Thesis
Reference
Infections respiratoires virales chez le patient transplanté pulmonaire:
revue et analyse critique des études cliniques
VU CANTERO, Diem-Lan
Abstract
Les patients transplantés pulmonaires sont à haut risque de complications liées aux infections respiratoires. Ce travail est une revue de la littérature dont le but est d'identifier un lien de causalité entre les infections respiratoires virales et les complications de la transplantation.
Trente-quatre études cliniques portant sur les virus influenza, virus respiratoire syncytial, parainfluenza, metapneumovirus, rhinovirus, enterovirus, coronavirus, bocavirus et adenovirus ont été retenues. L'incidence des infections respiratoires est de 1.4% à 60%. La présence d'un virus est cinq fois plus fréquente en présence de symptômes (OR=4.97, CI=2.11-11.68). En revanche, sur la base des données disponibles, nous ne pouvons retenir d'association entre les infections respiratoires virales et le rejet de greffe aigu (OR=1.35, CI=0.41-4.43). Nous retrouvons une incidence de 18% versus 11.6% de syndrome de bronchiolite oblitérante (BOS) chez les patients avec et sans infection respiratoire virale respectivement. Cependant, le nombre limité de BOS ne permet pas de confirmer d'association
VU CANTERO, Diem-Lan. Infections respiratoires virales chez le patient transplanté pulmonaire: revue et analyse critique des études cliniques. Thèse de doctorat : Univ.
Genève, 2013, no. Méd. 10695
URN : urn:nbn:ch:unige-262388
DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:26238
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:26238
Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.
LABORATOIRE DE VIROLOGIE – DÉPARTEMENT DES SPECIALITÉS DE MEDECINE HÔPITAUX UNIVERSITAIRES DE GENEVE
Respiratory Viruses in Lung Transplant Recipients: A Critical Review and Pooled Analysis of Clinical Studies
Directeur de thèse : Professeur Laurent Kaiser
Diem-Lan Vu Cantero
Mai 2012
Table des matières
Introduction ... 4
Généralités ... 4
Méthodes diagnostiques ... 4
Influenza ... 6
Virus respiratoire syncytial ... 7
Parainfluenza ... 8
Picornavirus ... 8
Adenovirus ... 9
Bocavirus ... 9
Metapneumovirus humain ... 10
Coronavirus ... 10
Virus respiratoires et immunosuppression ... 11
Traitement ... 11
Rejet de greffe pulmonaire ... 14
Conclusion ... 16
Respiratory viruses in lung transplant recipients: a critical review and pooled analysis of clinical studies ... 17
Abstract ... 18
Introduction ... 19
Methods ... 19
Results ... 20
Discussion ... 25
Bibliographie ... 29 Table 1: Main characteristics of 34 studies exploring the role of respiratory viruses in lung
transplant recipients ... 32 Table 2: Summary of studies analyzing the potential association between new onset of
bronchiolitis obliterans syndrome and/or obliterans bronchiolitis and respiratory viral infections in lung transplant recipients ... 34 Figure 1: Odds ratio of a) respiratory symptoms and b) acute graft rejection according to the
presence or absence of respiratory viral infections in lung transplants recipients ... 35 Table S1: Frequency of viral infections observed in lung transplant recipients according to
individual study characteristics ... 37 Table S2: Range of virus detection per family in the 6* studies where at least 12 viruses were
screened ... 38 Table S3: Relative proportion of virus-positive cases according to the presence of respiratory
symptoms in lung transplants recipients screened for respiratory viruses ... 39 Table S4: Summary of studies analyzing the potential association between acute rejection and respiratory viral infections in lung transplant recipients ... 40
Introduction
Généralités
Les virus respiratoires comprennent plusieurs virus: influenza, virus respiratoire syncytial (RSV), parainfluenza (PIV), rhinovirus, enterovirus, adenovirus. Avec l’émergence de nouvelles méthodes diagnostiques moléculaires génériques, de nouveaux virus respiratoires ont été mis en évidence ces 10 dernières années: bocavirus, metapneumovirus humain (HMpV) et coronavirus. Ils ont en commun leur tropisme pour le tractus respiratoire supérieur et inférieur et se distinguent par leur diversité biologique (virus à ARN: influenza, RSV, parainfluenza, metapneumovirus, coronaviurs, picornavirus, virus à ADN: adenovirus, bocavirus), leur capacité évolutive (à l’origine des pandémies de grippe à influenza) et leur pathogénicité. Certains se divisent en sous-types (influenza, parainfluenza, RSV) d’autres en serotypes (picornavirus, adenovirus). Les virus respiratoires causent des infections saisonnières tant chez les enfants que chez les adultes, entraînant un large éventail de syndromes cliniques comme un simple rhume banal, une laryngite, une bronchiolite, mais aussi des atteintes plus sévères telles que des pneumonies. A signaler que la réponse immune n’est pas toujours efficace et ne protège donc pas contre une réinfection. En terme de prophylaxie, le seul vaccin actuellement disponible est celui contre l’influenza, alors que les traitements actuels sont également limités aux inhibiteurs de la neuraminidase pour l’influenza et à la ribavirin pour le RSV (et le metapneumovirus humain) dans les infections sévères des patients immunosupprimés.
Méthodes diagnostiques
Depuis que les méthodes de biologie moléculaire sont venues compléter les méthodes conventionnelles telles la culture virale et les immunoessais, le diagnostic des infections respiratoires
virales a non seulement gagné en sensibilité, spécificité et rapidité mais a également permis de détecter de nouveaux sous-types de virus. Différentes techniques dérivées de la PCR (Polymerase Chain Reaction) présentent de nombreux avantages: la PCR ou RT-PCR (« reverse transcription polymerase chain reaction ») en temps réel permet non seulement une détection spécifique mais aussi quantitative des acides nucléiques viraux (ADN ou ARN) et les techniques multiples permettent de co-détecter plusieurs virus différents en une seul réaction ; en présence de signes d’infection des voies respiratoires, cette méthode est donc idéale pour la détection rapide d’une origine virale avec des panels pouvant comprendre jusqu’à plus de 12 virus différents, et de pouvoir identifier les co- infections virales et étudier leur répercussion clinique (prolongation de la durée d’hospitalisation).
Ces technologies permettent donc d’élargir de plus en plus le panel de virus (détection de > 20 virus respiratoires, lors de la même procédure inclus les nouveaux sous-types comme le coronavirus NL63 et HKU1, bocavirus et adenovirus). Le développement de méthodes automatisées, sans risque de contamination et rapides (résultat en une heure) présente des avantages primordiaux pour leur application en clinique. Le microarray ou virochip est une méthode qui permet l’analyse directe d’un matériel donné (frottis nasopharyngé par exemple) pour la détection de plusieurs virus à des concentrations de 10E1-10E3 copies/reaction, et permet en outre la détection de variants en analysant les variations mêmes mineures des séquences d’ADN/ARN ; l’ utilité de cette approche s’avère des plus pertinentes dans la surveillance des nouvelles épidémies de virus émergeants ou divergeants tout en gardant la capacité d’une détection large de différents virus dans un même échantillon. Cette méthode peut aussi révéler l’implication de certains virus en tant que co- pathogène dans des infections où leur pathogénicité était jusqu’alors inconnue ou sous-estimée (ex : implication des rhinovirus dans les « influenza-like illnesses ») et permet aussi théoriquement la détection de bactéries. Les limites de cette méthode sont les manipulations manuelles nécessaires et l’absence de quantification de la charge virale.
De nouvelles technologies telles que la PCR associée à la spectrométrie de masse (Plex-ID) permet
théoriquement la détection d’un panel large de pathogènes incluant virus, bactéries, champignons et parasites. Contrairement aux PCR habituelles utilisant des primers spécifiques ciblant précisément le virus recherché, cette méthode utilise des primers génériques et permet donc la détection d’un grand nombre de variants. C’est le poids moléculaire du produit de PCR amplifié qui permet ensuite de déterminer sa composition nucléotidique et d’identifier l’agent infectieux. Cette méthode permet l’identification de pathogènes connus, émergeants ou inattendus tels que le H1N1 pandémique de 2009.
Dans le cas particulier des patients immunosupprimés, et précisément des patients bénéficiant d’une transplantation pulmonaire, il est primordial d’avoir accès à ces techniques moléculaires hautement sensibles et spécifiques afin de pouvoir faire un diagnostic précis dans le cadre d’une décompensation respiratoire ou d’altération des fonctions pulmonaires (infectieux versus rejet, viral versus bactérien, etc…). L’inconvéniant des techniques aussi précises sont les résultats positifs sans corrélation clinique (typiquement lors des lavages bronchoalvéolaires effectués en contrôle post- greffe), qu’il faut alors interpréter avec précaution (portage asymptomatique, élimination prolongée d’une infection antérieure..). Dans ce contexte, la quantification de la charge virale est un apport pour l’interprétation des résultats.
Influenza
L’influenza, qui fait partie de la famille des Orthomyxovirus, comprend trois types de virus A, B et C respectivement ; les types A et B sont responsables des épidémies de grippe annuelle et il existe de multiples sous-types de virus type A (distingués par leur antigènes de surface, l’hémagglutinine H1- H15 et la neuraminidase N1-N9). Les épidémies peuvent être dues à la circulation exclusive ou prédominante d’un seul type ou sous-type viral ou à la circulation concomitante ou consécutive de 2 sous-types ou types de virus. La virulence des virus de type A repose sur leur capacité à échapper à la réponse immunitaire de l’hôte par variation antigénique de leurs glycoprotéines de surface, principales cibles des anticorps neutralisants ; cette variation antigénique est à l’origine des
pandémies de grippe (grippe espagnole en 1918-19, grippe asiatique en 1957 et de Hong Kong en 1968, plus récemment grippe A H5N1 en 1997 et H1N1 en 2009) et explique la nécessité de réactualiser la composition du vaccin de la grippe annuellement. La clinique est le plus souvent auto- résolutive (état fébrile, toux, céphalée, myalgie, asthénie) mais des complications peuvent survenir chez les nourrissons et les jeunes enfants, les patients immunodéprimés, les personnes âgées ou avec maladies chroniques, sous forme notamment de pneumonie virale ou de surinfection bactérienne par Staphylocoque aureus, Streptocoque pneumoniae ou H. Influenza avec insuffisance respiratoire. Le traitement est symptomatique ou celui des complications (antibiothérapie pour surinfection bactérienne, etc).
Virus respiratoire syncytial
Le virus respiratoire syncytial fait partie de la sous-famille des Pneumovirus et comprend deux sous-types, RSV-A et RSV-B. Il se manifeste également par des épidémies hivernales et est principalement responsable des bronchiolites du nourrisson: en effet, le RSV présente une variabilité génétique moindre que l’influenza et sa pathogénicité repose sur la mauvaise immunisation naturelle des nourrissons (primo-infection). Les adultes peuvent être réinfectés qu’ils aient acquis une immunité contre le sous-type A ou B, cette immunité étant non protectrice pour une réinfection mais conférant un certain degré de protection pour les maladies sévères. La clinique est le plus souvent asymptomatique, en revanche, ces réinfections jouent un rôle important dans la diffusion virale. Par ailleurs, le RSV a la capacité de rester infectieux plusieurs heures, permettant sa diffusion non seulement par voie respiratoire mais également par contact (portage manuel et vêtements).
L’évolution de la bronchiolite est en général favorable en 10 jours et la surinfection bactérienne est rare comparé aux autres viroses respiratoires. En revanche, 0.5-2% des nourrissons nécessitent une hospitalisation pour insuffisance respiratoire sévère, dont les facteurs favorisants sont la prématurité, le jeune âge (2-3mois) ou encore une maladie associée (bronchodysplasie, cardiopathie, immunodépression, mucoviscidose). Ainsi, la mortalité globale des bronchiolites du nourrisson à RSV
s’élève à 0.005-2% et jusqu’à 1-3% chez les nourrissons hospitalisés. Tout comme pour l’influenza, la prise en charge thérapeutique repose sur un traitement symptomatique et celui des complications (kinésithérapie, désobstruction nasale, hydratation…)
Parainfluenza
Le parainfluenza appartient à la sous-famille des Paramyxovirus et contient 4 sous-types (PIV-1- 4). Les quatre PIV sont responsables de fréquentes infections respiratoires chez le jeune enfant; alors que le PIV-3 est responsable de la quasi-totalité des atteintes à PIV du nourrisson (rhinite, laryngite, bronchiolite, pneumonie) avec indication à une hospitalisation cependant moins fréquente que le RSV, le PIV-1, lui, représente 20-30% des infections à PIV de l’enfant, mais est également impliqué dans le faux croup du nourrisson. Les infections par PIV-2 sont restreintes aux voies respiratoires supérieures et celles à PIV-4 sont plus rares et moins bien documentées.
Picornavirus
Le rhinovirus et l’enterovirus sont de la famille des Picornavirus. Les premiers sont responsables de rhumes banals, de sinusites et otites moyennes aigues, mais également de bronchites et bronchiolites chez le très jeune enfant ; alors que les sérotypes A et C sont responsables de la majorité des infections conduisant à une consultation medicale, ils sont souvent impliqués dans les exacerbations asthmatiques ou de BPCO, menant fréquemment à la prescription d’antibiotiques. Il est possible que le sérotype C, représentant jusqu’à 40% des infections, soit plus virulent. Les enterovirus englobent plusieurs sérotypes dont la pathogénicité varie d’un virus à l’autre : le poliovirus (poliomyélite antérieure aigue), les coxsackievirus (A : herpangine, maladie pied-main- bouche (A16), conjonctivite hémorragique (A24), et B : méningite, péri-myocardite, hépatite), l’echovirus (E16 : exanthème morbilliforme de Boston) et les enterovirus (EV-68 : bronchiolite, EV- 70 : conjonctivite hémorragique par transmission exclusive directe à la conjonctive, EV-71 : maladie pied-main-bouche, méningo-encéphalite, paralysie flasque). Ces syndromes sont cependant aspécifiques et peuvent être attribués à d’autres sérotypes. La transmission se fait par voie
intestinale ou oro-pharyngée (exception faite de l’enterovirus 70), permettant au virus de se multiplier au niveau des plaques de Peyer ou des amygdales avant d’entrer dans la circulation systémique et atteindre les organes cibles. Du fait de cette variabilité clinique vaste, la valeur diagnostique d’un examen positif doit être interprétée en fonction du contexte clinique (portage asymptomatique ou excrétion prolongé dans le cas de présence du virus dans un prélèvement de gorge ou de selle isolé, valeur diagnostique indiscutable en présence d’une culture positive ou de présence de génome viral sur un prélèvement de LCR, de lésion cutanéo-muqueuse, de liquide amniotique, etc..)
Adenovirus
L’adénovirus appartient à la famille du même nom et comprend 51 sérotypes humains différents.
50% des infections à adénovirus sont paucisymptomatiques et le tropisme est large en fonction du sérotype (respiratoire, entérique, oculaire, tissu lymphoïde). Les affections respiratoires se manifestent le plus souvent sous forme de rhinopharyngite, angine, otite moyenne aigue, laryngite, bronchiolite ou pneumonie. Les pharyngites peuvent être très bruyantes, posant le diagnostic différentiel d’une infection bactérienne, mais la présence simultanée d’une conjonctivite et d’une rhinite est évocatrice d’une infection à adénovirus (syndrome adéno-pharyngo-conjonctival ou APC).
Des atteintes plus graves se voient chez les jeunes enfants avec les sérotypes AdV7, 21 et 3: outre une détresse respiratoire, il peut y avoir une atteinte neurologique avec méningisme, convulsion et trouble de la conscience, cardiaque avec défaillance cardio-circulatoire, hépatique, rénale et cutané (rash hémorragique). La mortalité peut alors s’élever jusqu’à 30%. De même, on note des atteintes rénales (cystite hémorragique) et disséminées chez les patients bénéficiant de transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Bocavirus
Le bocavirus fait partie de la famille des Parvovirus et a été détecté dans des prélèvements respiratoires d’enfants symptomatiques pour la première fois en 2005. La prévalence de ce
nouveau virus varie de 1,5-19% dans les atteintes respiratoires aigues infantiles, avec un pic saisonnier en hiver et au printemps ; une protection conférée par les anticorps d’origine maternelle est probable, les infections chez les nourrissons de moins de 6 mois étant rares ; il est souvent retrouvé en co-infection avec d’autres virus respiratoires, ce qui soulève la question de savoir s’il est lui-même toujours pathogène (co-pathogène ? portage asymptomatique avec réactivation lors de processus infectieux ?). Cependant, la mise en évidence de l’ADN viral semble être associée à des symptômes, ne permettant pas non plus de le considérer comme simple « bystander ». Outre son tropisme respiratoire, des symptômes gastro-intestinaux ont également été rapportés chez les patients infectés par le bocavirus, avec détection génomique dans les selles et sérologies associées.
Metapneumovirus humain
De même, le metapneumovirus humain a été mis en évidence pour la première fois il y a 10 ans;
retrouvé principalement dans les infections des voies respiratoires supérieures et inférieures des enfants de moins de 5 ans, des patients âgés, institutionnalisés, immunocompromis et avec co- morbidités cardio-pulmonaires, son taux de morbidité chez les patients institutionnalisés durant les pics épidémiques peut être de 72% avec une mortalité de 50%. Les symptômes cliniques sont semblables à ceux de la grippe, mais peuvent également se manifester par des bronchiolites ou des pneumonies.
Coronavirus
Le coronavirus s’est fait connaître à travers la pandémie de SARS-CoV de 2002-03. Alors que les symptômes initiaux sont similaires à ceux de la grippe, l’évolution de la maladie est par la suite plus sévère, surtout pour les patients âgés et co-morbides, avec dyspnée, insuffisance respiratoire et choc septique menant à une mortalité élevée (>50% chez les patients de plus de 65 ans). Les virus mis en cause étaient les espèces 229E et OC43, hors, de nouvelles espèces ont été découverts en 2005-2006 (NL63, HKU1), eux-mêmes également impliqués dans les infections respiratoires inférieures sévères touchant particulièrement les patients fragiles sus-cités. Le coronavirus cause également des
infections entériques (surtout chez les nourrissons de moins de un an) et plus rarement des syndromes neurologiques.
Virus respiratoires et immunosuppression
Dans le cas particulier des patients immunosupprimés, et plus précisément chez les patients transplantés pulmonaires, on sait que ces virus sont la cause d’une morbidité et mortalité significative. En effet, en raison de l’exposition directe de l’organe transplanté à ces pathogènes, de la dysfonction du système muco-ciliaire et du drainage lymphatique, de l’absence du réflexe de toux chez ces patients, ainsi que des traitements immunosuppresseurs, la prévalence et la sévérité des infections des voies respiratoires inférieures sont plus élevées dans ce groupe de population.
Les virus respiratoires communément impliqués dans les infections respiratoires des greffes pulmonaires sont les RSV, parainfluenza, influenza et adenovirus. La présumée prévalence de ces infections est de l’ordre de 1,4% par année, cependant l’on sait que ce chiffre est sous-estimé en raison de méthodes diagnostiques peu sensibles disponibles à l’époque de ces études. Les nouvelles méthodes diagnostiques maintenant à disposition, notamment la PCR, permettent une meilleure sensibilité et la mise en évidence de nouveaux virus. Les symptômes peuvent varier d’une simple infection des voies respiratoires supérieures à une insuffisance respiratoire sévère nécessitant une hospitalisation en milieu intensif. Cependant la présentation clinique n’est souvent pas spécifique et le diagnostic différentiel comprend un rejet aigu, une dysfonction primaire du greffon ou toute autre infection (CMV, bactérien).
Traitement
Les implications thérapeutiques ne sont actuellement disponibles que pour le RSV et l’influenza et restent controversés.
On sait que les infections des voies respiratoires hautes ou basses à RSV chez les patients
transplantés, particulièrement les transplantés pulmonaires et de cellules souches hématopoïétiques, sont grevées d’une morbi-mortalité importante, de l’ordre de 30% chez les transplantés de cellules souches hématopoïétiques, avec une mortalité attribuable au RSV de 18%, les facteurs de risque principaux étant notamment les régimes de conditionnement pré-greffe (T- déplétion), les lymphopénies prolongées, la maladie greffe contre hôte et les trois premiers mois post-greffe. Deux traitements spécifiques sont actuellement disponibles: la ribavirin et les anticorps monoclonaux dirigés contre l’épitope du site antigénique A de la protéine de fusion du RSV, le palivizumab. En ce qui concerne la ribavirin, il en existe trois formulations différentes: en aérosol, oral ou intraveineux. L’utilisation pré-emptive de l’aérosol en présence d’une charge virale détectable dans les voies aériennes supérieures semble montrer une efficacité en termes de prévention d’une évolution vers une infection des voies respiratoires inférieures et de mortalité (- 25% et -40% respectivement) chez les transplantés de cellules souches hématopoïétiques, bien que ces données ne reposent que sur des études observationnelles ou rétrospectives non randomisées.
Alors qu’il existe peu de données concernant les formes orale et intraveineuse, le coût cependant élevé d’une cure d’aérosol de ribavirin fait qu’en pratique l’administration de la forme orale est une alternative favorisée. L’emploi des aérosols de ribavirin, ou à défaut, de la forme orale, doit donc être considéré en présence de RSV détecté dans les voies respiratoires inférieures ou de la constellation de RSV positif le frottis naso-pharyngé avec hypoxémie, infiltrat pulmonaire radiologique, symptômes d’infection des voies respiratoires inférieures, intubation oro-trachéale ou encore immunosuppression majeure, sans qu’une recommandation officielle n’existe réellement en l’absence d’évidence d’efficacité prouvée.
L’administration concomitante du palivizumab, en dose unique, à la ribavirin est également controversée en terme de prévention d’évolution vers des infections des voies respiratoires inférieures et de mortalité; là encore, l’absence de recommandation et le coût élevé d’une dose doit faire peser l’indication qui ne doit être réservé qu’à certains patients à très haut risque. Son
utilisation est également possible en prophylaxie primaire. A signaler l’existence d’une mutation polymorphique du site antigénique A conférant une résistance de certaines souches au palivizumab (<1%). En revanche, l’administration d’immunoglobulines non spécifiques, dont on suppose qu’elles ont un effet (sans preuves solides), est courante en présence d’une infection avérée des voies respiratoires inférieures ou en prophylaxie primaire si l’on objective une hypogammaglobulinémie (IgG<400mg/dL).
De même, les inhibiteurs de la neuraminidase pour les infections à influenza A ou B (oseltamivir, zanamivir et peramivir – actuellement en phase III d’étude clinique) permet une diminution de la durée des symptômes et des complications chez les adultes. Les infections à influenza chez les patients transplantés peuvent être aussi sévères que celles à RSV, l’évolution vers une infection des voies respiratoires inférieures à influenza s’élevant à 30-50% chez les patients transplantés de cellules souches hématopoïétiques avec une mortalité de 6-17%. Les adamantanes ne sont plus recommandés en raison d’un taux élevé de souches résistantes aux USA, en revanche les études observationnelles et rétrospectives semblent montrer une efficacité de l’utilisation précoce (dans les 48h suivant l’apparition des symptômes) de l’oseltamivir pour éviter les infections pulmonaires et diminuer la mortalité ; durant la pandémie à influenza A H1N1 de 2009, l’administration précoce d’oseltamivir chez les patients hospitalisés, transplantés ou les femmes enceintes, était très souvent associée à une résolution des symptômes et une clairance virale plus rapide, ainsi qu’une diminution des infections sévères. A signaler que le zanamivir représente un traitement alternatif efficace en cas de résistance ou d’échec de traitement à l’oseltamivir avec cependant moins de données cliniques (à ce jour, un seul cas décrit de succès thérapeutique chez un patient transplanté hépatique avec infection à H1N1). L’utilisation simultanée de produits immuno-modulateurs (immunothérapie passive, stéroïdes, immunoglobulines) dans les infections sévères est controversée en l’absence d’études randomisées contrôlées disponibles.
La vaccination contre influenza tend à être moins efficace chez les patients immunocompromis du fait d’une réponse cellulaire et humorale altérée, mais son administration annuelle reste recommandée au vu du profile sécuritaire du vaccin inactivé et du potentiel bénéfice qui lui est attribuable ; en effet, le taux de séroconversion peut varier de 10% à plus de 90% selon l’organe transplanté, l’ancienneté de la transplantation, le type d’immunosuppression, la souche virale, les facteurs favorisant étant les transplantations de reins, l’utilisation de sirolimus et plusieurs mois à années à distance de la greffe, alors que les transplantations pulmonaires, l’immunosuppression par mycophenolate mofetil et les trois à six premiers mois post-greffe sont des facteurs défavorables.
Enfin, l’utilisation des antiviraux en prophylaxie peut être considéré chez les patients avec contre-indication à la vaccination, dans les 48h suivant un contage avéré ou en présence de facteurs de risque d’immunosuppression sévère comme une immunosuppression de type T-déplétion.
Rejet de greffe pulmonaire
Les virus respiratoires sont souvent incriminés dans les rejets de greffes pulmonaires. On distingue les rejets aigus des rejets chroniques:
La définition du rejet aigu se base sur des critères histo-pathologiques, plus précisément la présence d’infiltrat de mononucléaires péri-vasculaire et interstitiel, parfois sub-endothelial. Le rejet aigu se classifie en 5 grades en fonction de la sévérité de l’infiltrat (A0=absent, A1= minime, A2=légère, A3=modéré, A4= sévère). Le rejet chronique, ou bronchiolite oblitérante (B0), se définit par un dépôt excessif de collagène dans l’espace sub-épithélial des bronchioles, résultant en une cicatrice fibreuse oblitérante; il se manifeste parfois également par des changements fibrotiques des intima vasculaires et est souvent précédé de lésion des cellules épithéliales. Il n’existe pas de gradation du rejet chronique (il est présent ou absent). De fait, la biopsie transbronchique, gold standard pour le diagnostic du rejet chronique, est cependant peu sensible du fait de la répartition patchy de l’affection dans les poumons; c’est pourquoi on se réfère souvent au BOS (ou bronchiolitis
obliterans syndrome) qui est un reflet de la détérioration du greffon pulmonaire lié à l’obstruction persistante des voies aériennes. Ce syndrome se base sur l’évolution des fonctions pulmonaires : une baisse de ≥ 20% du FEV1 persistante à 3 semaines d’intervalle et non expliqué par une infection, un
rejet aigu ou une complication anastomotique bronchique en est la définition. Il existe 4 stades du BOS en fonction du pourcentage de baisse du FEV1 (BOS0: FEV1≥80% de valeur de base, BOS1:
FEV1=66-80%, BOS2: FEV1=51-65%, BOS3: FEV1≤50% de la valeur de base). Par ailleurs, des études ont démontré que considérer une réduction du FEV1 dès 10-15% de la valeur de base permet de détecter un rejet chronique de manière plus précoce (la stadification est alors appelée BOS 0-p, ou BOS0 potentiel).
Outre les critères histo-pathologiques, les deux formes de rejet se distinguent par leur réversibilité: alors que le rejet aigu est réversible avec la majoration des doses d’immunosuppresseurs, le rejet chronique est le plus souvent irréversiblement progressif et conduit à l’indication à une nouvelle greffe pulmonaire en raison d’une réponse faible aux immunosuppresseurs. Cependant, il semble qu’une détection au stade BOS0 avec renforcement précoce du régime immunosuppresseur permette une stabilisation de la maladie dans près de 90%
des cas.
Avec une incidence de plus de 50% à 5 ans post greffe, le rejet chronique représente la principale cause de complication à long terme et la première cause de mortalité tardive après greffe pulmonaire (25-53%). La survenue du rejet chronique se fait en moyenne entre quelques mois à plusieurs années après la greffe pulmonaire, la plupart du temps entre 16 et 20 mois post-greffe. Les symptômes ne sont pas spécifiques et sont souvent interprétés comme ceux d’une infection respiratoire; par ailleurs, le début de la maladie est souvent asymptomatique et ne peut être décelé que par le déclin insidieux des fonctions pulmonaires.
Les facteurs de risque pour développer un BOS se divisent en facteurs probables et potentiels
(dont les data nécessitent des études supplémentaires); les premiers comprennent les rejets aigus à répétition, de longue durée ou sévères, et il semble aussi y avoir une corrélation avec les infections à CMV (diminution de la prévalence de BOS avec l’avènement de la prophylaxie à CMV), bien que les data semblent partagés. Les risques potentiels incluent la pneumonie organisante, les infections bactériennes, fongiques et virales non CMV, l’âge avancé du donneur, une ischémie prolongée du greffon, une réactivité antigénique spécifique du donneur et, plus récemment, la maladie de reflux et la colonisation à Pseudomonas aeruginosae. Une des hypothèses physiopathologiques serait que tout facteur qui conduit à une lésion de la cellule épithéliale, précurseur des lésions typiques de la bronchiolite oblitérante, est potentiellement un facteur de risque pour un rejet chronique. Hors, la cellule épithéliale est la cellule hôte des virus respiratoires, d’où leur rôle présumé dans cette pathogenèse. Par ailleurs, les virus induisent l’expression de gènes par les cellules épithéliales conduisant à une cascade de médiateurs immuno-modulateurs et pro-inflammatoires (IL-8, RANTES, MCP-1) qui sont aussi impliqués dans la pathogenèse de la bronchiolite oblitérante, ce qui renforce l’hypothèse des infections virales comme trigger de la bronchiolite oblitérante. Une autre hypothèse permettant de supputer l’implication des virus respiratoires dans le rejet chronique est qu’ils favorisent le rejet aigu (diagnostiqué simultanément dans 62% des cas où une biopsie transbronchique a été effectuée), et donc indirectement la bronchiolite oblitérante.
Conclusion
Le but de ce travail de thèse est de faire une revue systématique et objective de la littérature sur laquelle se base cette association entre virus respiratoires et bronchiolite oblitérante afin de déterminer s’il existe réellement un lien de cause à effet entre les deux entités. Nous avons aussi étudié ce lien de causalité avec le rejet aigu. Avec l’évolution des tests diagnostiques, il est également intéressant de refaire le point sur la prévalence des infections respiratoires chez les transplantés pulmonaires et les virus qui y sont impliqués.
Respiratory viruses in lung transplant recipients: a critical review and pooled analysis of clinical studies
D.-L. Vua,*, P.-O. Bridevauxb, J.-D. Aubertb, P. M. Soccalb d, L. Kaisera
a Laboratory of Virology, Division of Infectious Diseases and Division of Laboratory Medicine, University Hospitals of Geneva and Medical School, University of Geneva, Geneva, Switzerland
b Division of Pulmonary Medicine, University Hospitals of Geneva, Geneva, Switzerland
cDivision of Pulmonary Medicine, University Hospital of Lausanne, Lausanne, Switzerland
d Clinic of Thoracic Surgery, University Hospitals of Geneva, Geneva, Switzerland
Submitted to: American Journal of Transplantation
Word count (excl. abstract): 2839; 2 tables (+ 4 supplementary tables); 1 figure
Running title: Respiratory viruses in lung transplant recipients
Key words: bronchiolitis obliterans, acute rejection, lung transplantation, viral infection, influenza
* Corresponding author:
Diem-Lan Vu, MD Laboratory of Virology
University Hospitals of Geneva 4 Rue Gabrielle Perret-Gentil 1211 Geneva 14, Switzerland E-mail:vudiemlan@gmail.com
Abstract
Lung transplant recipients present an increased risk for severe complications associated with respiratory infections. We conducted a review of the literature examining the clinical relationship between viral respiratory infection and graft complications. Thirty-four studies describing the clinical impact of influenza, respiratory syncytial virus, parainfluenza, human metapneumovirus, rhinovirus, enterovirus, coronavirus, bocavirus or adenovirus were identified. The detection rate of respiratory viral infection ranged from 1.4% to 60%. Viruses were detected five times more frequently when respiratory symptoms were present (odds ratio [OR] = 4.97; 95% CI = 2.11-11.68). Based on available observations, we could not observe an association between respiratory viral infection and acute rejection (OR = 1.35; 95% CI = 0.41-4.43). We found a pooled incidence of 18% (9/50) of bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) in virus-positive cases compared to 11.6% (37/319) in virus-negative cases; however, limited number of BOS events did not allow to confirm the association. Our review confirms a causal relationship between respiratory viruses and respiratory symptoms, but cannot confirm a link between respiratory viruses and acute lung rejection. This is related in part to the heterogeneity and limitations of available studies. The link with BOS needs also to be reassessed in appropriate prospective studies.
Abbreviations
OR, odds ratio; BOS, bronchiolitis obliterans syndrome; RSV, respiratory synctial virus; PIV, parainfluenza virus; HMpV, human metapneumovirus; LTRs, lung transplant recipients; PCR, polymerase chain reaction; CI, confidence interval; ICU, intensive care unit; BAL, bronchoalveolar lavage; FEV1, forced expiratory volume in 1 sec.; OB, obliterative bronchiolitis
Introduction
Respiratory viruses comprise different viruses, such as influenza, respiratory synctial virus (RSV), parainfluenza (PIV), human metapneumovirus (HMpV), rhinovirus, enterovirus, bocavirus and adenovirus. Although most respiratory viral infections cause self-limited upper respiratory diseases, lung transplant recipients (LTRs) are particularly prone to develop complications (1-6). This is related to the immunosuppressive therapy that could promote protracted infection, but also to the direct exposure of the graft to the infectious agent together with an impaired mucociliary function and lymphatic drainage, and the absence of cough reflex. Apart from the direct infection-related morbidity, it is commonly accepted that these infections could promote rejection and subsequently lead to bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), the main limitation to long-term survival. However, this association is based on reports that have focused mainly on paramyxoviruses or on influenza and adenovirus to a lesser extent (7). These studies are heterogeneous and have several technical limitations in terms of design, case selection and diagnostic procedures (1,8).
Over the years the improvement of molecular tools, including real-time PCR technology, has contributed to increase the sensitivity of our diagnostic procedures and new species (HMpV, coronavirus NL63 and HKU1, bocavirus, rhinovirus C) have also emerged. To assess appropriately the evidence supporting a role of respiratory viruses as a cause of symptoms and graft complications in LTRs, we conducted a systematic review of the published literature (9).
Methods
We searched the MEDLINE database from 1 January 1985 to 31 March 2010 using the following key words: “lung transplant recipients OR immunocompromised hosts” AND “influenza, parainfluenza, RSV, metapneumovirus, coronavirus, bocavirus, adenovirus and respiratory viruses”, respectively. In addition, reference lists from review articles and selected papers were hand-searched and matched to our database. Only peer-reviewed original articles reporting at least three lung
transplant cases with a description of virological methods, design and clinical end-points were included.
Data were collected in standardized report forms with the following information: year of the screening period; design (cohort, case series, retrospective, prospective); age and size of the population screened; number and type of specimens/viruses tested; number of virus-positive episodes analyzed; type of assays used; clinical conditions; association with acute rejection/chronic rejection/BOS and histopathological results; antiviral treatment; and survival rate. The potential limitations and any other comments considered as relevant were noted.
We calculated confidence intervals (CI) around proportions for studies on viral frequency using the Agresti and Coull method. Odds ratios (OR) were calculated for each study to determine the association of respiratory viruses with acute rejection or respiratory symptoms. Due to significant heterogeneity between studies, we used random effect models to calculate meta-analytic summaries of the association between respiratory viruses and acute rejection or respiratory symptoms. All analyses were performed with STATA 11 (77845 College Station, TX, USA).
Results
Main study characteristics
We identified 34 studies; 26 focused on LTRs only and eight analyzed also other immunocompromised populations. Viruses considered in our review cover influenza A, B and C, RSV A and B, PIV 1-4, HMpV, rhinovirus, enterovirus, coronavirus 229E, OC43, NL63 and HKU1, bocavirus and adenovirus, but not herpes viruses. The main characteristics of the 34 studies (1-34) are presented in Table 1 and it can be estimated that more than 4000 specimens from LTRs have been screened for the presence of at least one of the above-mentioned respiratory viruses. In approximately one-third of studies (29%), screening was within the frame of prospective cohort studies investigating the cause and/or the clinical impact of acute viral respiratory tract infections; all
others were retrospective or case series.
In 21 (61.7%) studies, patients were recruited from outpatient clinics; in six (17.6%), patients were hospitalized; one recruited both in- and outpatients; and the recruitment setting could not be determined precisely for the remaining six (2,11,12,20,24,34). Diagnostic procedures were performed only in symptomatic patients in 12 (35.2%) studies, and in 20 (58.8%) they were also performed as routine post-transplant surveillance or as a control procedure after treatment of an acute rejection. Reasons for the procedure were not identifiable in two retrospective studies (2,27).
8.8% of studies concerned children only, 17.6% enrolled both children and adults, and 73.5% were in adults. Clinical conditions analyzed ranged from uncomplicated upper respiratory tract infection to severe pneumonia requiring intensive care unit (ICU) admission.
Viral investigations
Overall, it was possible to identify that viral investigations were performed in upper respiratory specimens (nasopharyngeal swabs or aspirates) in 8.8% of studies and in bronchoalveolar lavage (BAL) specimens in 38.2%. Both types of specimens were used in the remaining 52.9% studies, but in 61.1% of these it was not possible to clearly establish the respective proportion of upper versus lower respiratory specimens. We identified only one study that compared systematically upper versus lower respiratory tract viral screening performed simultaneously in a given individual (28).
Thus, we were unable to compare the respective sensitivity and role of viral screening in the upper versus the lower respiratory tract.
As expected, there was a significant heterogeneity of the different diagnostic procedures used.
At least one molecular assay was used in 53% of investigations and only five studies used a large panel to target at least 12 of the above-mentioned 18 viruses. In the older studies, classical methods, such as immunofluorescence or viral culture, were the sole diagnostic tools. The type of technique used (immunofluorescence-based, culture or nucleic acid detection) and the completeness of the
screening performed in each of the available studies selected are shown in Table 1. In terms of viral screening, influenza was screened in most studies (91% and 88% for influenza A and B, respectively, but only 3% for influenza C), followed by RSV (85%), PIV 1-3 (82 to 85%, but only 15% for PIV 4) and adenovirus (71%). Other respiratory viruses that require mainly molecular assays to be detected were less frequently screened; 41% for rhinovirus (rhinovirus C screened in only one study); 35% for HMpV; 11% to 24% for the different subtypes of coronaviruses; 18% for enterovirus; and 12% for bocavirus. Overall, only 15% of studies screened at least 75% of the 18 respiratory viruses listed in Table 1. When assessable, the overall detection rate of respiratory viral infection in the screened population varied from 1.4% to 60%. This wide range can be explained in part by the heterogeneity of the population enrolled (asymptomatic cases versus subjects with limited upper respiratory symptoms versus patients hospitalized with complications). Table S1 depicts the prevalence of virus positivity for each individual study and as a pooled prevalence according to diagnostic method, number of viruses screened, and sample size. As expected, the virus positivity rate was higher for studies with small sample size using PCR technique and screening for numerous viruses. For example, studies using PCR techniques had a higher detection rate (12.0 %) compared to those not using PCR (1.4%). This can be explained in part by the greater number of viruses searched for by PCR techniques (8.4% for studies identifying nine or more viruses; 3.0% for those identifying eight or less viruses).
The respective contribution of each species in positive cases was available in 82% of studies.
When a large panel of molecular tools was used, viruses most frequently detected were rhinovirus and coronavirus. In the three studies that screened at least 14 respiratory viruses (22,28,34), rhinovirus represented 35% to 55% of all positive cases and coronaviruses 13% to 27%. When including three supplementary studies screening up to 12 or 13 viruses (3,24,29), the most frequent virus detected was still rhinovirus (8.8% to 55.5%; Table S1). Of note, for some targets, such as coronaviruses, not all species (OC43, E229, NL63, HKU1) were included.
Respiratory symptoms and lung function
Ten of 34 studies compared the rate of viral infections observed in symptomatic cases versus those without respiratory symptoms. We found that smaller studies tended to include more symptomatic patients and that larger studies were associated with a lower virus detection rate (22.3% for studies with less than 150 specimens versus 0.6% for studies with 150 specimens or more;
Table S1).
Figure 1A highlights that in all but one study, the association between laboratory-proven respiratory viruses and symptoms was present. We found that viruses were detected five times more frequently when respiratory symptoms were present (OR = 4.97; 95% CI = 2.11-11.68). In terms of objective assessment of the graft function during the acute phase, lung function assessment was available in 53% of studies and showed a forced expiratory volume (FEV1) decline that ranged from - 5% to -30% for the overall enrolled population. The FEV1 decline was usually similar or even more important among symptomatic patients, but very few studies provided a specific comparison of FEV1
variability according to the presence or absence of a viral illness (28), which prevented further analysis.
Outcome and antiviral interventions
Short-term crude mortality rate was evaluated in 52.9% of studies and ranged from 0 to 25%.
Antiviral treatment was used in 53% of studies, mostly ribavirin for RSV infection, but also neuraminidase inhibitors and amantadine for influenza infection. Of these studies, 72% discussed treatment efficacy, but only 28% considered treatment efficacy as an end-point. Based on the clinical outcome of treated subjects, it is reported that early antiviral therapy might be associated with a reduction of complications and mortality. Nevertheless, given the small number of cases, the lack of randomization and appropriate control groups, and the absence of analysis reporting a precise rate of reduction in mortality and/or morbidity, these trends could only be considered as non evidence-
based conclusions.
Graft rejection
Twenty-five of 34 studies representing more than 2900 LTR specimens reported that transbronchial lung biopsies had been performed and a total of 923 pathological examinations were potentially available. However, the presence of acute rejection or obliterative bronchiolitis (OB) was reported only in 68% and 2.6% of cases, respectively. Among a total of 282 virus-positive and 553 virus-negative cases, 21 (61.8%) studies reported histopathological results and an acute rejection rate. Three studies were not suitable for the present analysis, thus leaving 19 studies reporting a total of 267 acute rejection events graded ≥ A2. In these 19 investigations, the frequency of acute rejections ≥ A2 ranged between 5.9 and 47.6% (Table S4). The association with acute rejection can only be estimated by comparing the rate observed in virus-positive cases with the one observed in virus-negative cases; this was available in only four studies (7,21,28,34). One study suggests a significant positive association (34), which could not be confirmed in the three others (Figure 1B).
Overall, we found no statistically significant association between respiratory viruses and acute rejection (OR = 1.35; 95% CI = 0.41-4.43). OB/BOS incidence following respiratory viral infections was reported for a period of time ranging from a few months to one year. In 11 studies (32.5%), all except one (1) used either biopsy-proven chronic rejection (defined by the presence of OB) or a sustained FEV1 decline of 20% according to the International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines (35). BOS incidence (Table 2) following a respiratory viral infection ranged from 5.4% to 62.5% in virus-positive cases and was reported in only three studies for virus-negative cases (5,21,29) with a rate ranging from 9.1 to 52.9%. Pooled incidence rates of these three studies revealed a BOS incidence of 18% (9/50) in virus-positive cases compared to 11.6% (37/319) in virus- negative cases. The low number of BOS events analyzed in these three investigations limited our ability to provide any meta-analytic summary that could be considered as relevant. Four of the 11 studies (Table 2) provided a statistical analysis testing the potential association with BOS, but
two without providing clearly the BOS rate in virus-negative cases. One (17) failed to show any significant association and three (7,12,29) described a significant higher rate of BOS in subjects experiencing a respiratory viral infection.
Discussion
During seasonal peaks, LTRs living in the community are exposed to RNA and DNA respiratory viruses. Given the concomitant presence of a significant immunosuppression and impaired protective mechanisms of the grafted lung, these viral infections will promote complications and graft rejection (7,21,22,34). In the present review of 34 studies, our goal was to assess the strength and the characteristics of this association in available clinical reports and whether this translates into an observable association in real-life conditions. Incomplete microbiological investigations or insensitive diagnostic tools limited the completeness of viral investigations; only the most recent reports have used a large panel of molecular tests and can provide a less biased image of the respective role of each viral agent. In the early 1990s, studies used mainly viral culture or direct immunofluorescence and, if available, PCR was limited to influenza, RSV or parainfluenza viruses. The recent emergence of new viruses such as HMpV, coronavirus NL63, coronavirus, HKU1, bocavirus and human rhinovirus C need to be included in any modern molecular panel; these new agents have been systematically studied in two studies only. Interestingly, when tested, the so-called “common cold” viruses like rhinoviruses and coronavirus revealed to be the most frequent compared to others such as influenza or paramyxoviruses, an observation consistent with other hospital-based studies. Depending on the type and number of technique used, the size of the study or enrolment criteria, the observed frequency of viral infections can dramatically change - ranging for each individual virus from less than 1% to more than 20% in our pooled analysis (Table S1).
The clinical significance of a positive viral nucleic acid detection result is a critical point that needs to be confronted with the presence or absence of respiratory symptoms. This type of analysis has been done in at least 11 studies (Table S3 and Figure 1A) in which LTRs submitted to a
routine respiratory screening for graft follow-up were used as controls and compared to symptomatic cases. It was consistently shown that in the presence of a viral infection, the likelihood of respiratory symptoms was five times higher. This observation could guide clinicians in their interpretation of microbiological results in an era where increasingly sensitive molecular diagnostic panels are available. Even if a background positivity rate is expected, for example following unnoticed or asymptomatic infection, or when seasonal outbreaks are ongoing in the community, these viruses likely contributed to symptom production in most cases and cannot be regarded as innocent bystanders (3,22,28,29).
Although mainly expected in the upper respiratory tract, viral infections are also present in lower respiratory specimens. This raises several issues such as the respective ability of each respiratory virus to infect the lower respiratory tract and whether all of them should be considered as equally able to cause graft complications in LTRs. Despite being expected, our pooled analysis was unable to confirm a positive association between acute rejection and a previous viral infection. However, this conclusion needs to be considered carefully since the three largest studies (7,28,34) representing 96% of all cases brought discordant results; two of these failed to observe a positive association (7,28), whereas a third (34) reported a 33.3% rejection rate in 48 virus-positive cases compared to 6.7% in virus-negative cases (p value = 0.001). Of note, this latter study considered not only biopsy- proven cases as rejection criteria, but also a FEV1 decline of 20% or more. Another potential limitation of our pooled analysis is related to the heterogeneity of the design of each study: some reported an acute rejection rate during the acute phase of the viral infection and others during a follow-up period of three months. Although the present report focuses on respiratory viruses, it must also be kept in mind that these agents could be associated, or promote other bacterial or fungal infections that subsequently could lead to graft complications.
With regard to chronic rejection, a relationship between a previous respiratory viral infection and the subsequent development of BOS was reported as statistically significant in three studies
(14,24,41). In at least seven other studies in which BOS incidence was evaluated or discussed, the risk could not be linked to respiratory viruses or was not evaluable. The median number of virus-positive cases in the 10 studies in which BOS was analyzed was five (range 1-13). Four of these studies compared the rate in virus-positive versus -negative cases for a total of only nine BOS events in those virus-positive (Table 2). The low number of events, incompleteness, heterogeneity, and the retrospective design of published reports, did not allow us to conduct any appropriate statistical analysis. Of note, some studies have suggested that selected viruses, such as RSV, PIV, influenza and possibly (7,21,22,34) HMpV (6,21), are particularly prone to trigger graft rejection. In most of these studies, control groups were incomplete and thus again the clinical relationship between one specific respiratory viral family and graft rejection needs to be reconsidered carefully.
In conclusion, our review confirms a causal relationship between respiratory viral infections and respiratory symptoms, even when these infections are documented by molecular assays. However, the respective role of each respiratory virus, especially with respect to picorna- and coronavirus, needs to be reconsidered. Although it is certain that lower respiratory viral infection will promote graft complication, we highlight that the clinical link between respiratory viruses and acute lung rejection or BOS needs to be characterized in prospective and appropriately designed cohort studies.
Acknowledgments
This work was supported by a grant of the Swiss National Science Foundation attributed to L.
Kaiser (3200B-101670).
Disclosure
The authors of this manuscript have no conflicts of interest to disclose as described by the
American Journal of Transplantation.
Bibliographie
References
1. Palmer SM, Henshaw NG, Howell DN et al. Community respiratory viral infection in adult lung transplant recipients. Chest 1998; 113(4):944-950.
2. McCurdy LH, Milstone A, Dummer S. Clinical features and outcomes of paramyxoviral infection in lung transplant recipients treated with ribavirin. J Heart Lung Transplant 2003; 22(7):745- 753.
3. Garbino J, Gerbase MW, Wunderli W et al. Lower respiratory viral illnesses: improved diagnosis by molecular methods and clinical impact. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170(11):1197- 1203.
4. Garbino J, Gerbase MW, Wunderli W et al. Respiratory viruses and severe lower respiratory tract complications in hospitalized patients. Chest 2004; 125(3):1033-1039.
5. Milstone AP, Brumble LM, Barnes J et al. A single-season prospective study of respiratory viral infections in lung transplant recipients. Eur Respir J 2006; 28(1):131-137.
6. Hopkins P, McNeil K, Kermeen F et al. Human Metapneumovirus in lung transplant recipients and comparison to respiratory syncytial virus. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178(8):876-881.
7. Khalifah AP, Hachem RR, Chakinala MM et al. Respiratory viral infections are a distinct risk for bronchiolitis obliterans syndrome and death. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170(2):181-187.
8. Vilchez RA, McCurry K, Dauber J et al. The epidemiology of parainfluenza virus infection in lung transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33(12):2004-2008.
9. Pelaez A, Lyon M, Force SD et al. Efficacy of oral ribavirin in lung transplant patients with respiratory syncytial virus lower respiratory tract infection. J Heart Lung Transplant 2008; 28(1):67- 71.
10. Apalsch AM, Green M, Ledesma-Medina J et al. Parainfluenza and influenza virus infections in pediatric organ transplant recipients. Clin Infect Dis 1995; 20(2):394-399.
11. Holt ND, Gould FK, Taylor CE et al. Incidence and significance of noncytomegalovirus viral respiratory infection after adult lung transplantation. J Heart Lung Transplant 1997; 16(4): 416-419.
12. Bridges ND, Spray TL, Collins MH et al. Adenovirus infection in the lung results in graft failure after lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116(4):617-623.
13. Krinzman S, Basgoz N, Kradin R et al. Respiratory syncytial virus-associated infections in adult recipients of solid organ transplants. J Heart Lung Transplant 1998; 17(2): 202-210.
14. Garantziotis S, Howell DN, McAdams HP et al. Influenza pneumonia in lung transplant
recipients: clinical features and association with bronchiolitis obliterans syndrome. Chest 2001;
119(4):1277-1280.
15. Weinberg A, Zamora MR, Li S et al. The value of polymerase chain reaction for the diagnosis of viral respiratory tract infections in lung transplant recipients. J ClinVirol 2002; 25(2):171-175.
16. Vilchez R, McCurry K, Dauber J et al. Influenza and parainfluenza respiratory viral infection requiring admission in adult lung transplant recipients. Transplantation 2002; 73(7):1075-1078.
17. Billings JL, Hertz MI, Savik K, Wendt CH. Respiratory viruses and chronic rejection in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2002; 21(5):559-566.
18. Vilchez RA, McCurry K, Dauber J et al. Influenza virus infection in adult solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2002; 2(3):287-291.
19. Hopkins PM, Plit ML, Carter IW et al. Indirect fluorescent antibody testing of nasopharyngeal swabs for influenza diagnosis in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2003; 22(2):161- 168.
20. Sumino KC, Agapov E, Pierce RA et al. Detection of severe human Metapneumovirus
infection by real-time polymerase chain reaction and histopathological assessment. J Infect Dis 2005;
192(6):1052-1060.
21. Larcher C, Geltner C, Fischer H et al. Human metapneumovirus infection in lung transplant recipients: clinical presentation and epidemiology. J Heart Lung Transplant 2005; 24(11):1891-1901.
22. Kumar D., Erdman D, Keshavjee S et al. Clinical impact of community-acquired respiratory viruses on bronchiolitis obliterans after lung transplant. Am J Transplant 2005; 5(8):2031-2036.
23. Glanville AR, Scott AIR, Morton JM et al. Intravenous ribavirin is a safe and cost-effective treatment for respiratory syncytial virus infection after lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2005; 24(12):2114-2119.
24. Gerna, G., Vitulo P, Rovida F et al. Impact of human metapneumovirus and human cytomegalovirus versus other respiratory viruses on the lower respiratory tract infections of lung transplant recipients. J Med Virol 2006; 78(3):408-416.
25. Dare R, Sanghavi S, Bullotta A et al. Diagnosis of human metapneumovirus infection in immunosuppressed lung transplant recipients and children evaluated for pertussis. J Clin Microbiol 2007; 45(2):548-552.
26. Miyakis S, van Hal SJ, Barratt J et al. Absence of human bocavirus in bronchoalveolar lavage fluid of lung transplant patients. J Clin Virol 2009; 44(2):179-180.
27. Ison MG, Sharma A, Shepard JA et al. Outcome of influenza infection managed with oseltamivir in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant. 2008; 27(3):282-288.
28. Soccal PM, Aubert JD, Bridevaux PO et al. Upper and lower respiratory viral infections and acute graft rejection in lung transplant recipients. Clin Infect Dis 2010; 51(2):163-170.
29. Gottlieb J, Schulz TF, Welte T et al. Community-acquired respiratory viral infections in lung
transplant recipients: a single season cohort study. Transplantation 2009; 87(10): 1530-1537.
30. Gerna G, Piralla A, Rovida F et al. Correlation of rhinovirus load in the respiratory tract and clinical symptoms in hospitalized immunocompetent and immunocompromised patients. J Med Virol 2009; 81(8):1498-1507.
31. Liu M, Worley S, Arrigain P et al. Respiratory viral infections within one year after pediatric lung transplant. Transplant Infect Dis 2009; 11(4):304-312.
32. Costa C, Bergallo M, Sidoti F et al. What role for human rhinovriuses in the lower respiratory tract? New Microbiol 2009; 32(1):115-117.
33. Liu V, Dhillon GS, Weill D. A multi-drug regimen for respiratory syncytial virus and
parainfluenza virus infections in adult lung and heart-lung transplant recipients. Transplant Infect Dis 2009; 12(1):38-44.
34. Kumar D, Husain S, Chen MH et al. A prospective molecular surveillance study evaluating the clinical impact of community-acquired respiratory viruses in lung transplant recipients.
Transplantation 2010; 89(8):1028-1033.
35. Estenne M, Maurer JR, Boehler A et al. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant 2002; 21(3):297-310.
Table 1:
Main characteristics of 34 studies exploring the role of respiratory viruses in lung transplant recipients
Ref.: reference
PCR: Detection based on nucleic acid amplification (RNA or DNA).
Ag: Viral antigen detection by rapid test or other similar techniques.
IF: Viral detection by different direct or indirect immunofluorescence or ELISA or other similar methods.
Cult:Viral isolation on cell culture.
Rhino, Entero, Boca, Adeno refer to rhinovirus, enterovirus, bocavirus and adenovirus, respectively.
Grey cells indicate viruses that were screened and for which clinical data are provided.
# A = adult; C = children (<18 years old).
## In this study, children are <16 years old.
* = Number of positive episodes/number of specimens tested in lung transplant recipients (LTRs).
** In these studies, one case is defined as one episode (one given LTR can experience multiple episodes).
& Positive episode refers to positive for respiratory RNA virus, adenovirus or bocavirus in upper and/or lower respiratory tract specimens. Herpes viruses (cytomegalovirus, herpes simplex virus and varicella zoster virus) are not reported.
$ This report includes 18 cases reported in a first paper by Wendt et al. in 1995.
Table 2:
Summary of studies analyzing the potential association between new onset of bronchiolitis obliterans syndrome and/or obliterans bronchiolitis and respiratory viral infections in lung transplant recipients
1 The analysis focuses on 16 virus-positive cases initially diagnosed with acute rejection at 3 months.
2 Statistical analysis performed, but number of BOS cases not provided.
3 In a subset analysis, lower CARV infection predisposes to BOS3 (Cox proportional hazards regression model; RR 2.3, 95% CI 1.1-4.9).
CARV: community-acquired respiratory viruses; BOS, broncholitis obliterans syndrome; OB, obliterans bronchiolitis.
Figure 1:
Odds ratio of a) respiratory symptoms and b) acute graft rejection according
to the presence or absence of respiratory viral infections in lung transplants recipients
Table S1
: Frequency of viral infections observed in lung transplant recipients according to individual study characteristics
* In this analysis, 9 was used since it corresponds to the median number of viruses targeted in the 34 studies analyzed.
Table S2
: Range of virus detection per family in the 6* studies where at least 12 viruses were screened
* 3; 22;24;28;29;34
PIV, parainfluenza; RSV, respiratory syncytial virus, HMpV, human metapneumovirus
Table S3
: Relative proportion of virus-positive cases according to the presence of respiratory symptoms in lung transplants recipients screened for respiratory viruses
(a) Studies in which cases represent one individual.
(b) Studies in which cases represent episodes that can be multiple for one given individual.
# Concerns only human metapneumovirus (HMpV).
& Concerns only study cases tested by molecular assays.
AR, acute rejection; NA: not available; FEV1, forced expiratory volume at 1 sec.
Table S4
: Summary of studies analyzing the potential association between acute rejection and respiratory viral infections in lung transplant recipients
1 Biopsies were performed in only 3 of 4 cases.
2 36 biopsies performed among 39 influenza- or PIV-positive cases.
3 3 biopsies performed among 9 influenza-positive cases.
4 Biopsies available for only 2 HMpV-positive cases.
5 9 HMpV-positive and 17 HMpV- negative patients each with multiple procedures; follow-up available in 10 cases; 4 cases of acute rejection without grade precision.
6 8 biopsies performed among 37 RSV- or HMpV-positive cases.
7 6 biopsies performed among 30 CARV-positive cases.
8 1 biopsy described for 7 rhinovirus-positive cases.
9 11 biopsies performed at day 0, 23 biopsies performed at a mean follow-up of 156 days.
10 For this particular study, acute rejection is defined as biopsy-proven grade ≥ A2 or a FEV1 decline
≥20% compared to baseline.
11 If all studies reporting acute rejection rates (even in absence of grading) are considered, the rate is 54/282 (19%).
° Acute rejection is analyzed in these studies, but the rejection grade is not provided, thus limiting our ability to include these cases in the table.
NA, not available; RSV, respiratory syncytial virus; PIV, parainfluenza; HMpV, human metapneumovirus; CARV, community-acquired respiratory virus
