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M aladie d’Alzheimer,protéine G,AMP cyclique et apoptose

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Academic year: 2021

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980 m/s n° 8-9, vol. 12, août-septembre 96

M

aladie d’Alzheimer,

protéine G,

AMP cyclique et apoptose

De rares formes familiales de mala-die d’Alzheimer sont liées au chro-mosome 21 ; il s’agit dans tous les cas de mutation du gène APP, codant pour le précurseur du peptide β-amyloïde [1]. Les transcrits de ce gène sont engendrés par toute une série d’épissages alternatifs dont le plus fréquent aboutit, dans les tissus

nerveux, à la forme APP695. Les

mutations du gène APP à l’origine de maladie d’Alzheimer familiale impliquent pratiquement toutes la valine 642, qui peut être transformée en isoleucine, en phénylalanine ou en glycine. Afin d’étudier les méca-nismes pathogéniques déclenchés par la synthèse de ces protéines mutées, une importante équipe de chercheurs japonais (Tokyo et Ibara-ki) et américains (Charlestown, MA, USA) a transfecté une lignée cellu-laire hybride neuronale avec des vec-teurs d’expression commandant la synthèse, soit de la protéine APP695 normale, soit de ces variants mutés [2]. Les mutants entraînent une fragmentation de la chromatine, stig-mate de l’apoptose, ce que ne fait pas la protéine normale. Cette induction de l’apoptose n’est pas liée à la sécrétion dans le milieu du peptide β-amyloïde, puisque l’ajout de ce dernier en grande concentra-tion dans des cultures n’a aucun effet. En revanche, la délétion dans les protéines mutantes d’un peptide allant de l’histidine 657 à la lysine 676, connu pour interagir avec la

grande protéine G trimérique G0,

abolit l’effet pro-apoptotique. Des inhibiteurs de la protéine G0, soit la toxine de Bordetella pertussis, soit des

mutants dominants en trans de la

protéine G0, ont le même effet

d’inhibition de l’apoptose provo-quée par les mutants. En conséquen-ce, le mécanisme de la neuropatho-génicité du gène muté APP pourrait n’être pas directement lié à

l’accu-mulation de peptide β-amyloïde,

mais plutôt à une activation anorma-le relayée par une protéine G0, abou-tissant à l’apoptose. Cette observa-tion rappelle celle de certaines formes de rétinite pigmentaire dans lesquelles la rhodopsine, une protéi-ne G trimérique, est mutée, ce qui cause son activation constitutive (m/s n° 5, vol. 12, p. 655). L’intérêt pra-tique évident de ces observations, si elles sont confirmées, est qu’elles orientent les recherches thérapeu-tiques vers les inhibiteurs de

l’activa-tion anormale de protéines G0dans

les neurones. Outre l’induction de l’apoptose, l’un des mécanismes de la neurotoxicité d’une hyperactivité

de la protéine G0 pourrait être de

perturber les systèmes neuronaux dépendants de l’AMPc. On sait, en effet, que la protéine G0se comporte comme un antagoniste de la protéine Gs, stimulatrice de l’adénylyl cyclase et que l’AMPc joue un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions neu-ronales et dans les processus mné-siques (m/s n° 7, vol. 2, p. 407 ; n° 5, vol. 8, p. 491 ; n° 8, vol. 11, p. 1175). Cette hypothèse est confirmée par une étude de Ikezu et al. (Charles-town, MA, USA) qui montrent que la transfection de cellules en culture par le gène APP muté sur le codon 642 inhibe la réponse de gènes contrôlés en cis par des éléments de

réponse à l’AMPc (CRE) [3]. Ainsi, la protéine APP pourrait-elle être considérée non seulement comme le

précurseur du peptide β-amyloïde,

mais aussi comme un récepteur membranaire [3] dont les mutants avec gain de fonction, associés à de rares formes familiales de maladie d’Alzheimer, entraînent une activa-tion à effet dominant de la protéine G0, dont les conséquences seraient, d’une part, une induction de l’apop-tose, d’autre part, une inhibition de la régulation de gènes normalement contrôlés par l’AMPc. La conséquen-ce de conséquen-cette dernière anomalie serait une perturbation des processus de plasticité synaptique et de mémorisa-tion, mimant un peu les symptômes provoqués chez la souris par l’invali-dation des deux allèles du gène Crebp par recombinaison homologue et s’ajoutant aux désordres d’une apop-tose neuronale pathologique [4].

A.K.

1. Octave J, Macq A, Philippe B. Le précurseur du peptide amyloïde de la maladie d’Alzheimer. médecine/sciences 1995 ; 11 : 1251-9.

2. Yamatsujit T, Matsui T, Okamoto T, et al. G protein-mediated neuronal DNA fragmentation induced by familial Alzheimer’s disease-associa-ted mutants of APP. Science 1996 ; 272 : 1349-52. 3. Ikezu T, Okamoto T, Komatsuzaki K, Matsui M, Martyn JAJ, Nishimoto I. Negative transactiva-tion of cAMP response element by familial Alzheimer’s mutants of APP. EMBO J 1996 ; 15 : 2468-75.

4. Bourtchuladze R, Frenguelli B, Blendy J, Cioffi D, Schutz G, Silva AJ. Deficient long term memo-ry in mice with a targeted mutation of the cAMP-responsive element-binding protein. Cell 1994 ; 79 : 59-68.

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