Neurologie

E. Carrera

J. Bogousslavsky

Traitement de la phase aiguë

Depuis plusieurs années, le bénéfice de la thrombolyse intra- veineuse¹ et de la thrombolyse intra-artérielle² respective- ment dans les trois et six heures suivant un accident vasculai- re cérébral (AVC) aigu est reconnu. Cependant, dans la pra- tique quotidienne seuls 10% environ des patients consultant aux urgences du CHUV pour un accident ischémique aigu dans les 24 heures après le début des symptômes bénéficient de ce traitement. La principale limitation est la fenêtre de temps limitée à trois heures après l’évé- nement aigu pour une thrombolyse intraveineuse et à six heures pour une thrombolyse intra-artérielle. Plusieurs méthodes sont actuellement étudiées pour étendre cette fenêtre thérapeutique. Tout d’abord par utilisation d’autres molécules comme l’abciximab dans les cinq heures suivant l’atteinte aiguë (étude AbESTT³:Abciximab in Emergent Stroke Treatment Trial,phase III). On espè- re que ce traitement sera bénéfique par analogie avec les résultats connus en cardiologie. D’autres études, comme DIAS-II(Desmoteplase In Acute Stroke)et des protocoles propres au CHUV utilisant le rt-PA, étudient, à l’aide du scanner de perfusion ou de l’IRM, la pénombre cérébrale, c’est-à-dire la zone ischémique potentiellement récupérable non infarcie, afin de sélectionner les patients pou- vant le plus bénéficier d’une thrombolyse. Cette approche est particulièrement utile pour les patients arrivant tardivement dans un centre universitaire ou dont le début des symptômes est inconnu.

Pour le médecin installé ou de garde, il est indispensable d’acheminer le pa- tient le plus rapidement possible vers l’hôpital le plus proche par le biais du 144.

Un tri rapide est alors fait pour diriger le patient pouvant bénéficier d’une throm- bolyse vers une «unité cérébrovasculaire»(stroke unit)universitaire. Une visite à domicile risque de faire perdre de précieuses minutes. L’équipe neurologique universitaire se chargera de lui administrer le traitement le plus approprié. Une étude récente rappelle que plus le délai entre le début des symptômes et le Neurology

In this paper, we present the last studies with impact on daily practice and up-to-date gui- delines which can lead to a rational approach of the patient with neurological disease.

In cerebrovascular diseases, several strate- gies are discussed to increase the number of patients who can benefit from thrombolysis, whereas in secondary prevention, the asso- ciation of clopidogrel and aspirin versus clo- pidogrel has not shown to be beneficial. In Parkinson’s disease, the inclusion criteria and benefits of deep brain stimulation are more precisely known. New genetic targets have been found in the field of myopathies, which open new therapeutic perspectives.

Rev Med Suisse 2005 ; 1 : 44-50

Dans cet article, nous présentons les nouvelles études ainsi que les nouvelles recommandations permettant d’envisager une prise en charge plus rationnelle des patients souffrant de pathologies neurologiques.

Dans le domaine des maladies cérébrovasculaires, plusieurs stratégies sont discutées afin d’augmenter le nombre toujours insuffisant de patients thrombolysés en phase aiguë alors qu’en prévention secondaire, il n’y pas d’évidence pour l’asso- ciation de clopidogrel et d’aspirine versus clopidogrel seul.

Dans la maladie de Parkinson, l’expérience actuelle nous per- met de mieux juger du bénéfice ainsi que des indications de la stimulation profonde sous-thalamique. De nouvelles cibles de thérapies géniques sont découvertes dans le domaine des myopathies laissant entrevoir de nouvelles perspectives thé- rapeutiques.

Neurologie

acquisitions thérapeutiques 2004

Dr Emmanuel Carrera et Pr Julien Bogousslavsky Service de neurologie CHUV, 1011 Lausanne

Julien.bogousslavsky@chuv.hospvd.ch

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traitement est court, plus l’efficacité de la thrombolyse est grande même et surtout dans la fenêtre de trois heures.⁴

Parmi les autres études étudiant la phase aiguë pu- bliées récemment, on peut mentionner l’inefficacité de l’administration intraveineuse du neuroprotecteur magné- sium dans les douze heures suivant le début des symp- tômes.⁵

Prévention primaire

Une réduction importante du risque d’AVC par traite- ment de l’hypertension a été confirmée récemment, la ré- duction de la TA étant probablement plus importante que le type d’antihypertenseur utilisé.⁶Les résultats des étu- des évaluant le bénéfice de l’utilisation de statines chez les patients présentant de multiples facteurs de risque sont à l’heure actuelle contradictoires. Une étude⁷suggè- re une réduction du risque d’AVC même en l’absence d’hy- percholestérolémie alors qu’une autre⁸ne retrouve aucun bénéfice significatif.

Prévention secondaire

Deux études concernant la prévention secondaire d’AVC ont marqué l’année 2004.

Tout d’abord l’étude MATCH⁹ (Management of Athero- Thrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent transcient ischemic attack or ischemic stroke)comparant l’effica- cité de l’association clopidogrel (Plavix^®) 75 mg/j et aspiri- ne (ASA) 75 mg/j versus clopidogrel 75 mg/j seul chez les patients victimes dans les trois mois précédents d’un AVC ou d’un AIT et présentant un risque élevé de récidive (au moins un des cinq facteurs de risque supplémentaires).

Cette étude n’a pas montré d’efficacité supérieure de l’as- sociation d’ASA et de clopidogrel. On assiste au contraire à une augmentation des hémorragies. La combinaison clo- pidogrel-ASA ne peut donc actuellement pas être recom- mandée à long terme pour la prévention secondaire d’AVC.

Le ximelagatran, nouvel inhibiteur oral de la thrombine non encore disponible sur le marché, a pour but de rem- placer le traitement par acénocoumarol (Sintrom^®) chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire. Ce traite- ment semble montrer une efficacité comparable au traite- ment par acénocoumarol, les seuls inconvénients étant une augmentation des transaminases hépatiques chez 6%

des patients mais surtout un prix qui sera nettement plus élevé.^10,11

En revanche, une étude prospective récente n’a pas per- mis de confirmer un rôle positif de l’adjonction de hautes doses de vitamines dans la prévention secondaire d’AVC.¹² Carotides : une nouvelle méta-analyse d’études concer- nant les sténoses carotidiennes symptomatiques montre que le bénéfice d’une endartérectomie est augmenté si l’intervention a lieu dans les deux semaines suivant l’évé- nement ischémique, si le degré de la sténose est très im- portant et si le patient est âgé de moins de 75 ans.¹³Pour les sténoses asymptomatiques, le bénéfice d’une endar- térectomie pour une sténose supérieure à 60% a été con- firmé récemment, surtout pour les patients de moins de 75 ans opérés par des chirurgiens expérimentés avec un taux de complications bas.¹⁴

MOUVEMENTS ANORMAUX

Maladie de Parkinson

Neuroprotection

Aucun traitement n’a démontré d’effet neuroprotecteur dans la maladie de Parkinson à ce jour, notamment la sélé- giline, l’amantadine, le tocophérol (associé ou non au co- enzyme Q), la rasagiline, ou les agonistes dopaminergi- ques. L’utilisation de lévodopa dans les phases précoces de la maladie de Parkinson avec suivi clinique et avec SPECT n’a pas permis de conclure à un effet protecteur ou au con- traire toxique de cette médication.¹⁵

Recommandations

Les recommandations actuelles pour le traitement de la maladie de Parkinson ont récemment été publiées par la Société suisse de neurologie.¹⁶Le traitement ne sera débuté que si les symptômes entraînent un degré d’inca- pacité fonctionnelle significatif. Pour les patients âgés et/

ou présentant des altérations cognitives et/ou pour les pa- tients polymorbides, on débutera le traitement par lévo- dopa et inhibiteur de la décarboxylase (IDC). Pour les pa- tients jeunes, on débutera en principe le traitement avec les agonistes dopaminergiques. Lorsque apparaissent les problèmes liés au traitement au long cours, une collabora- tion étroite avec un neurologue devient indispensable.

Lorsque les fluctuations motrices surviennent (plus fré- quemment avec un traitement de lévodopa et IDC), on tentera l’utilisation de lévodopa + IDC à libération contrô- lée, des inhibiteurs de la catéchol-o-méthyl-transférase (COMT), ainsi que des agonistes dopaminergiques de lon- gue demi-vie, alors qu’en cas d’apparition de dyskinésies, on favorisera un fractionnement des doses médicamen- teuses, une réduction de la dose de lévodopa + IDC asso- ciée à l’introduction, respectivement l’augmentation des agonistes dopaminergiques.

Une combinaison de lévodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo^®) a été récemment mise sur le marché en un seul comprimé, permettant de diminuer le nombre total de comprimés quotidiens tout en conservant un effet compa- rable sur la maladie de Parkinson par rapport à la même médication prise séparément.¹⁷

Agonistes dopaminergiques

L’efficacité des différents agonistes dopaminergiques est globalement comparable. Néanmoins, des effets secon- daires particuliers sont observés avec l’utilisation d’ago- nistes dopaminergiques dérivés de l’ergot (fibroses ré- tropéritonéale et pulmonaire). Des études récentes^18-20 ont mis en évidence la présence d’épaississement valvu- laire cardiaque avec régurgitation chez des patients traités par pergolide (Permax^®). L’incidence de cet effet secon- daire doit encore être vérifiée, de même qu’il doit être spécifié s’il s’agit d’un effet de classe des dérivés de l’er- got ou de l’ensemble des agonistes dopaminergiques. De toute manière, il est nécessaire d’évoquer un tel effet secondaire potentiel en cas de symptômes d’appel chez tous les patients traités par des agonistes et, si une valvu- lopathie est confirmée, l’agoniste doit être interrompu, l’atteinte cardiaque semblant du moins en partie réver-

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sible à l’arrêt de l’exposition. Par contre, les données ac- tuelles sont pour l’instant insuffisantes pour arrêter une recommandation définitive concernant l’utilisation des agonistes. Par ailleurs, tous les agonistes semblent provo- quer de façon similaire des attaques de sommeil ou de somnolence diurne,²¹à prendre en compte en particulier lorsque se pose la question de la poursuite de la condui- te automobile.

Traitement chirurgical

Ce traitement peut être proposé aux patients répon- dant aux critères suivants : 1) MP typique (répondant à la lévodopa) ; 2) fluctuations motrices invalidantes ne pou- vant être améliorées par ajustement médicamenteux après amélioration initiale ; 3) absence de comorbidité contre- indiquant une chirurgie ; 4) absence de contre-indications psychiatriques ou d’atteinte neuropsychologique sévère (démence) et 5) au-dessus de 70 ans, les bénéfices de la chirurgie semblent moindres.²²Actuellement, on privilégie l’implantation de stimulateurs sous-thalamiques.²³Un tra- vail important a été publié récemment concernant l’effica- cité à cinq ans du traitement de la maladie de Parkinson par stimulation sous-thalamique regroupant quarante-neuf patients.²⁴ Cette étude a démontré une diminution des dyskinésies ainsi qu’une amélioration de la fonction motri- ce pouvant même permettre un arrêt de traitement, ces effets se maintenant à cinq ans. On assiste par contre à une aggravation de la parole, de la stabilité posturale et des fonctions cognitives entre la première et la cinquième année après opération reflétant probablement l’histoire naturelle de la maladie. A long terme, les risques psychia- triques²⁵ et l’évolution neuropsychologique nécessitent donc un suivi régulier et multidisciplinaire.

SCLÉROSE EN PLAQUES

Recommandations actuelles

Les recommandations actuelles de l’utilisation des mé- dicaments immunomodulateurs dans la sclérose en pla- ques (SEP) ont été récemment publiées par le Conseil médical de la Société suisse de la sclérose en plaques.²⁶ Les traitements actuellement approuvés sont l’interféron (INF) bêta-1b (Betaferon^®, administation s.c.), l’IFN bêta- 1a (Rebif^®, s.c., Avonex^®, i.m.) et l’acétate de glatiramère (Copaxone^®, s.c.). La décision de traitement doit notam- ment prendre en compte le type d’évolution de la SEP et sa sévérité (en principe pas de traitement de type INF ou acétate de glatiramère si le patient ne peut marcher plus de vingt mètres).

Pour les formes rémittentes déclarées (poussées sui- vies d’un rétablissement complet du status neurologique) sont acceptés les traitements par INF bêta-1a (30µg i.m. 1 x/

semaine ou 44µg s.c. 3 x/semaine), bêta-1b (0,25 mg s.c.

tous les deux jours) et acétate de glatiramère (20 mg s.c. 1 x/j). Après une première poussée faisant fortement sus- pecter une SEP, seul l’INF bêta-1a (30µg i.m. 1 x/semaine ou 22µg s.c. 1 x/semaine) est reconnu.

Pour les formes secondairement progressives (pous- sées suivies d’une aggravation progressive du status neu- rologique), seul l’INF bêta-1b est accepté sans restriction.

En revanche, l’INF bêta-1a (s.c.) n’est accepté que s’il per- siste toujours des poussées.

Pour les formes primairement progressives, aucune étu- de ne montre une efficacité de ces quatre médicaments.

Les effets du traitement d’interféron au long cours sur plusieurs années sont actuellement entrepris dans plu- sieurs études prospectives. Une étude récente²⁷a mis en évidence une augmentation des poussées et des lésions IRM chez les patients dont le traitement d’INF bêta-1a était réduit. Le soutien aux patients traités par INF semble particulièrement important pour une compliance optima- le avec enseignement initial adéquat et identification puis traitement des effets secondaires locaux (site d’injection) et systémiques (syndrome pseudo-grippal). Pour le syndro- me pseudo-grippal, on utilise principalement les AINS.²⁸

Autres traitements

La mitoxantrone est un traitement de seconde inten- tion²⁹ en cas de non-réponse au traitement d’INF ou d’acétate de glatiramère pour les formes très actives de SEP, secondairement progressive ou évoluant par pous- sées-rémissions avec progression du déficit. Cependant ses effets secondaires sérieux potentiels notamment toxi- cité cardiaque ou néoplasies (hématologiques principale- ment) grèvent son utilisation, limitée par la dose totale administrée.

Recherches en cours

Parmi les nouvelles molécules, on peut citer le natali- zumab, anticorps anti-intégrine inhibant l’interaction des lymphocytes avec certaines molécules d’adhésion cellu- laire empêchant le passage à travers la membrane hémato- encéphalique.^30,31On assiste, après administration de na- talizumab à une diminution du nombre de lésions «acti- ves» à l’IRM et du nombre de poussées, ce qui a motivé une demande (toujours en cours) auprès de la FDA (Food and Drugs Administration). D’autres études sont en cours pour déterminer l’efficacité et la tolérance au-delà d’une année de traitement.

Comme autres voies de recherche,³²on peut évoquer les agents cytotoxiques (mycophénolate mofétil (Cell- Cept^®) avec ou sans association avec l’INF³³), les agents immunosuppresseurs (comme le daclizumab,³⁴anticorps contre le récepteur à l’interleukine 2 exprimé sur les cel- lules T activées ou le rituximab,³⁵anticorps dirigé contre l’antigène CD20 sur les lymphocytes B), les antagonistes des chémokines ou encore les plasmaphérèses, les immu- noglobulines ou les statines.

EPILEPSIE

L’ «American Academy of Neurology» a récemment pu- blié les recommandations concernant l’utilisation des «nou- veaux» traitements antiépileptiques chez les patients souf- frant d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée.³⁶ En résumé, la gabapentine (Neurontin^®) est efficace dans le traitement des crises épileptiques partielles alors que la lamotrigine (Lamictal^®), le topiramate (Topamax^®) et l’oxcar- bazépine (Trileptal^®) sont efficaces dans une population mélangée comprenant des patients présentant des crises

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partielles ou généralisées. Plusieurs études ont comparé les «nouveaux» et les «anciens» antiépileptiques. En terme d’efficacité, l’oxcarbazépine est équivalent à la phénytoïne (Phenhydan^®, Epanutin^®),³⁷la carbamazépine (Tégrétol^®, Neurotop^®, Timonil^®)³⁸et le valproate (Dépakine^®, Orfiril^®, Convulex^®),³⁹le topiramate est comparable à la carbama- zépine et au valproate⁴⁰tandis que la lamotrigine a montré une efficacité comparable à la carbamazépine⁴¹et la phé- nytoïne.⁴²Par conséquent, chez les patients souffrant d’une épilepsie nouvellement diagnostiquée, le traitement, si né- cessaire, peut être initié par des «anciens» antiépileptiques tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le valproate ou le phénobarbital (Luminal^®, Aphénylbarbit^®) ou par les

«nouveaux» antiépileptiques tels que la lamotrigine, la ga- bapentine ou l’oxcarbazépine. Le choix de l’antiépileptique dépendra également des caractéristiques du patient au vu des effets secondaires de ces différentes médications.

Le lévétiracétam (Keppra^®) a confirmé une certaine efficacité dans les épilepsies partielles.⁴³Plus récemment, une étude a confirmé son utilité comme add-on (c’est-à- dire dans les épilepsies réfractaires au traitement clas- sique) dans les épilepsies généralisées.⁴⁴Une étude va prochainement débuter pour juger de l’efficacité de ce traitement en monothérapie. (KOMET :Keppra vs Older Mo- notherapy in Epilepsy Trial).

Une étude récente⁴⁵semble indiquer une relative bon- ne tolérance de la lamotrigine durant la grossesse. Une étude prospective avec un plus grand nombre de patients semble néanmoins nécessaire. La prescription de tout anti- épileptique durant la grossesse doit se faire sous la sur- veillance rapprochée d’un spécialiste neurologue.

Concernant le traitement de l’état de mal épileptique réfractaire, une étude récente confirme l’importance et l’efficacité du propofol.⁴⁶

DÉMENCES

Le rôle des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase est actuellement bien reconnu pour les patients souffrant de maladie d’Alzheimer (MA).⁴⁷Une méta-analyse comparant le donépézil (Aricept^®), la galantamine (Reminyl^®) et la ri- vastigmine (Exelon^®) montre un effet globalement super- posable de ces différents traitements.⁴⁸ Cependant, on assistait à un plus grand nombre de «drop-out» chez les patients traités par galantamine et rivastigmine que par donépézil. Actuellement, le traitement par inhibiteurs de l’acétylcholinestérase est reconnu en Suisse pour les pa- tients au stade débutant à modéré de la MA (MMS 25-10).

Pour les patients souffrant de déficits cognitifs plus modé- rés (mild cognitive impairment), une étude récente semble montrer un rôle de cette médication.⁴⁹ Parmi les effets secondaires parfois invalidants des inhibiteurs de l’acétyl- cholinestérase, on peut mentionner : nausées, vomisse- ments, diarrhées, insomnie, crampes musculaires, brady- cardie, syncope et fatigue.⁴⁷Concernant la prise en charge de l’agitation et de l’apparition d’une éventuelle psycho- se, on préfère les antiparkinsoniens atypiques comme la quétiapine (Seroquel^®) ou la clozapine (Léponex^®) en rai- son du risque moins important de survenue d’un syndro- me extrapyramidal. L’efficacité de la mémantine (Axura^®,

Ebixa^®), antagoniste du récepteur au glutamate de type NMDA, a été démontrée⁵⁰en monothérapie pour le trai- tement de patients souffrant de MA de forme modérée à sévère (MMS < 10-15). Une autre étude semble indiquer que l’adjonction de mémantine aux patients déjà traités par donépézil est favorable.⁵¹

Aucun traitement anti-inflammatoire a prouvé d’effica- cité dans la progression de la MA malgré la présence de signes inflammatoires sur l’examen pathologique cérébral des patients souffrant de MA.⁴⁷En revanche, une étude présentée récemment semble montrer, chez les patients connus pour une MA traités par clofibrate ou statines, un ralentissement du déclin du MMS plus modéré que chez les patients souffrant de MA normolipémiques ou souf- frant de dyslipidémie mais non traités.⁵²D’autres études randomisées en double aveugle doivent être conduites pour confirmer ces résultats.

Parmi les nouvelles molécules testées, on peut men- tionner les essais thérapeutiques avec les inhibiteurs des gamma et bêta sécrétases, enzymes de dégradation de la protéine amyloïde membranaire provoquant la formation d’amyloïde pathologique Abeta 42 insoluble. Actuellement ce traitement semble bien toléré mais on attend des ré- sultats sur l’évolution clinique à moyen et long termes.⁵³A noter que la tentative de vaccination par immunisation par amyloïde bêta a été interrompue après le développement d’encéphalite dans 6% des cas.⁵⁴Concernant la démence vasculaire (VaD), plusieurs études semblent indiquer un bénéfice des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase comme le donépézil, la galantamine et la rivastigmine.⁵⁵Aucun de ces traitements n’est cependant encore reconnu en Suisse dans cette indication. Par ailleurs, chez les patients souf- frant de VaD, un contrôle rigoureux des facteurs de risque cardiovasculaires en particulier de la tension artérielle pourrait diminuer les récidives d’AVC mais aussi améliorer les troubles cognitifs dans les formes modérées de VaD.

CÉPHALÉES

Migraine

Traitement de la phase aiguë

Tous les triptans disponibles, sumatriptan (Imigran^®), naratriptan (Naramig^®), zolmitriptan (Zomig^®), élétriptan (Relpax^®), rizatriptan (Maxalt^®) ont les mêmes contre-in- dications⁵⁶(principalement cardiopathie ischémique do- cumentée ou suspectée, angine de Prinzmetal, hyperten- sion non contrôlée, migraine basilaire ou hémiplégique et grossesse). Le choix d’un triptan dépend principalement de la réponse du patient à la médication. En comparaison, l’élétriptan⁵⁷à dose de 40 mg a démontré une efficacité supérieure au sumatriptan 100 mg avec diminution des cé- phalées mais également réduction des nausées, de la pho- to- et phonophobie ainsi qu’une meilleure tolérance mé- dicamenteuse. Une autre étude⁵⁸a permis de mettre en évidence une efficacité supérieure de l’élétriptan à dose de 80 mg comparé au zolmitriptan à dose de 2,5 mg que ce soit sur la réponse au traitement après deux heures mais aussi sur l’importance des douleurs après une ou deux heures ou sur le taux de récurrence. En revanche pour le dosage d’élétriptan à 40 mg, on n’observe pas de diffé-

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rence dans les end-points précoces mais une diminution du taux de récurrence.

Peu d’études ont étudié l’efficacité et la tolérance des triptans chez les enfants bien que les symptômes sont tout aussi invalidants que chez les adultes. Une étude, récemment publiée, a démontré l’efficacité du sumatrip- tan par voie nasale sans effet secondaire grave rapporté.⁵⁹ L’utilisation de triptans sous forme nasale permet une effi- cacité plus rapide que la forme orale et peut également être tentée chez tous les patients dont l’instauration des céphalées est très rapide et/ou lors de nausées et vomis- sements précoces. La forme nasale de zolmitriptan sera bientôt sur le marché en Suisse.

Prophylaxie

Pour la prévention des migraines, une étude récente en double aveugle regroupant 483 patients a montré une diminution significative de la fréquence des crises après introduction de topiramate à dose de 100 ou 200 mg/j.⁶⁰ Les principaux effets secondaires ont été la survenue de paresthésies, de fatigue et de nausées.

Une autre étude⁶¹ a comparé l’efficacité du candasar- tan, un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine II versus placebo pour la prophylaxie des douleurs. Cette étude a montré un effet prometteur avec diminution des cépha- lées sans effets secondaires notables.

Les résultats de ces études sont prometteurs mais ces nouveaux traitements n’ont pas démontré une meilleure efficacité comparés aux autres traitements de fond «clas- siques» de la migraine⁶²comme les bêta-bloquants⁶³ou de valproate par exemple. Pour l’heure, on préférera ces derniers médicaments dans un premier temps dans la prophylaxie des migraines en raison de leur prix réduit et on utilisera les nouveaux traitements dans les cas de migraines «rebelles» ou lorsque les premiers traitements ont mal été tolérés.

MALADIES NEUROMUSCULAIRES

Sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Le traitement de la SLA repose toujours sur trois grands principes : l'aide aux handicaps, la prévention des dys- fonctions motrices et le traitement des symptômes. La prise en charge repose sur une action coordonnée : neuro- logue, gastro-entérologue, pneumologue, ORL et généra- liste. Divers moyens soulageant la vie quotidienne sont disponibles aidant tant la fonction motrice qu’alimentaire (sonde gastrique) ou respiratoire (ventilation à domici- le).⁶⁴Les causes de la SLA sont inconnues, mais les méca- nismes responsables de l'atteinte cellulaire sont mieux identifiés : excitotoxicité, stress oxydatif, apoptose, rôle possible de facteurs de croissance.⁶⁵Le seul médicament reconnu comme efficace, le riluzole, agit sur l'excitotoxicité et permet de ralentir le rythme évolutif. D’autres traite- ments n’ont pas pu prouver d’efficacité comme la lamotri- gine,⁶⁶ la créatine,⁶⁷ différents facteurs neurotrophiques ou encore l’hormone de croissance.

Myopathies inflammatoires

Depuis les années 80, une nouvelle myopathie inflam-

matoire a été individualisée et dénommée myosite à in- clusions (MAI) en raison de l’observation d’inclusions de va- cuoles intracytoplasmiques des fibres musculaires.⁶⁸Actuel- lement cette myopathie est considérée comme la myosite la plus fréquente ; elle est caractérisée par une évolution insidieuse, sans traitement efficace certain,^69,70au contraire de la polymyosite et de la dermatomyosite. Actuellement des protocoles visent à bloquer la transduction lymphocy- taire T (ciclosporine, rapamycine), ou l’immunomodulation des cytokines (bloqueurs TNF-alpha et bêta interféron) ou l’inhibition des molécules d’adhésion (métalloprotéases)⁷¹ sont à l’essai. Sur le plan pratique, nous proposons une immunomodulation au long cours, avec de l’azathioprine (1-2 mg/kg/j) ou du mycophénolate mofétil (2 g/j) avec un réentraînement musculaire.

Myasthénie

Le traitement repose sur l'emploi des anticholinestéra- siques et si nécessaire l'ablation du thymus, la corticothé- rapie et les immunosuppresseurs (azathioprine ou myclo- phénolate mofétil). Les plasmaphérèses et les cures d’im- munoglobulines sont réservées aux formes sévères. Parmi les nouvelles molécules testées, on peut citer l’efficacité dans une étude préliminaire d’un anti-TNF-alpha dans les formes corticodépendantes.⁷²

Neuropathies inflammatoires

Syndrome de Guillain-Barré (SGB) : cette neuropathie est caractérisée par sa rapidité d'évolution, la paralysie peut être totale en moins de 24 heures et la sévérité po- tentielle des complications (mortalité stable de 10%). La symptomatologie débute souvent par des paresthésies des extrémités et des rachialgies sévères. Dans la moitié des SGB, une infection àCampylobacter jejuniest observée.

Le traitement reste basé sur des immunoglobulines (Ig) par voie veineuse ou les plasmaphérèses, les deux traite- ments ayant une efficacité comparable. Le traitement doit être proposé aux patients non ambulatoires dans les qua- tre semaines suivant le début des symptômes.⁷³En pra- tique, on utilise plus fréquemment le traitement d’Ig au vu de la plus grande facilité d’utilisation. Il n’y a pas d’indica- tion à l’association de ces deux traitements. Une étude pu- bliée récemment⁷⁴ne met en évidence aucun bénéfice à l’association de méthylprednisone au traitement d’Ig com- paré au traitement d’Ig seules sur le degré de handicap à quatre semaines.

Formes inflammatoires chroniques : étudiant vingt et un patients souffrant de polyradiculonévrite chronique, une étude⁷⁵a montré l’utilité du mycophénolate mofétil qui, tout en étant bien toléré, permet de stabiliser la pro- gression de la maladie et de diminuer la prise de predni- sone (effets secondaires) et d’Ig (prix). Cependant, l’asso- ciation prednisone et azathioprine reste le traitement re- commandé en première intention.

Neuropathie de Charcot-Marie-Tooth

L’utilisation d’acide ascorbique (vitamine C) a récem- ment été testée⁷⁶chez l’animal comme moyen de ralentir la progression de cette maladie. L’étape suivante est de procéder à un essai clinique pour confirmer les résultats obtenus chez l’animal.

49 Myopathie de Duchenne et autres dystrophies

musculaires

Des progrès probants ont été réalisés dans les théra- pies géniques, mais encore insuffisantes pour vaincre la maladie chez l’homme. Un foisonnement de possibles voies thérapeutiques et la multiplication des essais chez l’homme démontrent bien que nous sommes bien entrés dans une aire de traitement des dystrophies musculaires.

Une revue Cochrane⁷⁷des travaux évaluant l’efficacité des corticostéroïdes dans la myopathie de Duchenne met en évidence un effet bénéfique de ce traitement sur la for- ce musculaire à court terme (six mois à deux ans). La dose effective de prednisone apparaît être de 0,75 mg/kg/j. Il n’a pas d’évidence sur l’efficacité de ce traitement à plus long

terme, et on ne sait pas si la prednisone pourrait être utile dans la dystrophie musculaire de Becker.

Un travail récent⁷⁸suggère un rôle pivot dans l’homéo- stase musculaire de la myostatine, facteur de croissance transformant, agissant comme un facteur limitant la crois- sance musculaire. Le gène de la myostatine pourrait deve- nir une cible privilégiée pour le développement de théra- peutiques dans la myopathie de Duchenne ou d’autres dystrophies musculaires ou consécutives à d’autres patho- logies (cancer, sida, etc.).

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1 * The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasmi- nogen activator for acute ischemic stroke. N Eng J Med 1995 ; 333 : 1581-7.

2 Furlan A, Higashida R,Wechsler L, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke.The PROACT II study :A randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999 ; 282 : 2003- 11.

3 Burton A. Abciximab extends treatment window for stroke. Lancet Neurol 2003 ; 2 : 390.

4 * Hacke W, Donnan G, Fieschi C, et al. Association of outcome with early stroke treatment : Pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials.

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5 Muir KW, Lees KR, Ford I, et al. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial) : Randomised controlled trial. Lancet 2004 ; 363 : 439-45.

6 * Major cardiovascular events in hypertensive pa- tients randomized to doxazosin vs chlorthalidone :The antihypertensive and lipid-lowering treatment to pre- vent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collabora- tive Research Group. JAMA 2000 ; 283 : 1967-75.

7 Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hyper- tensive patients who have average or lower-than- average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scan- dinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) : A multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003 ; 361 : 1149-58.

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Bibliographie

Remerciements

Nos remerciements vont aux Prs P.-A. Despland, F. Vingerhoets, J.

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