L’EPIGENETIQUE ET LE DIABETE.

FACULTE DE MEDECINE ET DE

PHARMACIE

RABAT

Année: 2019

Thèse N° : 269

EPIGENETIQUE ET DIABETE

THESE

Présentée et soutenue publiquement le : ………..

Par :

Monsieur Oualid ROMLI

Né le 22 mars 1993 à Tanger

Pour l’obtention du diplôme de

Docteur en Médecine

Mots clés: Diabète ; Epigénétique ; Méthylation ; Acétylation ;

Epi-médicaments.

Membres du Jury :

Monsieur Ahmed GAOUZI

Président

Professeur de Pédiatrie

Monsieur Azeddine IBRAHIMI

Rapporteur

Professeur de Biologie moléculaire

Madame Imane ZINEB

Professeur de Pédiatrie

Madame Naima HAFIDI

Juges

Professeur de Pédiatrie

Madame Mounia OUADGHIRI

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٨٥

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DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : ProfesseurAbdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

Mr. Mohamed KARRA UNIVERSITE MOHAMMED V

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation

Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Méd Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie

Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

V.D à la pharmacie+Dir duCEDOC+Directeur du Médicament

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale

Directeur CHIS -Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali RéanimationMédicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur Hôp. Mil.d’Instruction Med V Rabat

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

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Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hôp. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hôp.d’Enfants Rabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

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Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

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Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

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Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

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Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur. Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Decembre 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSSM

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie biologique

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique

Decembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie biologique

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr. BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

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Pr. OUDGHIRI Nezha Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI Katim Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

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Pr. BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

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Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

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Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

A Monsieur le Professeur

Je vous remercie de l’honneur que vous me faites de présider la soutenance de

cette thèse et de l’attention que vous avez portée à ce travail. Veuillez

trouver ici l’expression de mon profond respect.

A Monsieur le Professeur

Merci d’avoir dirigé cette thèse et merci du temps et de l’énergie que vous lui

aviez consacré. Travailler sous votre aimable direction fut une découverte

tant agréable qu’enrichissante à la fois grâce à vos qualités scientifiques que

par votre écoute, votre disponibilité et votre gentillesse. Je vous prie de

trouver ici l’expression de ma gratitude

A Madame Imane ZINEB

Mouna OUADGHIRI,

Je vous remercie d’avoir accepté de participer au jury de ma thèse. Je vous

suis reconnaissant pour le travail que vous fournissez quotidiennement pour

l’essor de la spécialité de

ma plus profonde reconnaissance.

A l’ensemble de mes professeurs,

Pour leur enseignement et leur formation. Ce fut toujours agréable

d’apprendre sous leur enseigne.

Remerciements

A Monsieur le Professeur Ahmed GAOUZI,

Je vous remercie de l’honneur que vous me faites de présider la soutenance de

e et de l’attention que vous avez portée à ce travail. Veuillez

trouver ici l’expression de mon profond respect.

A Monsieur le Professeur Azeddine IBRAHIMI,

Merci d’avoir dirigé cette thèse et merci du temps et de l’énergie que vous lui

Travailler sous votre aimable direction fut une découverte

tant agréable qu’enrichissante à la fois grâce à vos qualités scientifiques que

par votre écoute, votre disponibilité et votre gentillesse. Je vous prie de

trouver ici l’expression de ma gratitude.

Imane ZINEB, Madame Naima EL HAFIDI

Mouna OUADGHIRI,

Je vous remercie d’avoir accepté de participer au jury de ma thèse. Je vous

suis reconnaissant pour le travail que vous fournissez quotidiennement pour

spécialité de medecine. Je vous prie de trouver ici l’expression de

ma plus profonde reconnaissance.

A l’ensemble de mes professeurs,

Pour leur enseignement et leur formation. Ce fut toujours agréable

d’apprendre sous leur enseigne.

Je vous remercie de l’honneur que vous me faites de présider la soutenance de

e et de l’attention que vous avez portée à ce travail. Veuillez

Merci d’avoir dirigé cette thèse et merci du temps et de l’énergie que vous lui

Travailler sous votre aimable direction fut une découverte

tant agréable qu’enrichissante à la fois grâce à vos qualités scientifiques que

par votre écoute, votre disponibilité et votre gentillesse. Je vous prie de

Madame Naima EL HAFIDI et Madame

Je vous remercie d’avoir accepté de participer au jury de ma thèse. Je vous

suis reconnaissant pour le travail que vous fournissez quotidiennement pour

. Je vous prie de trouver ici l’expression de

A mes parents, ma sœur, mon frère

Pour leur soutien moral, affectif et matériel en toutes circonstances. Merci de

m’avoir accompagné et de m’avoir inculqué les valeurs humaines tout au long de

ces années … J’en suis là aujourd

A tous mes amis/amies,

A mes amis (es) qui ont partagé avec mois les 7 années d’études, particulièrement

les périodes de révision et les moments de détente qui ont suivi les examens.

Merci à vous tous

Dédicaces

a sœur, mon frère et à toute ma famille,

Pour leur soutien moral, affectif et matériel en toutes circonstances. Merci de

m’avoir accompagné et de m’avoir inculqué les valeurs humaines tout au long de

ces années … J’en suis là aujourd’hui grâce à vous.

A mes amis (es) qui ont partagé avec mois les 7 années d’études, particulièrement

les périodes de révision et les moments de détente qui ont suivi les examens.

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m’avoir accompagné et de m’avoir inculqué les valeurs humaines tout au long de

A mes amis (es) qui ont partagé avec mois les 7 années d’études, particulièrement

les périodes de révision et les moments de détente qui ont suivi les examens.

i

LISTES DES

ELLUSTRATIONS

ii

LISTE DES ABREVIATIONS

5hmC 5-Hydroxymethylcytosine

5mC 5-Methylcytosine

ADA Agence pour le

Développement Agricole

CpG Cytosine-phoshphate-guanine

DG Diabète Gestationnel

DNMT DNA methyltransferase

DOHaD Developmental Origins of Health and Disease

DT1 Diabète de type 1

DT2 Diabète de type 2

eNOS Endothelial nitric oxide synthase

EWAS Epigenome-wide association study

FDA American Diabetes

Association

FDR False discovery rate

FID Fédération International du Diabète

GAD-65 Glutamic acid decarboxylase-65

GADA Glutamic acid decarboxylase-65 antibody

GLUT GLUcose Transporter

GWAS Genome-wide association studies

H2A Histone 2A

H2B Histone 2B

H3 Histone 3

H3ac Acetylation at histone H3

H3K4me1 Monomethylation at histone H3 lysine 4

H3K9ac Acetylation at histone H3 lysine 9

H3K9me3 Trimethylation at histone H3 lysine 9

H4 Histone 4

H4ac Acetylation at histone H4

HAT Histone acetyltransferase

HbA1c Glycated hemoglobin

HDAC Histone deacetylase

iii

LISTE DES ABREVIATIONS (suite 1)

HDM Histone demethylase

HG Hypoglycémie

HGPO Hyperglycémie provoquée par voie orale

HLA Human leukocyte antigen

HM450 HumanMethylation450 BeadChip

HMT Histone methyltransferase

HPLC High-performance liquid chromatography

IAA Anticorps anti-IA-2

ICE FALCONInference on causation

through examination of familial confounding

IFN Interferon ( (glycoprotéines de la famille des cytokines)

Ig Immunoglobulin

IG Intolérance en Glucose

IGF2 Insulinlike growth factor 2

IGFBP-2 Insulin-like growth factor binding protein 2

IL Interleukin

IMC Indice de Masse Corporelle

INS Insulin

IRF Interferon regulatory factor

KDM Histone lysine déméthylase

LADA Latent autoimmune diabetes in adult

LINE-1 Long interspersed nuclear element 1

lncRNA Long noncoding RNA

miRNA MicroRNA

mRNA Messenger RNA

MS-PCR Methylation-specific polymerase chain reaction

NF-κB Nuclear factor-kappa B

OMS Organisation Mondiale de la santé (WHO)

OR Odds Ratio

PAX1 Paired box 1

PBMC Peripheral blood mononuclear cell

PDCD4 Programmed cell death protein 4

PDGF-B Platelet-derived growth factor B

PKMT Protéine lysine méthyltransférase;

iv

LISTE DES ABREVIATIONS (suite 2)

PP2A Protein phosphatase 2A

PP2Ac Catalytic subunit of protein phosphatase 2A

PPAR Peroxisome proliferator associated receptor PRMT Protéine arginine méthyltransférase ; RE Réticulum endoplasmique SAHA Suberonylanilide hydroxamique Sirt1 Sirtuin 1 SNP Single-nucleotide polymorphism

NOD mice Non Obese Diabetic mice

TET Ten-eleven translocation

Th T helper cell

Th1 T helper 1 cell

TNFα Tumor necrosis factor α

Tr1 Type 1 regulatory T cells

Treg Regulatory T cell

TSA Trichostatin Acid ZnT8 Zinc transporter 8

v

LISTES DES FIGURES

Figure Page

Figure 1 : Le paysage épigénétique selon Conrad Waddington.

Figure 2: Nombre depublications par anconcernant le domaine3E

(Epigénétique en Ecologie et Evolution), avec un doublement de la production en quelques années.

Figure 3 : Représentation schématique du repliement de l’ADN, présentant les histones associées pour former le nucléosome, unité de base de la chromatine.

Figure 4 : Représentation schématique de l’organisation dynamique de la structure chromatinienne.

Figure 5: Représentation schématique et cristallographique de l’interaction entre ADN, nucléosome et histones.

Figure 6: Domaine "histone fold" chez l’homme.

Figure 7. Similitude des séquences entre les variantes d'histone chez la souris (A) et chez l'homme (B).

Figure 8 : Représentation schématique simplifiée de l’accessibilité aux modifications du nucléosome et des histones.

Figure 9 : Méthylation et DNA méthyltransférases

Figure 10 : Représentation schématique des modifications des histones.

Figure 11:Méthylation et déméthylation de la lysine histone.

Figure 12 : Répartition arbitraire des acides ribonucléiques (ARNs).

Figure 13 : production et action de l’insuline.

Figure 14 : mécanismes moléculaires de la signalisation et de la résistance à l’insuline. 7 10 11 12 14 14 15 17 19 24 27 29 37 40

vi

LISTES DES FIGURES (suite 1)

Figure Page

Figure 15 : Représentation schématique conduisent à l'activation et à la

prolifération du système immunitaire et à la destruction des cellules β par les mécanismes d'auto-immunité cellulaire (cytotoxicité).

Figure 16 : localisation des différentes complications micro et macroangiopatiques associées au diabète de type 2.

Figure 17 : Représentation schématique des diverses interventions possibles (nutritionnelles, comportementales, …) pouvant conduire à des

modifications épigénétiques pendant le développement et au cours de la vie.

Figure 18 :L'interaction complexe entre divers facteurs environnementaux, la génétique et l'épigénétique.

Figure 19 : Différenciation des sous-ensembles de lymphocytes T.

Figure 20 : rôle de la male nutrition dans l’exposition au diabète de type 2.

Figure 21 : Représentation graphique de différents gènes identifiés à partir d'études d'associations de gènes candidats ou d'épigénomes ayant montré une altération de la méthylation de l'ADN dans les tissus liée au diabète et aux traits glycémiques (îlots pancréatiques, tissus musculaires, tissu

adipeux et sang périphérique).

Figure 22 : Interaction de l'épigénétique dans les résultats immunologiques.

Figure 23 :Fréquence des loci génétiques associés au DT1.

Figure 24 :Progression chronologique (1970 à 2009) de la cartographie des gènes associés au DT1.

Figure 25 :Illustration schématique de la méthylation et l’hydroxyméthylation de l'ADN et mécanisme potentiel pour une thérapie ciblée.

Figure 26 : Méthylation et acétylation post-traductionnelles d'histones et mécanismes d'une thérapie ciblée.

42 43 47 52 55 58 71 81 83 83 110 110

vii

LISTE DES TABLEAUX

Tableau Page

Tableau 1 : Résumé des différentes définitions de l’épigénétique en fonction des considérations.

Tableau 2 : Classification étiologique du diabète et niveau de désordre glycémique.

Tableau 3 : Voies KEGG avec enrichissement des gènes qui présentent une méthylation différentielle de l'ADN dans les îlots pancréatiques. Tableau 4 : Dérives épigénétiques associées au diabète de type 2 .

Tableau 5 : Effets des médicaments épigénétiques sur le DT1 dans les modèles précliniques.

Tableau 6 : Quelques effets de la curcumine sur le diabète.

5 31 77 88 115 122

viii

LISTES DES ANNEXES

Annexe Page

Annexe 1 : Classification étiologique du diabète sucré selon l’ADA.

Annexe 2 : Nombre estimé de personnes atteintes de diabète au niveau mondial et par région en 2017 et 2045 (20-79 ans).

Annexe 3 : Effet de l’insuline sur le métabolisme glucidique du foie.

Annexe 4 : Régulation de la lipogenèse de novo par l’insuline dans l’hépatocyte.

Annexe 5 Présentation schématique de l’histoire naturelle précoce du diabète de type 2.

Annexe 6 : Présentation schématique de l’histoire naturelle précoce du diabète de type 1.

Annexe 7 : Différents profils d’altération de la capacité de sécrétion d’insuline précédant le diabète 1 (prédiabète) et après la survenue du diabète clinique.

Annexe 8 : Exemples de complications aiguës du diabète de type 2.

Annexe 9: Exemples de complications micro-vasculaires chroniques du diabète de type 2.

Annexe 10 : Exemples de complications macro-vasculaires, trophiques et inflammatoires chroniques du diabète de type 2.

Annexe 11 : Loci de variants génétiques communs associés au risque diabète de type 2.

Annexe 12 : Loci de variants génétiques associés aux traits glycémiques.

Annexe 13 : Variants génétiques associés au diabète de type 2 et aux traits glycémiques. 133 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 150 151

ix

Annexe (suite 1) Page

Annexe 14 : Listing chronologique entre 2000 et 2014 de cartographie des vatiants génétiques associées au diabète de type 2.

Annexe 15 : Loci de risque et de protection rares associés aux caractères du DT2 et de la glycémie.

Annexe 16 : Méthylation de l'ADN et diabète de type 2: approches des gènes candidats et de l'épigénome.

Annexe 17 : Méthylation de l'ADN et traits glycémique : approches candidates et à l'échelle de l'épigénome.

Annexe 18 : Régions géniques associées au diabète de type 1 selon des méta-analyses à puce immuno.

152

153

154

163

x

xi

LISTE DES ABREVIATIONS

i

LISTE DES FIGURES

V

LISTE DES TABLEAUX

VII

LISTE DES ANNEXES

VIII

INTRODUCTION

1

Partie I : EPIGENETIQUE

4

I.1. EMERGENCE DE L’EPIGENETIQUE

5

I.1.1. Concept de l’épigénétique

5

I.1.1.1. Définition

5

I.1.1.2. Paysage épigénétique

7

I.1.1.3. Un trait d’union entre gènes et environnement

7

I.1.1.4. Historique

8

I.1.2. Organisation et dynamique de la chromatine

10

I.1.2.1. Organisation de la chromatine

10

I.1.2.1. Organisation des nucléosomes

12

I.1.2.2. Organization des histones

14

I.2. MECANISMES EPIGENETIQUES MAJEURS

17

I.2.1. Méthylation de l’ADN génomique

18

I.2.1.1. Effets catalytiques des DNMTs

20

xii

I.2.1.3. Déméthylation de l'ADN

23

I.2.2. Modification des histones

23

I.2.2.1.

Histones désacétylases

25

I.2.2.2. Histones méthyltransférases

27

I.2.3. Séquences d’ARN non codantes

28

I.2.3.1.

Caractéristiques des ARN non codants

28

I.2.3.2.

Fonctions des longs ARN non codants

28

Partie II : LE DIABETE: UNE PATHOGENIE COMPLEXE

30

II.1.LE DIABETE SUCRE

31

II.1.1. Définition

31

II.1.2. Classification

31

II.1.3. Critères de diagnostiques

32

II.1.4. Epidémiologie

33

II.2. PATHOGENESE DU DIABETE

35

II.2.1. Physiologie du pancréas

35

II.2.1.1. Régulation de la sécrétion et de l’action

de l’insuline

36

II.2.1.2. Insulino-sécréteurs biologiques

37

II.2.1.3. Clairance du glucose

37

II.2.2. Physiopathologie du Diabète

38

xiii

II.2.2.2. Pathogenèse du diabète de type 1

40

II.2.3.Evolution du diabète

43

II.2.3.1. Complications aigues du diabète

44

II.2.3.2. Complications chroniques du diabète

44

II.2.3.3.Association du Diabète de type 1 aux

endocrinopathies

44

II.2.3.4. Effets lésionnels

45

Partie III : ÉPIGENETIQUE ET ETIOLOGIE DES

PATHOLOGIES

46

III.1. INTERFACE EPIGENETIQUE ET ETHIOLOGIE

47

III.1.1. Implication des facteurs génétiques,

épigénétiques et environnementaux

dans les maladies

48

III.1.2. Variations épigénétiques en tant que facteurs

causaux

49

III.1.3. Variations épigénétiques en tant que

médiateur de l’effet de l’exposition

50

III.2. FACTEURSDE RISQUES DU DIABETE

52

III.2.1. Facteurs de risques génétiques

52

III.2.1.1. Ethnie

53

xiv

III.2.1.3. Facteurs de transcriptions

54

III.2.1.4. Rupture de tolérance

55

III.2.2. Facteurs de risques environnementaux

56

III.2.2.1. Facteurs de risques liés au mode de vie et aux

comportements

57

III.2.2.1.1. Nutrition

57

III.2.2.1.2. Inactivité physique

59

III.2.2.1.3. Obésité

59

III.2.2.1.4. Tabac

60

III.2.2.2. Facteurs de risques liés à l’état métabolique

61

III.2.2.2.1. Diabète gestationnel

61

III.2.2.2.2. Syndrome métabolique

63

III.2.2.3. Autres types de facteurs de risques

63

Partie IV : EPIGENETIQUEET DIABETES

65

IV.1. EPIGENETIQUEET DIABETE DE TYPE 2

66

IV.1.1.Profil épigénétique associé au diabète de type 2

66

IV.1.2.Modifications biochimiques

68

IV.1.2.1. Méthylation globale de l'ADN

68

IV.1.2.2. Méthylation sur les gènes candidats

69

IV.1.2.2.1.Méthylation sur les gènes candidats et

le diabète de type 2

69

IV.1.2.2.2.Méthylation sur les gènes candidats et

xv

IV.1.2.3. Analyse d’association épigénétique

72

IV.1.2.4. Modifications d’histone

73

IV.1.2.5. ARN non codants : microARN et lincARN

75

IV.1.3. Étude des marqueurs épigénétiques dans le DT2

75

IV.1.3.1. Pancréas

75

IV.1.3.2. Sang périphérique

78

IV.1.3.3. Muscle et tissu adipeux

79

IV.2. EPIGENETIQUEET DIABETE DE TYPE 1

80

IV.2.1.Profil épigénétique associé au diabète de type 1

82

IV.2.2.Altération des modifications biochimiques

83

IV.2.2.1. Méthylation de l'ADN

83

IV.2.2.2. Modifications d’histone

85

IV.2.2.3. Expression des microRNAs

87

IV.2.3.Atteinte au système auto-immun du DT1

89

IV.2.3.1. Modèles spontanés de diabète auto-immun

89

IV.2.3.2. Atteinte aux lymphocytes T

90

IV.2.3.3. Rôles des HDAC dans la pathogenèse du DT1

91

IV.2.3.4. Sélectivité des inhibiteurs de HDAC

92

IV.3. EPIGENETIQUES COMMUNES POUR

xvi

Partie V :EPIGENETIQUE PREDICTIVE ET VOIES

THERAPEUTIQUE

96

V.1. IMPLICATIONS CLINIQUES DE L’EPIGENETIQUE DU

DIABETE

97

V.1.1.

Considérations épidémiologiques des études

97

V.1.1.1. Echantillon biologique

97

V.1.1.2. Technologie épigénétique

98

V.1.1.3. Conception et mise en œuvre des études

100

V.1.1.4. Causalité

102

V.1.2.

Considérations biomoléculaires

103

V.1.2.1.Biomarqueurs pour la stratification du risque

et le diagnostic de la maladie

103

V.1.2.1.1.

Biomarqueurs de l’effet de l’exposition

103

V.1.2.1.2

. Biomarqueurs de la maladie

105

V.1.2.2.Biomarqueurs pour la prévention des maladies

106

V.1.2.3.Biomarqueurs médicamenteux potentiels

107

V.2. APPROCHES THERAPEUTIQUES

109

V.2.1. Stratégies de ciblage des régulateurs

Epigénétiques

109

V.2.2. Agents pharmacologiques pour la régulation

épigénétique ciblée

110

xvii

V.2.2.2. Inhibiteurs de la lysine acétyltransférase

111

V.2.2.3. Inhibiteurs de la lysine déméthylase

112

V.2.2.4. Inhibiteurs d'histone désacétylase (HDACi)

113

V.2.2.5. Rôle des HDACis dans le soulagement

du stress du réticulum endoplasmique

117

V.2.2.6. ThérapeutiquemiARNs

117

V.2.3. Composés naturels à base de nutrition en tant

qu'agents thérapeutiques

119

V.2.3.1. Sulforaphane

120

V.2.3.2. Butyrates

120

V.2.3.3. Curcumine

121

V.2.3.4. Épigallocatéchine-3-gallate

123

CONCLUSION

125

RESUMES

128

ANNEXES

132

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

169

1

2

Le diabète est un trouble métabolique chronique grave qui survient lorsque le pancréas ne produit plus ou pas suffisamment d'insuline ou lorsque le corps ne peut pas utiliser efficacement l'insuline qu'il produit. Le processus de résistance à l'insuline, c’est-à-direl'incapacité des cellules à répondre adéquatement aux niveaux normaux d'insuline, commence dans les muscles, le foie et les tissus adipeux. Les formes de diabète les plus courante sont le diabète de type 1, de type 2 et le diabète gestationnel. Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune dans laquelle le système immunitaire détruit les cellules du pancréas. Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie multifactorielle qui se développe en raison d’une altération de la sécrétion d’insuline et de son action dans les tissus cibles; Le diabète gestationnel est une affection temporaire qui survient pendant la grossesse et comporte un risque élevé à long terme de DT2 [1].

La prise en charge répandue et urgente du diabète consiste à réguler, à maintenir un niveau glycémique adéquat puis à limiter l’évolution des complications pour chaque malade. Cette prise en charge repose essentiellement sur des recommandations ciblant le métabolisme endocrinien et glycémique des patients. Or,il est bien connu que les sujets diabétiques continuent à développer l’inflammation et les complications vasculaires même lorsque l’on parvient à contrôler la glycémie, ce qui constitue le véritable défi du traitement du diabète.

Sachant que la pathogénèse de telle maladie implique des facteurs génétiques, environnementaux etpathogènes [2], des données convergentes sont venues depuis l’année 2000 à renforcer le déterminisme épigénétique dans le processus d’installation du diabète. Les mécanismes épigénétiques («epi = επί» du terme grec signifiant «sur»)sont, en fait, des régulateurs dynamiques del’expressiondes gènes. Ils interviennent au niveau des processus de transcription et de traduction qui permettent aux gènesd’être exprimés[3].La dérive épigénétique, une fois entamée, peut statuer sur l’état de santé de l’individu. La susceptibilité génétique contribue donc par de l’épigénétique aux changements physiologiques, biochimiques et fonctionnels qui conduisent au diabète[4].

3

Pour développer de nouvelles stratégies de prévention et de traitement, une meilleure compréhension des facteurs étiologiques contribuant au développement du diabète est essentielle[5].Les facteurs environnementaux peuvent donc modifier l’expression des gènes et, dans certains cas, cette modification est transmise sur plusieurs générations. Les altérations épigénétiques sont des changements de phénotype sans changement de génotype et sont relativement sensibles aux modifications de l'environnement ainsi qu'à la dysrégulation au fil du temps.L’amélioration des connaissances quant aux mécanismes dans lesquels ces informations jouent un rôle dans la survenue et la pathogénèse du diabète ainsi que la quantification de l’importance relative de cette information permettent aujourd’hui de réfléchir sur l’épigénétique dans toute sa complexité.

Ce travail abordera les mécanismes épigénétiques potentiels sous-jacents à des voies géniques spécifiques et aux produits d'expression génique dérégulés qui pourraient contribuer à la pathogenèse des deux principales entités de diabètes à savoir le DT1 et le DT2, considérés comme deux extrêmes du spectre du diabète. Cette tentative à caractère bibliographique, s’organise en cinq parties. La première traite des mécanismes épigénétiques majeurs en relation avec les maladies chroniques,la seconde et la troisième parties sont consacrées respectivement à la physiopathologie et aux facteurs de risques du diabète, la quatrième partie reprend l’implication des processus épigénetiques dans la survenue du DT2 et du DT1, alors que la cinquième partie est réservée à l’implication clinique de l’épigénétique et aux perspectives thérapeutiques.

4

I.1. EMERGENCE DE L’EPIGENETIQUE

I.2. MECANISMES EPIGENETIQUES MAJEURS

Partie I :

5

I.1. EMERGENCE DE L’EPIGENETIQUE

I.1.1. Concept de l’épigénétique

I.1.1.1. Définition

L’épigénétique est une branche de la biochimie du développement. Elle consiste en « l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmises lors des divisions cellulaires ». Elle s’intéresse au rôle de variations fines de la structure tridimensionnelle de l’ADN (ou chromatine), à des régions très précises et ayant pour effet de contraindre ou de faciliter la lecture et l’expression de gènes spécifiques[6;7].Elle se distingue en cela de la génétique qui est l’étude des caractères héréditaires transmissibles selon les lois de Mendel, portés par l’ADN et codés par les gènes et dont les caractères sont irréversibles [8;9].

En d’autres termes, l’épigénétique concerne l’étude des marques sur l’ADN et les histones, l’étude de la chromatine et de ses complexes moléculaires, l’élucidation des mécanismes qui activent (ou inactivent) les marques, et l’analyse des ARNs non codants, ainsi que l’interaction de l’ensemble de ces élémentsdans la régulation de l’expression des gènes. L’épigénétique traduit donc un phénomène de «molécularisation de la biographie et du milieu » [10], voire une traduction biologique de facteurs environnementaux[11].

Or, comme toute nouvelle science et en fonction des avancées, la notion « épigénétique », introduit pour la première fois en biologie à la fin des années 1930, acquérait des dimensions variables et recevait des caractérisations différentes (tableau 1), bien que partiellement chevauchantes, selon le champ de recherche, l’objet de l’étude et le type de questions posée.La diversité des définitions et l’intensité des controverses qu’elles peuvent susciter, n’a pas empêché son essor depuis une vingtaine d’années, mesuré par l’ampleur, au double plan de la science fondamentale et des applications cliniques.

6

Tableau 1 : Résumé des différentes définitions de l’épigénétique en fonction des considérations [12].

Conception Définition(étude de …) Champ de recherche Problématique W-épi

(l’épigénétique selon

Waddington)

Années 1930-40

Les mécanismes causaux

impliqués dans le

développement par lesquels les gènes produisent des effets phénotipiques Génétique classique et embryologie expérimentales
Biologie du développement Développement (au niveau de l’organisme) N-épi (l’épigénétique selon Nanney) Années 1950-60 Système intégratifs auxiliaires régulant l’expression des potentialités génétiques Génétique chimique (moléculaire) et biologie du développement Développement (au niveau de la cellule) RH-épi (l’épigénétique selon Riggs et Holliday) Années 19701990-2000 et M-épi (l’épigénétique Moléculaire) Années 2000-2010

Les changements héritables, par mitose et/ou méiose, de la fonction des gènes qui ne peuvent pas être expliqués par des changements de la séquence d’ADN

Toute modification de la chromatine ayant un impact sur l’expression des gènes, que cette modification soit héritable ou pas Génétique et épigénétique moléculaire Développement (au niveau de moléculaire) ED-épi (l’épigénétique selon l’Evo-Dévo) Années 1990-2010 Les mécanismes

développementaux (au dessus du niveau de la séquence d’ADN) qui sont à l’origine du phénotype et de ses modifications au cours de l’évolution Génétique du développement Biologie évolutionnaire du développement (évo-dévo)

Biologie des systèmes

L’origine de la variation phénotypique et l’interaction entre développement et évolution ES-épi (l’épigénétique selon la Synthèse Etendue) Années 2000-2010

Mélange de N-épi et ED-épi Focalisation sur l’héridité épigénétique transgénérationnelle Biologie évolutionnaire du développement (Evo-Dévo) Biologie de l’évolution

Biologie des systèmes

L’origine de la variation phénotypique et l’évolution Vers la synthèse évolutionnaire Etendue

7

I.1.1.2. Paysage épigénétique

Selon Conrad Waddington, fondateur de la branche de l’épigénétique, la cellule est symbolisée par une bille qui, en descendant le paysage vallonné est orientée en fonction des contraintes locales vers des chemins menant à sa forme différenciée définitive(figure 1). Ce concept a été élaboré dans le cadre de l’embryologie. Il suppose que le destin de la cellule indifférenciée n’est pas prédéterminé et que c’est les conditions et les obstacles rencontrés qui vont façonner la forme finale [2;13].

Figure 1 : Le paysage épigénétique selon Conrad Waddington[13]_.

La théorie de Waddington représente une réapparition de la théorie lamarckienne sur l’héritabilité des caractères acquis tout en restant compatible avec l’implication des mécanismes génétiques et la théorie néo-darwinienne [14].

I.1.1.3. Un trait d’union entre gènes et environnement

Les modifications épigénétiques peuvent donc être induites par l’environnement au sens large : la cellule reçoit en permanence toutes sortes de signaux l’informant sur son environnement, de manière à ce qu’elle se spécialise au cours du développement, ou ajuste son activité à la situation. Ces signaux, y compris ceux liés aux comportements (alimentation, tabagisme, stress…), peuvent conduire à des modifications dans l’expression des gènes. Le

8

phénomène peut être transitoire ou pas. En effet, des modifications épigénétiques pérennes, qui persistent lorsque le signal qui les a induites disparaît sont aussi rapportées[7].

Concrètement, ces modifications sont matérialisées par des marques biochimiques, apposées par des enzymes spécialisées sur l’ADN ou sur des protéines qui le structurent : les histones[7].

I.1.1.4. Historique

Le terme « épigénétique » a été proposé pour la première fois par Conrad Waddington entre 1939 et 1942 comme un champ de recherche visant à découvrir les processus impliqués dans le mécanisme par lequel les gènes du génotype produisent des effets phénotypiques[15;16].

Historiquement, deux grandes conceptions du développement se sont opposées [17;18]:

- Pour la première, l’organisme en miniature est préformé dans l’œuf ;

- pour la secondeutre, appelée épigénèse, l’organisme se construit progressivement au cours du développement embryonnaire à partir de l’œuf où aucune structure n’existe. C’est cette épigénèse qui s’est imposée aux 19ème et 20éme siècles[17;18;20].

La mise en évidence que l’ADN est le support de l’information génétique.La découverte de sa structure par Watson et Crick en 1953, l’établissement des mécanismes de l’expression des gènes, débouchent sur le dogme de la biologie moléculaire et le code génétique. Ils fournissent la base de la compréhension de la manière dont le génotype détermine le phénotype[23].

Les expériences de transplantation nucléaire de Briggs et King, et surtout de John Gurdon (prix Nobel de médecine en 2012)respectivement en1952 et 1962, apportent la preuve expérimentale que toute l’information génétique présente dans le zygote se retrouve dans toutes les cellules différenciées de l’organisme. Les différences entre les phénotypes cellulaires ne peuvent s’expliquer que par des différences dans l’expression des gènes suivant

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les types cellulaires. Cela impliquait que des mécanismes de régulation de l’expression des gènes existent[21;22].

En 1962, Monod et Jacob établissent les principes de cette régulation chez les procaryotes, élaborant ainsi la notion de promoteur et de séquence régulatrice, et montrant comment un facteur d’environnement, le lactose, pouvait agir sur l’expression d’un gène, celui de la lactase.

Au cours des années suivantes, les chercheurs ont élucidé les mécanismes de régulation de l’expression des gènes chez les eucaryotes. Ainsi, plusieurs études ont établi l’existence de gènes de régulation qui codent pour des protéines, les facteurs de transcription, qui, en se liant aux régions régulatrices de l’expression de gènes cibles, en régulent l’expression en l’activant ou en la réprimant[23].

La génétique du développement connaît un essor considérable à partir des années 1980 avec, notamment, la découverte des gènes homéotiques. La réalisation du phénotype au cours du développement semble résulter de l’action des processus de régulation qui contrôlent l’intensité, les territoires et le moment d’expression de ces gènes.

Malgré des premiers résultats prometteurs, l’étude de ces facteurs de régulation épigénétique va ensuite être quelque peu délaissée par la recherche scientifique durant plusieurs décennies. Il faudra attendre le tournant des années 2000 pour identifier avec précision leur mode de fonctionnement. Grâces aux progrès de la biochimie, on découvre alors que la structure et la fonction des protéines Polycomb et Trithorax ont été conservées au fil de l’évolution depuis les plantes jusqu’aux animaux en passant par les champignons.

Au cours des quinze dernières années, la recherche en épigénétique a connu un essor fulgurant (figure 2). Plusieurs maladies comme les cancers, les maladies cardiovasculaires, les désordres hormonaux, métaboliques ou inflammatoires, et certaines affections neuropsychologiques, ont été associées à une perturbation des mécanismes épigénétiques. L’intérêt des chercheurs en sciences sociales et des médias pour ce domaine fut propulsé, entre autres, par la recherche en épigénétique environnementale, une spécialité s’intéressant

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plus particulièrement aux causes externesde l’altération à long terme des mécanismes épigénétiques. L’épigénétique environnementale suscite une vive attention parce qu’elle met en lumière, cette fois sur le plan moléculaire, le rôle déterminant de l’environnement physico-chimique[10;24;25].

Figure 2 : Nombre depublications par anconcernant le domaine3E (Epigénétique en Ecologie et Evolution), avec un doublement de la production en quelques années (source : PubMed)[12]

I.1.2. Organisation et dynamique de la chromatine

I.1.2.1. Organisation de la chromatine

Dans une cellule, le matériel génétique localisé dans le noyau(figure 3),est organisé en une structure complexe constituée d'ADN et de protéines. Cette structure est baptisée chromatine (du grec khroma: couleur et sôma: corps). Environ deux mètres d'ADN dans chaque cellule doivent être contenus dansle noyau de quelques µm de diamètre, ce qui témoigne d’un énorme degré de compaction, et permettant toutefois à l'ADN d’être rapidement accessible et interactif avecles machineries protéiques régulant les fonctions de la chromatine, à savoir la réplication, la réparation etla recombinaison.

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Figure 3 : Représentation schématique du repliement de l’ADN, présentant les histones associées pour former le nucléosome, unité de base de la chromatine[26].

L'unité fondamentale de la chromatine est appelée nucléosome. Elle est composée d'ADN et d'histones etse produit d’une façon répétitive, généralement tous les 157 à 240 pb[27]. Le nucléosome constitue le premier niveau de compaction de l'ADN dans le noyau. Une double hélice d’ADN génomique s’enroule autour des nucléosomes, formés par des octamères d’histones. En interagissant entre eux, ces nucléosomes forment une chaine en « collier de perles » qui peuvent être empilés les uns sur les autres de manière très compacte ou prendre une configuration plus ouverte, permettant l’accès de la machinerie de transcription et l’expression des gènes [7;28].Le niveau de condensation le plus élevé étant atteint au sein du chromosome métaphasique.

Schématiquement, deux états de chromatine sont à distinguer : l’euchromatine, décondensée, permettant la transcription des gènes, et l’hétérochromatine, constitutive ou facultative, fortement condensée, et associée à une répression transcriptionnelle[7].

Cette organisation dynamique de la structure chromatinienneinfluence, potentiellement, toutes les fonctions du génome (figure 4). Aussi, par leur sensibilité à des

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modifications chimiques, l’ADN et les histones créent ainsi, un système de balisage moléculaire qui fait partie intégrante de l’épigénome[28].D’ailleurs, le compactage histone/ADN dépenddes liaisons électrostatiques établies entre les chargespositives des histones et les charges négatives de l’ADN[29].

Figure 4 : Représentation schématique de l’organisation dynamique de la structure chromatinienne[30].

I.1.2.2. Organisation des nucléosomes

Les nucléosomes et les fibres de chromatine sont des assemblages de nucléoprotéines qui constituent les unités récurrentes des chromosomes. Les nucléosomes sont constitués de 146 paires de bases d'ADN enveloppées dans 1,65 tour en super-hélice autour d'un octamère des quatre types d’histones principales: H2A, H2B, H3et H4,chacune en deux copies. Les nucléosomes sont reliés entre eux par une séquence d’ADN sur laquelle se fixe l’histone H1 dite « protéine de liaison » [31;32].L'introduction de variantes d'histones (par exemple H2A.Z) dans des nucléosomes a le potentiel de modifier de manière structurelle et fonctionnelle la chromatine. Les structures cristallines du nucléosome canonique et des

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nucléosomes «variantes» révèlent des détails moléculaires de ces complexes macromoléculaires complexes [33]. Le composant octamère de l’histone est composé de deux dimères H2A-H2B et d’un dimère stable : le tétramère H3-H4. Cependant, dans des conditions de solution physiologiques, l'octamère d'histone est complètement instable en l'absence de liaison avec l'ADN. De plus, malgré l’impression que l’on pourrait avoir des structures cristallines statiques, un nucléosome est un assemblage dynamique qui peut adopter de nombreuses conformations et sous-structures subtilement différentes[34].

En effet, les nucléosomes intacts non seulement restent rarement à la même place, mais ont également des difficultés à retenir un état complet d’histones de base et à conserver l’enroulement de l’ADN nucléosomal sous l’action constante des facteurs de remodelage, des histones chaperones ou des simples mouvements thermodynamiques. Ainsi, l’élimination transitoire des dimères H2A-H2B des nucléosomes assemblés est une voie importante par laquelle les variantes d'histone H2A incorporent la chromatine d'une manière indépendante de la réplication. L'élimination des dimères H2A-H2B facilite également le passage de l'ARN polymérase à travers une matrice de chromatine et permet la liaison du facteur de transcription. Elle est étroitement liée au glissement passif ou actif des nucléosomes [34].

Au sein de cette dynamique, il ne faut pas négliger le fait que les nucléosomes sont très dynamiques pour leur propre compte. En utilisant le transfert d'énergie de résonance de fluorescence à flux stoppés, il a été montré que les extrémités de l'ADN nucléosomal se déroulent et se ré-enroulent rapidement (dans les 50 à 250 ms) à partir de la surface de l'histone[35]. Cette intervalle de temps est suffisante pour permettre la liaison du facteur de transcription à l'ADN nucléosomal au cours de son stade partiellement non enveloppé et pour permettre l'accès au mécanisme de transcription [34;36].Le nucléosome constitue donc, une barrière physique et chimique qui contrôle l’accessibilité de différents facteurs à la séquence d’ADN. Toutes les fonctions de l’ADN : transcription, réplication et réparation sont ainsi, déterminées par la dynamique des nucléosomes[33;37].