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Hypertension artérielle et antiangiogéniques

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Academic year: 2022

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18 | La Lettre du Cardiologue • N° 515-516 - mai-juin 2018

MISE AU POINT

Hypertension artérielle et antiangiogéniques

Hypertension and antiangiogenics

S. Ederhy1, Y. Ancedy1, L. Soulat-Dufour1, M. Chauvet-Droit1, S. Adavane-Scheuble1, S. Champiat2, D. Lopez-Trabada-Ataz3, R. Dulery4, F. Boccara1, A. Cohen1

1 Service de cardiologie, AP-HP, hôpital Saint-Antoine, Paris ; univer- sité Pierre-et-Marie-Curie, Paris-Sor- bonne.

2 DITEP, Gustave-Roussy Cancer Campus, Villejuif.

3 Service d’oncologie médicale, AP-HP, hôpital Saint-Antoine, Paris ; université Pierre-et-Marie-Curie, Paris-Sorbonne.

4 Service d’hématologie clinique, AP-HP, hôpital Saint-Antoine, Paris ; université Pierre-et-Marie-Curie, Paris-Sorbonne.

Les antiangiogéniques, chimiothérapie adminis- trée par voie orale ou par voie intra veineuse, appartiennent au groupe des thérapies ciblées.

Elles se distinguent des chimiothérapies cyto- toxiques par de nombreuses caractéristiques, et plus particulièrement leur mécanisme d’action (1).

Leur introduction a modifié la prise en charge des patients atteints de cancer, permettant une amé- lioration de la survie et de la survie sans récidive de plusieurs types de tumeurs solides (cancer colorectal métastatique, cancer du rein), cependant, au prix d’une majoration des effets indésirables, notamment cardiaques et vasculaires.

L’hypertension artérielle (HTA) est une comorbi- dité fréquemment rencontrée avant l’introduction de toute chimiothérapie touchant 20 à 30 % des patients atteints de cancer. Les chimiothérapies anti- angiogéniques sont constituées de 2 grandes classes thérapeutiques : les anti-VEGF et les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK). Elles peuvent entraîner une HTA, considérée comme un effet de classe. L’incidence et la gravité de l’hypertension induite par les anti- angiogéniques varient en fonction de la définition de l’HTA retenue, de la molécule considérée, de la poso- logie administrée et de la population considérée (2).

L’HTA secondaire à l’administration d’une thérapie ciblée peut s’accompagner d’une atteinte rénale se manifestant par une protéinurie et/ou une micro- angiopathie thrombotique qui en font la gravité (3).

La prise en charge de cette HTA ne diffère pas de celle proposée pour les patients indemnes de cancer.

Elle repose sur l’adoption de règles hygiéno-diété- tiques, la prescription d’un traitement antihyperten- seur et la modulation de la posologie de la thérapie ciblée (4, 5).

VEGF, néo-angiogenèse et oncogenèse

La néo-angiogenèse est l’un des 6 mécanismes identifiés qui concourent à l’oncogenèse, à la pro- lifération et à la croissance tumorales. Les cellules

tumorales et le stroma péritumoral peuvent être à l’origine d’une sécrétion de VEGF. Le VEGF en se liant à son récepteur transmembranaire spécifique (VEGFR), présent à la surface des cellules endo- théliales ainsi qu’à la surface des cellules tumorales, augmente la perméabilité vasculaire, l’activité de la NO synthase, l’expression des molécules d’adhésion et favorise par ces différentes voies la néo-angio- genèse et la prolifération tumorale (1).

VEGF et angiogenèse physiologique

Le VEGF joue un rôle central dans l’angiogenèse physio- logique. En outre, le VEGF et le VEGFR sont impliqués au niveau rénal dans la prolifération, la différenciation et la survie des cellules mésangiales et endothéliales.

Les antiangiogéniques peuvent altérer la structure et la fonction glomérulaires entraînant une diminution du débit de filtration glomérulaire et une HTA (6).

Inhibition de l’angiogenèse par les antiangiogéniques

La voie du VEGF peut être inhibée selon 3 types d’approche pharmacologique :

les anticorps monoclonaux humanisés (mAb, bévacizumab) dirigés contre le récepteur au VEGF ;

les petites molécules inhibant la voie intracel- lulaire des tyrosine kinases (ITK) ;

les anticorps dirigés contre le VEGF circulant (VEGF-trap).

Les indications oncologiques de ces différentes molécules sont décrites dans le tableau I.

Antiangiogéniques et toxicité cardiaque

Les antiangiogéniques, quel que soit leur mécanisme d’action pharmacologique, peuvent être à l’origine

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La Lettre du Cardiologue • N° 515-516 - mai-juin 2018 | 19

Points forts

» La prescription d’une chimiothérapie antiangiogénique (anti-VEGF ou inhibiteur de la voie des tyrosine kinases) peut entraîner une hypertension artérielle (HTA).

» L’incidence de l’HTA peut varier de 20 à 90 % en fonction de la molécule considérée et de la dose administrée.

» L’HTA secondaire à l’administration d’une thérapie ciblée peut s’accompagner d’une atteinte rénale se manifestant par une protéinurie et/ou une microangiopathie thrombotique qui en font la gravité.

» La prise en charge de cette HTA ne diffère pas de celle proposée pour les patients indemnes de cancer et repose sur l’identification précoce d’une atteinte rénale (protéinurie, microangiopathie thrombotique), sur l’adoption de règles hygiéno-diététiques, la prescription d’un traitement antihypertenseur adapté et la modulation de la posologie de la chimiothérapie antiangiognéique.

Mots-clés

Toxicité cardiaque Hypertension artérielle Thérapies

moléculaires ciblées Cardio-oncologie

Highlights

»The administration of molecu lar targeted agents could be associated with the development of hypertension

»The incidence of hypertension associated with molecular tar- geted agents could vary from 20 to 90% depending on the drug and the dose

»Kidney injury, renal insuf- ficiency, proteinuria and or thrombotic microangiopathy should be identified in patients treated with molecular tar- geted agents

»The management of hyper- tension associated with molecular targeted agent is comparable to the manage- ment of hypertension out of the context of cancer

Keywords

Cardiac toxicity Hypertension

Targeted molecular therapies Cardio-oncology

d’une majoration du risque de dysfonction systolique du ventricule gauche, du risque d’accidents vascu- laires cérébraux (AVC), d’infarctus du myocarde et d’HTA (7). L’HTA est la complication cardiovasculaire la plus fréquemment rencontrée.

Mécanismes de l’HTA induite par les antiangiogéniques

Plusieurs hypothèses sont actuellement émises pour expliquer les effets cardiotoxiques induits par les antiangiogéniques. Le déséquilibre entre tonus vasoconstricteur et tonus vasodilatateur, la raré- faction capillaire, l’augmentation des résistances périphériques et l’altération de la fonction rénale sont les principaux mécanismes potentiellement suspectés d’être à l’origine de l’HTA liée aux anti- angiogéniques (6).

Le VEGF est impliqué dans la relaxation artérielle dépendante du NO ainsi que dans la régulation et la production du NO par les cellules endothéliales, jouant par ces 2 mécanismes un rôle central dans le maintien du tonus vasculaire.

Le VEGF exerce aussi un rôle important dans la sécrétion de la prostacycline, agent vasodilatateur.

Il diminue la sécrétion de l’endothéline, un puissant agent vasoconstricteur.

Le VEGF est en outre impliqué dans la prolifération et la survie des cellules endothéliales.

L’inhibition chronique et maintenue du VEGF réduit la survie des cellules endothéliales, entraînant une réduction et une raréfaction capillaires avec pour corollaire une augmentation de la post-charge (6).

Incidence de l’HTA sous antiangiogéniques

L’HTA est fréquemment observée chez les patients traités par antiangiogéniques avec une incidence variant de 20 à 90 % en fonction de la molécule considérée (7). Il s’agit d’un effet de classe, commun à tous les antiangiogéniques. L’incidence de l’HTA en fonction de la thérapie ciblée est décrite dans le tableau II, p. 20. Elle a pour caractéristique d’appa- raître précocement, en général dans la semaine qui suit l’introduction de la chimiothérapie. Près de 90 % des patients développent une HTA dans les 7 jours suivant l’introduction de la chimiothérapie. Cette HTA touche à la fois la systolique et la diastolique et décroît en 1 à 2 semaines après l’arrêt du traitement antiangiogénique.

Tableau I. Indications oncologiques des principales chimiothérapies antiangiogéniques.

Molécules Indications

Bévacizumab Cancer de l’ovaire, cancer colorectal métastatique, cancer du sein, cancer bronchique non à petites cellules, cancer du rein avancé et/ou métastatique, carcinome du col de l’utérus persistant, en rechute ou métastatique

Pazopanib Cancer du rein avancé, sarcome des tissus mous

Sunitinib Tumeur stromale gastro-intestinale, cancer du rein métastatique, tumeur neuroendocrine du pancréas Sorafénib Carcinome hépatocellulaire, carcinome rénal, carcinome thyroïdien différencié

Axitinib Cancer du rein avancé Vandétanib Cancer médullaire de la thyroïde

Régorafénib Cancer colorectal métastatique, tumeurs stromales gastro-intestinales non résécables ou métastatiques, carcinome hépatocellulaire

Cabozantinib Carcinome rénal avancé Aflibercept Cancer colorectal métastatique

Ramucirumab Cancer gastrique, cancer colorectal métastatique, cancer bronchique non à petites cellules Lenvatinib Varcinome thyroïdien différencié

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MISE AU POINT

Hypertension artérielle et antiangiogéniques

Bilan préthérapeutique

Examen clinique, symptômes, mesure de la PA, BU, protéinurie, DFG

Asymptomatique PA < 140/90 mmHg

BU + ou ++

DFG > 30 ml/mn/m²

Asymptomatique PA > 140/90 mmHg protéinurie < 3 g/24 h

DFG > 30 ml/mn/m²

Symptomatique ou protéinurie > 3 g/24 h

DFG < 30 ml/mn/m²

Prescription

antiangiogénique Prescription antiangiogénique

Traitement de l’HTA Avis néphrologique

Contre-indication transitoire Traitement de l’HTA Avis néphrologique

Examen clinique, mesure de la PA à J7, J15, M1, mensuelle, BU et créatinine mensuelles

Asymptomatique PA < 140/90 mmHg

BU + ou ++

DFG > 30 ml/mn/m²

HTA asymptomatique PA > 140/90 mmHg protéinurie < 3 g/24 h

DFG > 30 ml/mn/m²

HTA symptomatique protéinurie > 3 g/24 h

DFG < 30 ml/mn/m²

Poursuivre

antiangiogénique Poursuivre antiangiogénique

Majoration du traitement de l’HTA Avis néphrologique

ARRÊT antiangiogénique Avis néphrologique Figure. Prise en charge de l’HTA induite par les antiangiogéniques.

Cette HTA peut s’accompagner d’une atteinte rénale se manifestant par une dégradation de la fonction rénale, une protéinurie de débit variable parfois aggravée par l’HTA et plus rarement d’une microangiopathie thrombotique (3).

Une méta-analyse portant sur près de 20 000 pa- tients traités par bévacizumab a montré que le risque d’HTA était plus élevé dans le groupe bévacizumab (RR = 4,73 ; IC95 : 4,15-5,39 ; p < 0,001) à la fois pour les forte et les faibles doses (RR = 7,11 ; IC95 : 5,6- 9,03 ; p < 0,001, et RR = 5,07 ; IC95 : 4,26-6,03 ; p < 0,00001, respectivement) [8].

Une méta-analyse de 71 essais incluant tous les anti- angiogéniques, quel que soit leur mécanisme d’action, a montré que près de 2,4 % des patients pouvaient développer une protéinurie significative (7).

Prise en charge de l’HTA induite par les antiangiogéniques

Il n’existe à l’heure actuelle aucune recommanda- tion émanant des sociétés savantes permettant de décrire la prise en charge de l’HTA induite par les antiangiogéniques. Les propositions de prise en charge sont donc des consensus professionnels s’appuyant sur un faible niveau de preuve (figure) [4, 5].

Tableau II. Incidence de l’HTA en fonction des chimiothérapies antiangiogéniques.

Molécules Cibles Études Incidence de l’HTA

Bévacizumab Anticorps Méta-analyse (n = 12 656), 20 essais 23,6 %

Pazopanib ITK Méta-analyse (n = 1 651), 13 essais 35,6 %

Sunitinib ITK Méta-analyse (n = 4 999), 13 essais 21,6 %

Sorafénib ITK Méta-analyse (n = 4 722), 55 essais 23,1 %

Axitinib ITK Méta-analyse (n = 1 908), 10 essais 40,1 %

Vandétanib ITK Méta-analyse (n = 3 154), 11 essais 24,2 %

Régorafénib ITK Méta-analyse (n = 1069), 5 essais 44,4 %

Cabozantinib ITK Phase III (n = 214), 1 essai 32,7 %

Aflibercept VEGF-trap Méta-analyse (n = 4 451), 15 essais 42,4 % Ramucirumab Anticorps Méta-analyse (n = 3 851), 11 essais 20,0 %

Lucitanib ITK Phase I/IIa (n = 76), 1 essai 91,0 %

Lenvatinib ITK Phase III (n = 261), 1 essai 69,3 %

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La Lettre du Cardiologue • N° 515-516 - mai-juin 2018 | 21

MISE AU POINT

Évaluation avant l’administration d’un

traitement antiangiogénique

Le bilan préthérapeutique doit comporter un examen clinique, un relevé des symptômes, une mesure de la pression artérielle (PA), une bandelette urinaire (BU), une protéinurie des 24 heures et un dosage sanguin de la créatininémie.

Idéalement, la mesure de la PA doit être réalisée avant l’administration du traitement antiangiogénique selon les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS) [automesure, MAPA, mesure en cabinet].

Un traitement antihypertenseur suivant les recom- mandations de la HAS doit être instauré en cas d’HTA documentée.

La chimiothérapie peut être débutée sans évalua- tion supplémentaire si la PA mesurée est normale ou contrôlée sous traitement antihypertenseur, s’il n’existe pas de protéinurie des 24 heures et si le débit de filtration glomérulaire (DFG) est supérieur à 30 ml/ mn/m².

La découverte d’une HTA asymptomatique avant ou le jour de l’administration d’un traitement anti- angiogénique n’est pas une contre-indication.

L’administration du traitement antiangiogénique sera contre-indiquée transitoirement uniquement chez les patients présentant une HTA symptomatique (HTA maligne, encéphalopathie hypertensive, insuffisance cardiaque, AVC, angor instable), une protéinurie supé- rieure à 3 g/24h ou un DFG < 30 ml/mn/m².

Une évaluation néphrologique est nécessaire en cas de protéinurie comprise entre 1 et 3 g/24 h ou lorsque le DFG est compris entre 30 et 60 ml/ mn/ m², sans pour autant retarder l’administration de la chimiothérapie.

Évaluation pendant l’administration d’un

traitement antiangiogénique

Le suivi s’appuie sur un examen clinique, un relevé des symptômes, une mesure de la PA, la réalisa- tion d’une BU, d’une protéinurie des 24 heures et

une mesure du DFG selon la formule de Cockroft et Gault.

La mesure de la PA doit être effectuée de manière régulière tous les 15 jours pendant 1 mois, puis tous les mois.

Quatre situations peuvent être alors être indivi- dualisées :

une PA normale ou équilibrée sous traitement antihypertenseur et une protéinurie < 3 g/24 h permettent de poursuivre l’administration du trai- tement antiangiogénique ;

la découverte d’une HTA chez un patient jusqu’ici normotendu, ou d’une HTA asymptomatique chez un patient déjà traité doit entraîner l’introduction ou la majoration du traitement antihypertenseur.

Si le contrôle tensionnel ne peut être obtenu, une diminution de la posologie du traitement antiangio- génique doit être discutée ;

la découverte d’une HTA symptomatique (HTA maligne, microangiopathie thrombotique, AVC, syn- drome coronaire aigu) doit entraîner l’arrêt immé- diat et définitif du traitement antiangiogénique ;

une altération de la fonction rénale définie par un DFG inférieur à 30 ml/mn/m² et/ou une proté- nurie supérieure à 3 g/24 h nécessitent l’arrêt de la chimiothérapie et un avis néphrologique.

Conclusion

L’HTA induite par les traitements antiangiogéniques est un effet indésirable fréquemment observé avec cette classe médicamenteuse. Elle nécessite une sur- veillance régulière de la PA et de la fonction rénale.

Elle est le plus souvent maîtrisable sous traitement antihypertenseur et nécessite parfois de diminuer la posologie de la chimiothérapie antiangiogénique. La clé de cette prise en charge repose sur un dialogue constant entre cardiologue, néphrologue et onco-

logue.

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

Références bibliographiques

1. Nazer B, Humphreys BD, Moslehi J. Effects of novel angiogenesis inhibitors for the treatment of cancer on the cardiovascular system: focus on hypertension. Circulation 2011;124(15):1687-91.

2. Bair SM, Choueiri TK, Moslehi J.

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3. Izzedine H, Perazella MA.

Anticancer drug-induced acute kidney injury. Kidney Int Rep 2017;2(4):504-14.

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5. Halimi JM, Azizi M, Bobrie G et al. Effets vasculaires et rénaux des médicaments anti-angio- géniques : recommandations françaises pour la pratique (SN, SFHTA, APNET, FFCD). Nephrol Ther 2008;4(7):602-15.

6. Pandey AK, Singhi EK, Arroyo JP et al. Mechanisms of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) inhibitor-as- sociated hypertension and vascular disease. Hypertension 2018;71(2):e1-e8.

7. Totzeck M, Mincu RI, Mrotzek S et al. Cardiovascular diseases in patients receiving small mole- cules with anti-vascular endo- thelial growth factor activity: a meta-analysis of approximately 29,000 cancer patients. Eur J Prev Cardiol 2018;25(5):482-94.

8. Totzeck M, Mincu RI, Rassaf T.

Cardiovascular adverse events in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis of more than 20 000 patients.

J Am Heart Assoc 2017;6(8).

pii:e006278.

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