-Zinn, 1990). De façon générale, la pleine conscience consiste à porter une attention stable et dénuée de jugement sur le moment présent, une aptitude développée chez les participants par le biais de quatre pratiques méditatives : le balayage corporel, les mouvements conscients et la méditation assise et marchée (Kabat-Zinn, 1990). Le balayage corporel est pratiqué en position allongée sur le dos ou sur chaise. Il consiste à porter attention aux sensations présentes dans chaque partie du corps, une à la fois et de façon séquentielle. Le balayage exerce la capacité à contrôler la direction de l’attention et la durée de son maintien sur une partie donnée du corps et pose comme défi de combattre l’engourdissement mental et l’endormissement. Les mouvements conscients, pouvant être pratiqués sur chaise plutôt que sur un tapis de yoga chez les personnes âgées, impliquent l’observation des sensations corporelles ressenties lors de mouvements et d’étirement lents et doux. Cette pratique permet de prendre conscience de l’état et des limites du corps dans le moment présent et de travailler la capacité d’acceptation et de non-jugement de soi qui peut résulter d’une comparaison aux autres personnes présentes, aux habilités physiques antérieures, ou aux standards préalablement visés. La méditation assise, pouvant être réalisée sur chaise plutôt que sur un coussin au sol chez les personnes âgées, exerce la capacité à maintenir le plus longtemps possible une attention stable sur un objet interne (par exemple, la respiration, une sensation corporelle, une pensée, une émotion) ou externe (par exemple, un son, une scène visuelle). Cette forme de méditation confronte la tendance de l’esprit à rêvasser ou à vagabonder lorsqu’il n’est pas occupé à une tâche exigeante ou divertissante. Elle travaille la capacité à prendre conscience que l’esprit est parti ailleurs et à le ramener sur l’objet de méditation aussi souvent que nécessaire à l’intérieur d’une même séance. Finalement, la méditation marchée favorise la conscience des sensations corporelles, proprioceptives et vestibulaires générées par une marche lente et délibérée. Elle aide également à observer l’intention qui précède chaque composante d’action propre à la marche ainsi que la résistance mentale qui surgit face à l’imposition d’un rythme différent de celui

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hautement automatisé adopté dans la vie de tous les jours. Ces pratiques guidées sont enseignées par des instructeurs formés à l’approche de pleine conscience lors de rencontres hebdomadaires en groupe de 10-15 personnes, d’une durée de 2h30 chacune, s’échelonnant sur huit semaines. En effectuant ces exercices de méditation, les participants sont invités à prendre conscience des habitudes de l’esprit (distraction, rêverie, jugement, réactivité, etc.) et à ramener l’attention vers l’objet de méditation prédéterminé (Kabat-Zinn, 1990). En plus des rencontres en groupe, les exercices de pleine conscience sont pratiqués à la maison six jours par semaine à l’aide d’enregistrements audio et de consignes écrites. Des attitudes et valeurs en lien avec la pleine conscience sont également enseignées lors des séances afin d’être mises en application lors des pratiques formelles de groupe et individuelles. Elles favorisent également la généralisation des bénéfices de l’approche à des situations de la vie quotidienne pouvant provoquer des affects négatifs (ex., conflits, maladie) ou instaurer la rêverie (ex., routine d’hygiène corporelle, conduite automobile). Les attitudes sont l’acceptation, la patience, l’esprit du débutant, le non-jugement, la confiance, le non-effort et le lâcher-prise. Ces attitudes représentent le fondement sur lequel la personne construit une pratique de méditation solide et ceci favorise l’émergence de nouvelles habitudes de l’esprit plus compatibles avec un état de bien-être (Kabat-Zinn, 1990).

3.2 Potentiel des IBPC pour prévenir la MA

Les IBPC sont intéressantes à considérer dans un contexte préventif puisqu’elles impliquent peu de risques d’effets secondaires indésirables2, sont peu coûteuses (Wells, Kerr

et al., 2013; Wells, Yeh et al., 2013) et ont démontré des effets encourageants sur plusieurs facteurs de risque modifiables de la MA, incluant les symptômes dépressifs (Goldberg et al., 2018; Hofmann, Sawyer, Witt & Oh, 2010; Khoury et al., 2013; Vøllestad, Nielsen & Nielsen, 2012), dont il sera question plus loin dans la sous-section 3.2.1, l’inflammation

2 Les IBPC, au même titre que d’autres interventions psychosociales et psychocorporelles, favorisent l’exposition à des expériences nouvelles et une conscientisation de l’expérience présente qu’elle soit agréable, désagréable ou neutre (Kabat-Zinn, 1990). Bien qu’il puisse sembler que l’intervention cause certains inconforts physiques ou psychologiques, il est plus probable que la pleine conscience permette de mieux ressentir les sensations et émotions déjà présentes. Les IBPC sont proscrites pour les populations souffrant de dépendances aux substances et de psychose active, deux conditions faisant partie des critères d’exclusion dans le protocole de recherche de ce mémoire doctoral.

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périphérique (Pascoe, Thompson, Jenkins, & Ski, 2017) et les déficits cognitifs (Chiesa, Calati & Serretti, 2010; Marciniak et al., 2014). Un intérêt grandissant s’est développé pour ces interventions holistiques en tant que stratégie préventive chez des personnes âgées vivant un déclin cognitif (Hort, 2015; Larouche, Hudon & Goulet, 2015 ; Lenze et al., 2014 ; Sapozhnikov, 2015). La recherche à ce niveau n’en est qu’à ses débuts, mais la faisabilité de ce type d’intervention auprès de personnes âgées ayant des limitations physiques et cognitives a été démontrée, ainsi que l’efficacité pour la diminution de symptômes anxieux et l’amélioration de certaines fonctions cognitives telles l’attention, la mémoire, la flexibilité mentale et la fluence verbale (Lenze et al., 2014; Marciniak et al., 2014; Paller et al., 2015; Zanesco, King, MacLean, & Saron, 2018). Une étude pilote publiée sous la forme de deux articles (Wells, Kerr et al., 2013; Wells, Yeh et al., 2013) ainsi que trois études pilotes avec un devis clinique, randomisé et contrôlé (Chouinard, Larouche, Audet, Hudon, & Goulet, 2018; Larouche, Hudon, & Goulet, 2019; Siang-Ted et al., 2017) rapportent des résultats quant aux effets d’une intervention de pleine conscience chez des participants atteints d’un TCL. Celles-ci sont encourageantes puisqu’elles confirment que ces interventions sont tout à fait réalisables auprès de cette population. En ce qui a trait au bien-être psychologique, une tendance favorable qui pourrait s’avérer statistiquement significative auprès d’un plus grand échantillon de participants a été observée (Wells, Kerr et al., 2013). Par ailleurs, une baisse significative de la réponse cortisolaire à l’éveil (Chouinard et al., 2018) confirme que les IBPC peuvent engendrer des effets physiologiques appréciables, dans le cas présent en lien avec l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénal associé au stress. Finalement, au plan de l’inflammation dans le TCL, une étude montre une diminution significative post-IBPC des taux sanguins de la protéine C réactive, un médiateur de la réponse pro-inflammatoire (Siang-Ted et al., 2017).

3.2.1 IBPC et les symptômes dépressifs. La diminution de symptômes dépressifs par

les IBPC est un effet très souvent rapporté dans la littérature chez diverses populations, soit chez des individus sains ou atteints de problématiques de santé mentale ou de maladies physiques. Plusieurs méta-analyses rapportent des résultats en ce sens (Goldberg et al., 2018;

Hofmann et al., 2010; Khoury et al., 2013; Vøllestad, Nielsen & Nielsen, 2012). Il en est de même pour les personnes âgées : les IBPC sont efficaces pour améliorer leur bien-être en diminuant, entre autres, les symptômes dépressifs (Geiger et al., 2016).

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3.2.2 IBPC et inflammation périphérique. Des chercheurs ont nouvellement débuté des

investigations sur les effets physiologiques des IBPC (Black & Slavich, 2016 ; Bower & Irwin, 2016; Pascoe et al., 2017). Étant donné leur efficacité pour amenuiser les symptômes dépressifs, l’effet des IBPC sur l’inflammation périphérique est d’un intérêt particulier. Puisque ces deux variables semblent associées, l’efficacité des IBPC sur l’une d’entre elles pourrait engendrer un effet sur l’autre. Selon deux revues de la littérature réalisées récemment sur le sujet (Black & Slavich, 2016 ; Bower & Irwin, 2016), il y aurait un nombre trop limité d’études cliniques pour tirer des conclusions solides pour l’instant. Les auteurs notent tout de même une tendance vers la diminution de l’inflammation périphérique par les IBPC et encouragent la réalisation d’études cliniques pour investiguer davantage cette relation. Pour faire suite, une première méta-analyse fut réalisée sur les effets des IBPC sur le profil immunitaire périphérique de diverses populations. L’étude regroupait des participants sains de différents groupes d’âge, généralement de l’adolescence au troisième âge, mais également des individus aux prises avec certaines difficultés physiques ou psychosociales tels des pairs aidants d’un proche atteint de démence, des patients atteints de douleur chronique et des adultes atteints d’hypertension artérielle, vivant un stress associé au chômage ou souffrant de dépression (Pascoe et al., 2017). Selon cette méta-analyse, les taux sanguins de TNF-α se voient diminués suite à une IBPC. La diminution de TNF-α suite aux IBPC serait donc un effet observé de manière robuste chez diverses populations. La méta-analyse ne rapporte pas de tels effets pour IL-6, toutefois, ce qui pourrait être dû à l’importante hétérogénéité entre les essais cliniques (le type de protocole, la population étudiée, etc.; Chacko, Yeh, Davis, & Wee, 2016; Creswell et al., 2013; Jedel et al., 2014; Oken et al., 2010). Les effets sur cette cytokine seraient donc sensibles aux disparités méthodologiques. Néanmoins, une diminution des taux sanguins de IL-6 à la suite d’une IBPC a été notée chez des adultes stressés d’être au chômage et activement en recherche d’emploi (Creswell et al, 2016) et des patients hypertendus (Birashk et al., 2018). Walsh, Eisenlohr-Moul et Baer (2016) ont également rapporté une baisse des taux salivaires d’IL-6 suite à l’administration d’une forme abrégée d’IBPC (c.-à-d. quatre séances de groupe d’une durée de 50 minutes) chez des jeunes femmes présentant une symptomatologie dépressive. Inversement, certaines études rapportent une hausse d’IL-6 suite à une IBPC, tel que chez des femmes atteintes du cancer

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du sein (Reich et al., 2017) et des adultes sains (Cahn et al., 2017). Cette hausse était considérée bénéfique par les chercheurs. En effet, pour Reich et ses collaborateurs (2017), la hausse d’IL-6 serait signe d’une restauration du système immunitaire suite aux traitements contre le cancer (tomorectomie, mastectomie, radiation ou chimiothérapie). Selon Cahn et ses collaborateurs (2017), la hausse d’IL-6 et de plusieurs autres médiateurs pro et anti-inflammatoires (IL-10, TNF-α, IFN-γ, IL-1β et IL-8), serait souhaitable pour l’équilibre du système immunitaire. En d’autres mots, la pleine conscience encouragerait une hausse saine des niveaux de base de différents médiateurs de la réponse inflammatoire chez des individus sains, rendant le système prêt et efficace aux offenses subséquentes sur le corps. De façon générale, les IBPC auraient tendance à équilibrer l’inflammation périphérique en apportant des variations à la hausse ou à la baisse de médiateurs de la réponse immunitaire chez des populations saines ou souffrant de maux physiques ou psychologiques, un effet qui serait à investiguer plus en profondeur.

3.3 Mécanismes d’action des IBPC

Actuellement, la compréhension des mécanismes d’action des IBPC est limitée et plusieurs auteurs s’accordent à dire qu’ils devraient être étudiés davantage (Alsubaie et al., 2017; Bower & Irwin, 2016; Fjorback, Arendt, Ørnbøl, Fink & Walach, 2011; Khoury et al., 2013). Étant donné le lien étroit entre les symptômes dépressifs et l’inflammation, est-il possible que les effets normalisateurs d’une IBPC sur le profil inflammatoire soient associés à une réduction de symptômes dépressifs ? Pour l’instant, cette relation n’a jamais été examinée dans le contexte d’une IBPC chez des personnes âgées à risque de développer la MA. Toutefois, des interventions ciblant l’inflammation peuvent vraisemblablement avoir des effets au niveau de la symptomatologie dépressive. De fait, des interventions visant à normaliser le profil inflammatoire telles les AINS (Castanon et al., 2002; Köhler et al., 2014)

et les bloqueurs de cytokines pro-inflammatoires (ex : infliximab pour TNF-α; Shariq, Brietzke, Rosenblat, Barendra, Pan, & McIntyre, 2018) ont démontré des effets antidépresseurs chez des adultes déprimés.

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Chapitre 4: Présentation du mémoire

En bref, il semble que les IBPC soient efficaces pour moduler séparément les symptômes dépressifs et l’inflammation périphérique chez diverses populations. Les symptômes dépressifs et l’inflammation chronique sont deux conditions interreliées qui augmentent le risque de développer la MA. Les individus atteints d’un TCL présentent souvent des symptômes dépressifs, ainsi qu’une dérégulation de l’inflammation périphérique, tel que manifestée par des taux sanguins élevés de TNF-α et IL-6. L’effet des IBPC sur les taux sanguins périphériques de ces cytokines chez des personnes âgées atteintes d’un TCL n’a jamais été investigué à ce jour. Ce mémoire doctoral tentera de répondre à deux questions de recherche. L’étude présentée en chapitre 5 visera dans un premier temps à vérifier si une IBPC permet de diminuer les taux sanguins de TNF-α et IL-6 chez des individus ayant un TCL. Dans un deuxième temps, elle tentera d’examiner si cette diminution des taux sanguins de TNF-α et IL-6 s’accompagnent d’une réduction des symptômes dépressifs chez les mêmes participants.

4.1 Objectif primaire et hypothèse

L’objectif principal de l’étude de ce mémoire doctoral est d’examiner les effets d’une IBPC sur l’inflammation périphérique de personnes âgées atteintes d’un TCL. Il est attendu que l’IBPC normalisera l’inflammation davantage qu’une intervention contrôle de psychoéducation. Cette normalisation post-intervention se manifestera par une baisse du taux sanguin des cytokines pro-inflammatoires IL-6 et TNF-α. Le choix s’est arrêté sur ces deux cytokines pour trois raisons principales. Premièrement, elles occupent un rôle central dans la progression de la MA via leur contribution à la formation des plaques amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires. Deuxièmement, elles sont interreliées à la symptomatologie dépressive. Troisièmement, elles comptent parmi les cytokines les plus souvent investiguées et représentent un bon point de départ pour une étude exploratoire comme celle-ci.

4.2 Objectif secondaire et hypothèse

Cette étude a pour objectif secondaire d’élucider un des mécanismes d’action des IBPC. Ainsi, la relation entre les symptômes dépressifs et l’inflammation périphérique sera

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examinée dans le contexte d’une IBPC. Il est attendu que la normalisation de l’inflammation périphérique soit corrélée à une baisse des symptômes dépressifs.

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Chapitre 5: Article

Effects of a Mindfulness-Based Intervention on Peripheral Inflammation in Individuals with amnestic Mild Cognitive Impairment

Valérie Morin-Alain, B.A.1,2, Eddy Larouche, B.A.1,2, Anne-Marie Chouinard, D. Psy1,2, Marie-Claude Audet, Ph.D.3,4, Sonia Goulet, Ph.D.1,2, & Carol Hudon, Ph.D.1,2

1CERVO Brain Research Centre, Quebec, Canada

2School of Psychology, Université Laval, Quebec, Canada

3School of Nutrition Sciences, University of Ottawa, Ottawa, Canada

Figure

Figure 1. Modèle du déclin cognitif menant à la maladie d’Alzheimer (MA). Figure issue de  l’article de Sperling et collaborateurs (2011)
Figure 2. Les trois voies par lesquelles les cytokines pro-inflammatoires peuvent mener à la  dépression
Figure  3.  La  relation  entre  la  dépression,  l’inflammation  et  la  cascade  de  la  protéine  β- β-amyloïde
Table 2.  Means (SD) and significance levels for all variables at pre-test according to the intervention group
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