Polyarthrite rhumatoïde et facteurs environnementaux

(1)

la Pratique quotidienne en rHuMatoloGie

Mai 2011 • Volume 8 • n° 68 • 8 E

dossier

Polyarthrite rhumatoïde et facteurs environnementaux

Dossier coordonné par le Dr Hang-Korng Ea

Facteurs environnementaux pré- et péri-nataux, consommation d’alcool, expositions professionnelles, tabagisme, maladies parodontales… Quelles sont les dernières avancées en la matière ?

Que retenir des recherches ?

www.rhumatos.fr

le coin des jeunes rhumatologues

Augmentation des CPK

Quelle conduite tenir ? Dr Sandrine Guis, Dr Jean-Pierre Mattei,

Dr Dominique Figarella-Branger, Dr David Bendahan

à savoir

Comment et pourquoi réaliser une biopsie des glandes salivaires ?

Place dans le diagnostic du syndrome de goujerot-sjögren

Dr Dewi Guellec, Dr Sandrine Jousse, Dr Thierry Marhadour, Pr Alain Saraux,

Dr Jo Pers, Pr Pierre Youinou, Pr Valérie Devauchelle

écho des congrès

Morceaux choisis de l’eCCeo 2011

interview exclusive du Pr jean-Pierre Pelletier (montréal, canada)

Dr Dominique Clerc, Dr Michel Bodin

en PratiQue

Prise en charge du syndrome de raynaud

comment le diagnostiquer ? Quel est le traitement adapté ? Pr Olivier Meyer

Facteurs pré-et péri-nataux expositions proFessionnelles

consommation d’alcool et de tabac

maladies parodontales

(2)

www.rhumatos.fr Directeur de la publication : Dr Antoine

Lolivier • Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu • Rédacteur : Sébastien Cuvier • Secrétaire de rédaction : Annaïg Bévan •Chef de Fabrication et de Produc- tion : Gracia Bejjani • Assistante de Pro- duction : Cécile Jeannin • Chef de studio : Laurent Flin • Rédacteur graphiste : Elo- die Lecomte • Maquette et Illustration : Antoine Orry • Chef de publicité : Cathe- rine Colsenet • Service abonnements : Marie-Laure Le Roux • Impression : Im- primerie de Compiègne 60205 Compiègne

CoMIté De leCtuRe Rédacteurs en chef :

Dr Dominique Clerc (Paris) et Pr Thierry Schaeverbeke (Bordeaux).

Dr Didier Rousseau (Paris), Pr Yannick Allanore (Paris), Dr Laure Artru (Le Mans), Dr Laurence Bellaïche (Paris), Dr Olivier Brocq (Monaco), Pr Gérard Chalès (Rennes), Pr Arnaud Constantin (Toulouse), Dr Philippe Dieudé (Paris), Dr Patrick Djian (Paris), Dr Olivier Fichez (Saint-Raphaël), Dr Gilles Hayem (Paris), Pr Eric Houvenagel (Lomme), Dr Frédéric Jacq (Paris), Dr Alain Karneff (Versailles), Dr Frédéric Lavie (Le Kremlin Bicêtre), Dr Bernard Maillet (Moulins), Pr Yves Maugars (Nantes), Dr Edouard Pertuiset (Pontoise), Dr Muriel Piperno (Lyon), Dr Eric Roulot (Paris), Dr Philippe Thelen (Paris), Dr Philippe Thomas (Metz), Dr Jean-Marc Ziza (Paris).

CoMIté SCIentIFIque

Pr Bernard Augereau (Paris), Pr Bernard Bannwarth (Bordeaux), Pr Thomas Bardin (Paris), Pr Bernard Cortet (Lille), Dr Henri Dorfmann (Paris), Pr Jean- Denis Laredo (Paris), Dr Catherine Marty (Garches), Pr Anne Redondo (Clichy), Dr Jacques Rodineau (Paris), Pr Christian Roux (Paris), Pr Richard Trèves (Limoges), Pr Pierre Youinou (Brest).

Rhumatos est une publication

©expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette, Passage du Cheval

Blanc, Cour de Mai - 75011 Paris tél. : 01 49 29 29 29 - Fax : 01 49 29 29 19 e-mail : rhumatos@expressions-sante.fr

RCS Paris B 394 829 543 n° de Commission paritaire : 1111 t 85687

ISSn : 1771-0081 Mensuel : 10 numéros par an Revue indexée dans la base PASCAL

Les articles de “Rhumatos”

sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement

de l’auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée

par les articles 425 et suivants du code pénal.

sommaire

Mai 2011 • Vol. 8 • N° 68

Couverture (de gauche à droite): © anna-fotolia © peisen zhao-istockphoto

la Pratique quotidienne en rHuMatoloGie

n Le coin des jeunes rhumatoLogues

augmentation des cPK : quelle conduite tenir ?

. . .

p

. 155

Dr Sandrine Guis, Dr Jean-Pierre Mattei,

Dr Dominique Figarella-Branger, Dr David Bendahan (Marseille)

n en Pratique

Prise en charge du syndrome de raynaud

comment le diagnostiquer ? quel est le traitement adapté ?

. . .

p

. 157

Pr Olivier Meyer (Paris)

n dossier . . . .

p

. 165 PoLyarthrite rhumatoïde et environnement

Dossier coordonné par le Dr Hang-Korng Ea (Paris)

editorial . . . p. 165

Dr Hang-Korng Ea (Paris)

1 n Polyarthrite rhumatoïde et facteurs environnementaux généraux Les différentes expositions au cours de la vie ... p. 166

Dr Claire Brière (Paris)

2 n tabac et polyarthrite rhumatoïde

une relation très documentée ... p. 170

Dr Carine Salliot (Paris)

3 n Polyarthrite rhumatoïde et maladies parodontales

quels sont les mécanismes avancés ? ... p. 173

Dr Hang-Korng Ea (Paris)

n Écho des congrès

morceaux choisis de l’ecceo 2011

que retenir de ce grand rendez-vous européen ?

. . .

p

. 179

Dr Dominique Clerc (Paris), Dr Michel Bodin (Griselles)

n à savoir

comment et pourquoi réaliser une biopsie des glandes salivaires ? Place dans le diagnostic du syndrome de goujerot-sjögren

. . .

p

. 189

Dr Dewi Guellec, Dr Sandrine Jousse, Dr Thierry Marhadour, Pr Alain Saraux, Dr Jo Pers, Pr Pierre Youinou, Pr Valérie Devauchelle (Brest)

n BuLLetin d’aBonnement . . .

p

. 177

n rendez-vous de L’industrie . . .

p

. 195

n Petites annonces . . .

p

. 195

(3)

Rhumatos • Mai 2011 • vol. 8 • numéro 68 155

Le coin des jeunes rhumatoLogues

augmentation des cPK

Quelle conduite tenir ?

n

La mise en évidence d’une augmentation de la concentration plasmatique de CPK (Creatine Phospho-Kinase) est une situation assez fréquente et la démarche diagnostique doit impé- rativement prendre en compte l’origine de cette hyperCKémie. Cette augmentation peut être retrouvée dans un contexte clinique musculaire (myalgies ou symptomatologie musculaire), cardiaque ou de découverte fortuite sur bilan sanguin de routine.

Dr Sandrine Guis*, Dr Jean-Pierre Mattei*, Dr Dominique Figarella-Branger*, Dr David Bendahan*

Le dosage

Dans un premier temps, il convient de distinguer une hy- perCKémie modérée (inférieure à 3 fois la norme) d’une situation où le niveau de CPK est supérieur à 5 à 10 fois la norme et pour laquelle les risques de rhabdomyolyse doivent être considérés. Néanmoins, certains considèrent que chez le sujet âgé, une élévation isolée des CPK, même sans myoglobinu- rie, peut être indicatrice d’une rhabdomyolyse (1, 2).

Dans un sérum normal, l’isoforme MM de la CPK (isoforme musculaire) est représentée de façon majoritaire. Différentes techniques de dosage sont dis- ponibles aussi bien pour la mesure de la CPK totale de pratique

*Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale, UMR-CNRS 6612, Faculté de Médecine, Marseille.

sandrine.guis@ap-hm.fr

courante que pour le dosage spécifique des isoformes MB et BB (essentiellement cérébrale).

Les seuils de normalité varient en fonction des laboratoires, du sexe et de l’ethnie (3) de 17 à 148 UI/l chez l’homme et de 10 à 79 UI/l chez la femme. Il est préférable de répéter la mesure à 2 ou 3 reprises en s’assurant qu’elle a bien été réalisée au re- pos afin de confirmer la validité de l’hyperCKémie.

QueLLe signification ?

En dehors des contextes de fausse positivité (Tab. 1), l’hyperC- Kémie résulte généralement d’une lyse des cellules musculaires squelettiques entraînant une libération de son contenu intracellulaire au niveau sérique et quelquefois au niveau uri- naire. Cette atteinte de la cellule

musculaire peut être primitive, liée à une anomalie hérédi- taire ou structurale ou d’origine toxique (Tab. 2).

EliminEr unE faussE positivité

La conduite à tenir repose sur l’élimination d’une fausse po- sitivité (macroCKémie) et la prise en charge en urgence des risques de rhabdomyolyse. Les macro-CK de type 1 sont un complexe circulant associant une immunoglobuline (le plus souvent une IgG, ou quelquefois une IgA) et l’isozyme CK-BB ou MM. Il existe des circons- tances d’augmentation de ce dosage notamment les phases aigues d’infarctus du myocarde

(Tab. 1) (7). Néanmoins, il peut être présent chez des sujets sains.

Les macro-CK de type 2 sont un complexe oligomérique de CK

Management

of an increased CPK level

Increased plasma concentration of CPK (creatine phosphokinase) is a fairly common situation. The diagnosis must necessarily take into account the origin of this hyperCKemia. This increase can be found in a clinical context including muscles (myalgia or muscle symptoms), heart or discovered incidentally on routine blood tests.

macro-cPK de type 1 macro-cPK de type 2

• Complications cardiovasculaires • Lésions myocardiques chez l’enfant

• Mauvaises conditions de vie • Cancers colique, prostatique,

• Formes familiales • hépatique le plus souvent en

• Myopathies hypokaliémiques • phase métastatique.

• Maladies de Kawasaki

• Carcinomes prostatiques

• Colites ulcérées

• Déficits en carnitine- palmityl-transférase

tableau 1 - fausses élévations des cPK.

(4)

156

Rhumatos • Mai 2011 • vol. 8 • numéro 68

Le coin des jeunes rhumatoLogues

• une hyperleucocytose,

• une acidose métabolique,

• une hypocalcémie initiale,

• une hypercalcémie lors de rhabdomyolyses chroniques,

• une hyperphosphatémie,

• une anémie,

• une coagulation intravascu- laire disséminée.

Les signes cliniques les plus typiques accompagnant la rhabdomyolyse sont une fatigue musculaire, des myalgies, des crampes, un déficit musculaire, parfois une augmentation du volume musculaire, une pigmentation anormale des urines due à une myoglobinurie (urines couleur thé).

L’hyPercKémie est confirmée…

Que faire ?

Lorsque l’hyperCKémie est confir- mée et que les critères de gravité ont été pris en compte, le pro- blème de l’orientation diagnostique se pose. Le tableau 2 résume les causes principales des hy- perCKémie à rechercher. Il s’agit principalement de l’alcoolisme, des traumatismes et des prises médicamenteuses. Il peut égale- ment exister des phénomènes de toxicité directe ou indirecte.

Parmi les exemples de méca- nismes directs, on retrouve l’intoxication par certains venins contenant des toxines et l’ivresse aiguë en relation avec la toxicité membranaire de l’éthanol.

Pour ce qui est des mécanismes

indirects, on peut retrouver une altération de l’homéostasie calcique (susceptibilité à l’hy- perthermie maligne peranes- thésique) ou un dysfonctionne- ment métabolique (maladie de Mc Ardle, mitochondriopathies).

De très nombreux traitements peuvent induire des hyperCKé- mie. Dans le domaine de la rhumatologie, les plus fréquemment incriminés sont les antalgiques, les AINS, la corticothérapie, la colchicine, l’hydroxychloro- quine/chloroquine, la D-peni- cillamine/tiopronine (Trolovol^®, Acadione^®), la ciclosporine, les statines (3, 6).

concLusion

En conclusion, l’augmentation de CPK doit tout d’abord être va- lidée par la répétition du dosage.

Si l’hyperCKémie est avérée, les risques de rhabdomyolyse doivent être pris en compte en urgence. A ce stade, le diagnostic étiologique doit être spécifié afin d’adapter au mieux la prise en charge thérapeutique. ⁿ

d Pour lire la bibliographie : www.rhumatos.fr

Primitives secondaires

Traumatique musculaire aigu (y compris minime : Cardiaques : infarctus, myocardite, myocardiopathies EMG, biopsie, injection IM….), effort musculaire, hypertrophiques, contusion cardiaque traumatique, chirurgie activité physique, per et post-partum cardiaque, massage cardiaque externe, cardioversion

Dystrophinopathie, myopathies congénitales Neuropsychiatrique : sclérose latérale amyotrophique, atrophie de type central core ou multiminicore, myopathies musculaire progressive spinale, crises tonico-cloniques, AVC, inflammatoires, myopathies métaboliques, traumatisme crânien, troubles psychotiques aigus

hyperthermies d’effort

Toxicité directe : intoxications médicamenteuses, Néoplasiques : tumeurs neuro-endocrines, prostatiques,

alcoolisme, envenimation radiothérapie médiastinale

Divers : sarcoïdose, syndrome de Gougerot-Sjögren, spondylarthropa- thie, hypothyroïdie, hyperparathyroïdie, médicaments, fièvre, hypother- mie, période post-opératoire, alcoolisme, les infections (virus influenzae A et B, pneumocoques, légionnelles, salmonelles, HIV, coxsackies…), tableau 2 - causes primitives et secondaires potentielles d’une hypercKémie.

d’origine mitochondriale. Leur migration en électrophorèse est proche de la CPK-MM (Tab. 1). pathologiEs musculairEs primitivEs

Les pathologies musculaires primitives les plus fréquentes sont par ordre de fréquence décroissante, les glycogénoses musculaires, les dystrophies musculaires, les myopathies inflammatoires idiopathiques mais dans plus de 45 % des cas la cause n’est pas retrouvée. Le pourcentage de réussite pour déterminer l’étiologie exacte augmente chez l’enfant et lorsque les taux de CPK sont très élevés (> 2 000 UI/l) (4, 5).

l’hypErcKémiE sEcondairE Elle est fréquemment liée à une infection, une intoxication mé- dicamenteuse, un traumatisme, un effort… (6).

Le risQue de La rhabdomyoLyse

Une rhabdomyolyse est tou- jours à rechercher et à redouter au regard des complications potentielles que sont :

• l’hyperkaliémie avec des troubles du rythme cardiaque,

• une obstruction intratubulaire avec possibilité d’insuffisance rénale oligurique,

• une fièvre,

• une nécrose tubulaire par dé- pôts de myoglobine,

• une hypovolémie,

mots-clés :

augmentation des cPK, conduite à tenir, rhabdomyolyse, dosage, signification

Keywords :

cPK increase, guidelines, rhabdomyolysis, dosage, signification

(5)

en pratique

*Service de Rhumatologie, CHU Bichat, Paris

Diagnostic positif

Souvent déclenchée par le froid, mais aussi par le stress ou les émotions, la crise vasomotrice complète comporte trois phases successives :

1. Une phase syncopale (Fig. 1)

avec décoloration du territoire intéressé : le ou les doigts sont blancs, exsangues. Cette isché- mie, souvent limitée aux deux dernières phalanges d’un ou plusieurs doigts longs, s’accompagne d’impressions de doigt mort.

les deux premières phases se che- vauchent, réalisant la forme pie.

Diagnostic Différentiel

Le phénomène de Raynaud est le plus fréquent parmi les acro- syndromes vasculaires paroxys- tiques.

1. Il devra être différencié de la très rare érythermalgie carac- térisée par une vasodilatation déclenchée par la chaleur et ac- compagnée d’augmentation de la chaleur locale et de brûlures des extrémités. C’est parfois le symptôme révélateur d’un syndrome myéloprolifératif, d’un diabète ou d’une intoxication par les métaux lourds.

2. L’acrocyanose est un acrosyn- drome permanent avec aspect cyanique des doigts, indolore, résultat d’une stase capillaro- veineuse avec fréquemment un phénomène d’hypersudation associé. Elle est aggravée par le froid.

3. Les engelures sont des pa- pules violacées situées plutôt à la face dorsale des orteils ob- servées en hiver sur un terrain familial.

4. Enfin, les gelures se mani- festent par une lividité qui fait place, lors du réchauffement, à des bulles précédant la nécrose des tissus cutanés et profonds.

xxxxx xxxxx xxxxxx xxxxx

Décrit par Maurice Raynaud en 1862 dans sa thèse intitulée De l’asphyxie locale et de la gangrène symétrique des extrémités, le phénomène de Raynaud est une mani- festation vasomotrice extrêmement banale au vu des chiffres de prévalence dans la population générale, notamment féminine de moins de 30 ans (Tab. 1). Idiopathique et bénin dans l’immense majorité des cas (80 à 90 % des cas) (1, 2), le phénomène de Raynaud peut cependant inaugurer ou compliquer une maladie générale au premier rang desquelles figurent les sclérodermies systémiques, ou plus rarement une affec- tion hématologique, vasculaire, infectieuse ou une prise médicamenteuse. Les sé- ries rapportées par les centres hospitaliers spécialisés sont biaisées puisque seules les formes sévères et suspectes sont explorées, minorant ainsi la prévalence des formes idiopathiques qui ne consulteront jamais dans de tels centres.

La prise en charge de ces patients comprendra donc systématiquement un temps de diagnostic positif, puis un diagnostic de gravité amenant au dépistage des formes révélant une maladie générale. Enfin sera formulée une proposition thérapeutique adaptée au diagnostic étiologique.

Introduction

prise en charge du

syndrome de raynaud

Comment le diagnostiquer ? Quel est le traitement adapté ?

Pr Olivier Meyer*

2. Une deuxième phase de cyanose traduisant la stase capillaire alors que l’ischémie arté- rielle persiste.

3. Une troisième phase termine l’accès et se caractérise par une rougeur diffuse débutant à la li- mite proximale de la cyanose et gagnant l’extrémité des doigts. A cette phase il existe souvent une sensation de brûlure (Fig. 2). Cette crise typique évoluant en trois phases n’est pas toujours aussi caractéristique et peut se résumer à une phase syncopale ou une phase cyanique. Parfois

(6)

en pratique

Diagnostic De sévérité

Critères de Leroy et Medsger La fréquence et la durée des crises de phénomène de Ray- naud sont variables d’un indi- vidu à l’autre et dépendent de la durée de l’exposition aux facteurs déclenchants (professions exposées aux frimas...). Cette fréquence n’est pas un facteur de gravité, mais peut être un élé- ment déterminant l’attitude thé- rapeutique du fait de l’impor-

tance de la gêne fonctionnelle.

L’apparition de troubles tro- phiques des pulpes digitales ou de la région périunguéale est une complication exceptionnelle du phénomène de Raynaud idiopathique ou maladie de Raynaud, et doit faire rechercher une maladie générale révélée par l’acrosyndrome (phénomène de Ray- naud secondaire).

Leroy et Medsger ont proposé des critères diagnostiques per- mettant de distinguer le phé-

nomène de Raynaud primitif et secondaire (3) :

• antécédents de crises typiques d’acrosyndrome avec phase syncopale et phase cyanique ;

• absence de maladie vasculaire périphérique ;

• absence de nécrose tissulaire ;

• absence d’anomalie à l’examen capillaroscopique ;

• absence d’anticorps antinu- cléaires (ou taux < 1/100^e) ;

• VS normale (< 20 mm à la 1^re heure).

Le tableau 2 complète ces critères de diagnostic différentiel entre maladie de Raynaud et phénomène de Raynaud secondaire. Ajoutons que l’atteinte des pouces est peu fréquente dans la maladie de Raynaud idiopathique.

test CLinique d’ALLen

Le test clinique d’Allen est égale- ment très utile pour repérer les syndromes de Raynaud révélant une maladie vasculaire organique sous-jacente. Cette manœuvre consiste à créer une ischémie de

figure 1 - phénomène de raynaud : phase syncopale.

pays origine (année publication) sexes femmes Hommes remarques

confondus

UK (1990) - 19 % 11 % -

Japon (1991) 2,5 % 3,3 % -

2,2 % 1,2 % Exclusion

des vibrations et

traumas

Hollande (1992) - 2,9 % 0,5 % F. complète

7,5 % 5,4 % F. incomplète

Espagne (1993) 3,7% 4,7 % 3,2 % -

USA (Charleston) (1993) - 5,7 % 4,3 % -

France (Tarentaise) (1993) - 20,1 % 13,5 % -

UK (2000) 4,6 % - - -

Grèce (2000) 5,2 % 6,4 % 0,9 % -

Espagne (2001) - 3,4 % 2,5 % -

Turquie (2005) 5,9 % - - -

Italie (2006) - 3,4 % 0,5 % -

Turquie (2008) - 4,8 % 1,9 % -

Nouvelle Zélande (2009) - 18,8 % 4,9 % -

Extrêmes - 2,2-20,1 % 0,5-13,5 % -

tableau 1 - prévalence du phénomène de raynaud dans la population générale.

(7)

PRiSe en CHaRge dU SyndRome de RaynaUd

la main et des doigts en compri- mant, avec les pouces, le pouls radial et cubital, le patient serrant le poing pour chasser le sang vei- neux. Après 5 à 10 secondes on demande au sujet de rouvrir le poing : le tégument de la paume et des doigts est alors blanc. L’exa- minateur relâche ensuite la pres- sion radiale ou cubitale et observe la vitesse de recoloration du tégu- ment. Un retard de recoloration (ou a fortiori l’absence) indique, sinon une thrombose artérielle distale, du moins une angiopathie organique et invite à explorer plus avant le phénomène de Raynaud à la recherche d’une étiologie.

Diagnostic étiologique

Le tableau 3 regroupe les principales causes de phénomène de Raynaud secondaire (4). Le

tableau 4 résume la prévalence du phénomène de Raynaud au cours des connectivites (Fig. 3).

PAssAge d’une forMe PriMitive à seCondAire

La fréquence et le rythme avec lesquels un phénomène de Ray- naud, classé primitif, évolue vers une forme secondaire a été éva- luée par une méta-analyse re- prenant 639 cas dans 10 articles publiés de 1982 à 1996 (2). 12,6 % ont évolué vers une connectivite sur 81 cas (sclérodermie : n = 53 ;

MCTD : n = 8 ; syndrome de Sjögren : n = 6 ; LES : n = 4 ; PR : n = 5 ; PM : n = 2 ; vascularite : n = 2), soit un rythme de 3,2/100 patients-année, en moyenne 10,4 ans après la première crise du phénomène de Raynaud.

Une étude plus récente mono- centrique évalue à 1 % par an l’incidence de la transition vers un phénomène de Raynaud

“suspect” (46/236 cas). Avec un recul moyen de 11,2 ± 3,9 ans, 23/46 sont devenus des phéno- mènes de Raynaud secondaires.

Les diagnostics retenus ont été : MCTD (n = 5) ; sclérodermie (n = 5) ; PR (n = 4) ; syndrome de Sjögren (n = 2) ; UCTD (n = 1) ; thyroïdite (n = 1) ; paraprotéiné- mie (n = 1) ; anémie hémolytique (n = 1) ; embolie (n = 1).

BiLAn MiniMuM devAnt un PhénoMène de rAynAud Ainsi, le bilan minimum devant un phénomène de Raynaud de- vrait comporter selon Priollet :

• un examen clinique soigneux,

• une capillaroscopie (Fig. 4),

• une recherche d’anticorps anti- nucléaires (Fig. 5),

• une radiographie des mains,

• une radiographie des poumons.

figure 2 - ulcérations digitales : phénomène de raynaud en phase asphyxique.

caractéristiques primitif secondaire

Maladie auto-immune associée Non Oui

Age de début < 30 ans > 30 ans

Douleurs lors des crises Rares Fréquentes

Disposition Symétrique Parfois

asymétrique

Capillaroscopie Normale Dilatation

capillaire Plages désertes Hémorragies

Onycholyse Rare Fréquent

et/ou ptérygium inversé

Cicatrices déprimées et/ou nécrose Rare Fréquente Autoanticorps antinucléaires Non (faible titre) Oui (titre élevé)

• Centromère

• U1RNP

• Topoisomérase I

• Ku, PmScl, U3RNP

• RNA Pol III

• JO1

• ADNds, Sm, SSA tableau 2 - Distinction du phénomène de raynaud primitif et secondaire.

(8)

en pratique

Ce bilan initial permet de dépis- ter les phénomènes de Raynaud secondaires dans 98 % des cas. Il est probablement possible de se contenter, dans un premier temps devant un syndrome de Raynaud

“suspect” cliniquement selon les critères de Leroy et Medsger, de pratiquer une recherche d’anticorps antinucléaires, et seulement dans un second temps, de pratiquer une exploration viscé- rale, notamment un scanner thoracique en coupes fines et une exploration œsophagienne (5).

Les études prospectives font ap- paraître la grande prédominance des sclérodermies systémiques et des syndromes apparentés amenant un comité d’experts de l’EULAR à proposer des critères diagnostiques ultra-précoces de sclérodermies systémiques (Tab. 5)

qui devront faire l’objet d’études de validation (5).

prise en cHarge tHérapeutique

La prise en charge médica- menteuse du phénomène de Raynaud ne s’adresse qu’aux patients dont la gêne fonctionnelle et les complications isché- miques éventuelles ne répon- dent pas aux mesures générales conservatrices (4, 6-8).

Mesures générALes

Elles visent d’abord à se pro- téger du froid : gants, chaus- settes (électriques), chaussures à semelles épaisses (fourrées), chaufferettes chimiques, sont souvent suffisants. Garder mains et pieds bien secs.

Il faut éviter les médicaments favorisant le phénomène de Raynaud (il n’existe pas suffi- samment d’arguments pour conseiller l’arrêt de la pilule contraceptive ou d’un THS).

Conseiller l’arrêt définitif du tabac et la non utilisation d’engins vibrants de travail ou de loisir.

trAiteMents MédiCAMenteux Ils s’adressent aux phénomènes de Raynaud invalidants, essentiellement secondaires et résis- tant aux mesures précédentes.

❚dihydropyridines

Les inhibiteurs calciques du groupe des dihydropyridines ont une AMM pour le traitement du phénomène de Raynaud. Ils né- cessitent une contraception effi- cace. On utilise essentiellement la nifédipine (10 à 30 mg/j, mais certains utilisent des doses plus élevées de 30 à 180 mg/j). L’in- troduction doit être prudente et progressive pour éviter les effets secondaires à type d’hypoten-

sion artérielle, de flush du visage avec céphalées, d’œdèmes des membres inférieurs qui vont faire abandonner rapidement le traitement par le patient (15 % des cas).

Les formes à libération prolongée sont souvent mieux supportées.

❚diltiazem, amlodipine, vérapamil et topiques

Les autres inhibiteurs calciques utilisés sont le diltiazem (60 mg 3 fois par jour), l’amlodipine (5 à 20 mg/jour). Une méta-analyse de 18 essais randomisés contrô- lés contre placebo concluent à une diminution du nombre de crises de 2,8 à 5,0 et une réduc- tion de 33 % de la sévérité des symptômes sur une période de 1 semaine (9). Le verapamil est inefficace à la dose de 40 à 80 mg 4 fois par jour. En cas de reflux gastro-oesophagien associé, on évitera les inhibiteurs calciques les moins cardiosélectifs qui diminuent le tonus du sphincter inférieur de l’œsophage et on associera un inhibiteur de la pompe à protons. Les vasodilatateurs en application locale sont parfois efficaces, mais la nitroglycérine 0,25 à 0,5 en to- pique 1 % n’est plus commer- cialisée. Ce produit était d’usage difficile (tâches d’huile et doigts

“glissants” !). Les patchs sem- blent peu ou pas efficaces.

figure 3 - Doigts boudinés au cours d’une connectivite de sharp. figure 4 - capillaroscopie : aspect de méga-capillaires et hémorragies.

(9)

PRiSe en CHaRge dU SyndRome de RaynaUd

causes générales Connectivites • Sclérodermie

• Lupus érythémateux disséminé

• Connectivite mixte

• Polyarthrite rhumatoïde

• Polymyosite et syndromes de chevauchement

• Syndrome de Sjögren

Artériopathies • Dégénératives : athérome, maladie thrombo-embolique,

hypertension artérielle pulmonaire, microembolies répétées

• Inflammatoires : thrombo-angéite de Buerger, panartérite

noueuse, artérite à cellules géantes (Horton, Takayashu), autres

vascularites

Anomalies sanguines • Plasmatiques : cryoprotéines (cryoglobulines, cryofibrinogène...),

complexes immuns, agglutinines froides, syndrome des anti-

phospholipides

• Corpusculaires : syndromes myéloprolifératifs (Vaquez,

thrombocythémie)

Intoxication et • Chlorure de polyvinyl

médicaments • Métaux lourds

• Ergot de seigle et ses dérivés (antimigraineux +++)

• β-bloquants ++

• Méthylsergide

• Bléomycine

• Bromocryptine

• Sympathomimétiques

• Clonidine

• Sulfasalazine

• Ciclosporine

• Cisplatine

• Minocycline

• Interféron β

• Interféron a

causes locales Professionnelles • Maladie des vibrations

• Microtraumatismes localisés chroniques

• Maladie des décroûteurs d’autoclave (chlorure de polyvinyl)

• Travail au froid (entrepôts de congélation)

Syndrome du canal carpien

Autres • Traumatisme du béquillage axillaire

• Tumeurs glomiques de Masson

• Fistule artério-veineuse de la main ou du pied

• Traumatisme local (algoneurodystrophie ?)

causes régionales Compressions • Syndrome du défilé thoracique

neuro-artérielles ou hile du membre supérieur

• Discarthrose cervicale ?

autres causes Affections • Cérébrales (hémiplégie, Parkinson, tumeurs,

neurologiques traumatismes, etc.)

• Médullaires (tabès, syringomyélie, tumeurs)

Maladies endocriniennes Hypothyroïdie, acromégalie, diabète

Syndrome des ongles jaunes

Maladie de Fabry

Phéochromocytome

Affections malignes, POEMS

Insuffisance rénale chronique

Hypovitaminose B6

Syndrome carcinoïde

Infections HBV, HCV, CMV, PVB19, Helicobacter pylori, encéphalite

myalgique (syndrome de fatigue chronique)

tableau 3 - principales causes de phénomène de raynaud secondaire.

figure 4 - capillaroscopie : aspect de méga-capillaires et hémorragies.

(10)

en pratique

❚Buflomédil, pentoxifylline et prostacyclines

Le buflomédil, autrefois utilisé à la posologie de 300 mg deux fois par jour, vient d’être interdit de com- mercialisation, son rapport béné- fice/risque semblant insuffisant.

Le pentoxifylline peut être prescrit à la dose de 400 mg deux à trois fois par jour (10). Les prostacyclines peuvent être utilisées dans les formes sévères, notamment avec ulcérations persistantes par voie parentérale en milieu hospitalier en traitement discontinu (1,5 à 2,0 ng/kg/min IV 8-10 heures par jour pendant 5 jours). Sa tolé- rance est médiocre (bouffées de chaleur/flush, céphalées, hypo- tension), mais son effet est souvent prolongé entre 6 semaines et 6 mois. Son effet sur la cicatrisation des ulcérations digitales est certain. Parmi les prostaglandines orales, l’iloprost oral (50-100 μg x 2/j) n’a pas confirmé son activité dans le phénomène de Raynaud.

Le béraprost (60 μg 3 fois par jour), autre prostacycline orale, est inefficace (11).

❚Autres vasodilatateurs et hypotenseurs

Les autres vasodilatateurs/hypotenseurs ont un effet plus in- constant sur le phénomène de Raynaud :

• la prazosine, alpha-bloquant, a des effets modestes (12) ;

• le losartan (50 mg/j), antago- niste du récepteur de l’angioten- sine II semble actif (13) ;

• la fluoxétine, inhibiteur sélec- tif de la recapture de la séroto- nine, semble avoir également des propriétés thérapeutiques intéressantes (14) ;

• la kétansérine, inhibiteur de ré- cepteur de la sérotonine, n’a pas été commercialisée en France et la méta-analyse a conclu à l’absence de bénéfice clinique dans la sclérodermie (12).

❚Antagonistes des récepteurs de l’endothéline

Parmi les antagonistes mixtes des récepteurs ETA et ETB de l’endo- théline, le bosentan a montré une diminution de 48 % du nombre des nouvelles ulcérations à 16 semaines à la dose de 62,5 mg x 2/j pendant un mois, puis 125 mg x 2/j, mais n’accélère pas la cicatrisation des ulcérations préexistantes au prix d’une cytolyse hépatique chez 10 % des patients (15).

❚inhibiteurs de la phosphodiestérase 5

Les inhibiteurs de la phospho- diestérase 5 ont montré éga-

figure 5 - anticorps anticentromère en immunofluorescence (anticorps antinucléaires sur cellules Hela).

connectivites prévalence (%)

Sclérodermie systémique diffuse > 95 %

MCTD 85 à 100 %

LES 10 à 40 %

PR 3 à 17 %

Sjögren systémique 20 à 30 %

Myosites

• DM 10 à 15 %

• Syndrome des antisynthétases 60 à 90 %

tableau 4 - prévalence du phénomène de raynaud au cours des connectivites.

critères majeurs critères additionnels

• Phénomène de Raynaud • Calcinose sous-cutanée

• Anticorps antinucléaires • Doigts boudinés

• (centromère, topoisomérase I) • Ulcérations digitales

• Aspect vidéocapillaroscopique • Dysfonction du sphincter inférieur •de micro-angiopathie organique • de l’œsophage

• du lit de l’ongle • Télangiectasies

• Aspect en verre dépoli sur la TDM

• pulmonaire haute résolution

diagnostic validé si 3 critères majeurs ou si 2 majeurs + 1 critère additionnel.

tableau 5 - critères préliminaires eular ultra-précoces de scléro- dermie systémique.

(11)

PRiSe en CHaRge dU SyndRome de RaynaUd

Phénomène de Raynaud

P. de Raynaud primitif

Connectivites

Mesures

thérapeutiques Traitement étiologique

Anomalie biologique P. de Raynaud

« suspect »

Ulcérations digitales

• Examen clinique

• FAN + VS/CRP

• Capillaroscopie

• TDM thorax

• Radiographie des mains Stop investigations

1. Sclérodermies systémiques 2. MCTD 3. PDM 4. LES

5. (vascularites)

1. SAPL

2. Cryoglobuline 3. Cryofibrinogène 4. Syndrome myéloprolifératif

1. Maladie athéromateuse 2. Médicaments inducteurs 3. Causes

environnementales 4. Anomalie anatomique Rhumatologique

Pentoxifylline (Soins locaux)

Bosantan ± anticoagulants statines

Iloprost IV Mesures générales

(protection contre froid)

Non rhumatologique

Losartan Sildenafil

Mesures générales (protection contre froid)

figure 6 - algorithme de prise en charge des phénomènes de raynaud.

(12)

en pratique

lement une efficacité dans le phénomène de Raynaud et la cicatrisation des ulcérations di- gitales : le sildenafil s’emploie à la dose de 50 mg x 2 par jour (16). Le tadalafil est utilisé à la dose de 20 mg/j. Son activité sur le phénomène de Raynaud a été jugée soit insuffisante après 4 semaines (17), soit supérieure au placebo (18) sur des petites séries avec cicatrisation des ul- cérations digitales.

❚traitements prometteurs

Parmi les produits prometteurs, citons les inhibiteurs de Rho- kinase, tels le fasudil, actif sur le vasospasme coronaire (19). La place des anti-agrégants, aspirine (75 à 81 mg/j) et dipyridamole, n’est pas clairement établie. Les anticoagulants et les thromboly- tiques ne sont indiqués qu’en cas d’évènement ischémique aigu.

Une petite étude pilote a souli- gné l’utilité d’une HBPM au long cours dans les phénomènes de

Raynaud sévères (20). Parmi les antioxydants et hypocholestéro- lémiants, le probucol (500 mg/j) diminue la fréquence et la sévérité du phénomène de Raynaud (21).

La place de la toxine botulique péri-artérielle digitale reste à pré- ciser (22).

trAiteMent ChirurgiCAL Sa place est extrêmement limitée.

• Lésion sténosante ou anévrys- male artérielle proximale res- ponsable d’un phénomène de Raynaud unilatéral. Les autres indications s’adressent aux formes sévères réfractaires au traitement médicamenteux.

• La sympathectomie cervicale est quasi-abandonnée devant les résultats très médiocres et une morbidité certaine. La sym- pathectomie lombaire chimique ou chirurgicale reste pratiquée pour les atteintes sévères des pieds. La sympathectomie pé- ri-artérielle digitale implique un stripping de l’adventice des ar-

tères digitales et donne parfois des résultats immédiats specta- culaires, mais la récidive à long terme est très fréquente.

Au total, la prise en charge du phénomène de Raynaud peut se résumer dans l’algorithme de la figure 6. La grande majorité ne nécessite qu’un bilan minimum et des conseils généraux de pré- vention. Les formes “suspectes”

nécessitent une exploration plus exhaustive et des mesures théra- peutiques médicamenteuses as- sociées faisant appel au premier chef aux inhibiteurs calciques dihydropyridiniques à doses croissantes, progressives. n

figure 5 - anticorps anticentromère en immunofluorescence (anticorps antinucléaires sur cellules Hep-2)

Mots-clés :

syndrome de raynaud, prise en charge, Diagnostic, prévalence,

traitement médicamenteux, traitement chirurgical, arbre décisionnel

1. Hirschl M, Hirschl K, Lenz M et al. Transition from primary Raynaud’s pheno- menon to secondary Raynaud’s phenomenon identified by diagnosis of an associated disease: results of ten years of prospective surveillance. Arthritis Rheum 2006 ; 54 : 1974-81.

2. Spencer-Green G. Outcomes in primary Raynaud phenomenon: a meta- analysis of the frequency, rates, and predictors of transition to secondary di- seases. Arch Intern Med 1998 ; 158 : 595-600.

3. LeRoy EC, Medsger TA Jr. Raynaud’s phenomenon: a proposal for classifica- tion. Clin Exp Rheumatol 1992 ; 10 : 485-8.

4. Bakst R, Merola JF, Franks AG Jr, Sanchez M. Raynaud’s phenomenon: patho- genesis and management. J Am Acad Dermatol 2008 ; 59 : 633-53.

5. Matucci-Cerinic M, Allanore Y, Czirjak L et al. The challenge of early systemic sclerosis for the EULAR Scleroderma Trial and Research group (EUSTAR) com- munity. It is time to cut the Gordian knot and develop a prevention or rescue strategy. Ann Rheum Dis 2009 ; 68 : 1377-80.

6. Botzoris V, Drosos AA. Management of Raynaud’s phenomenon and digital ulcers in systemic sclerosis. Joint Bone Spine 2010 : 10.1016/j.jbs- pin.2010.11.005.

7. Baumhakel M, Bohm M. Recent achievements in the management of Ray- naud’s phenomenon. Vasc Health Risk Manag 2010 ; 6 : 207-14.

8. Levien TL. Advances in the treatment of Raynaud’s phenomenon. Vasc Health Risk Manag 2010 ; 6 : 167-77.

9. Thompson AE, Pope JE. Calcium channel blockers for primary Raynaud’s phenomenon: a meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2005 ; 44 : 145-50.

10. Goldberg J, Dlesk A. Successful treatment of Raynaud’s phenomenon with pentoxifylline. Arthritis Rheum 1986 ; 29 : 1055-6.

11. Vayssairat M. Controlled multicenter double blind trial of an oral analog of prostacyclin in the treatment of primary Raynaud’s phenomenon. French Microcirculation Society Multicentre Group for the Study of Vascular Acrosyn- dromes. J Rheumatol 1996 ; 23 : 1917-20.

12. Pope J, Fenlon D, Thompson A et al. Prazosin for Raynaud’s phenomenon in

progressive systemic sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2000 : CD000956.

13. Dziadzio M, Denton CP, Smith R et al. Losartan therapy for Raynaud’s phe- nomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen- week, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : 2646-55.

14. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP et al. Treatment of Raynaud’s phenome- non with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology (Oxford) 2001 ; 40 : 1038-43.

15. Korn JH, Mayes M, Matucci Cerinic M et al. Digital ulcers in systemic scle- rosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis Rheum 2004 ; 50 : 3985-93.

16. Fries R, Shariat K, von Wilmowsky H, Bohm M. Sildenafil in the treatment of Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilatory therapy. Circulation 2005 ; 112 : 2980-5.

17. Schiopu E, Hsu VM, Impens AJ, et al. Randomized placebo-controlled cros- sover trial of tadalafil in Raynaud’s phenomenon secondary to systemic sclerosis. J Rheumatol 2009 ; 36 : 2264-8.

18. Shenoy PD, Kumar S, Jha LK, et al. Efficacy of tadalafil in secondary Ray- naud’s phenomenon resistant to vasodilator therapy: a double-blind randomized cross-over trial. Rheumatology (Oxford) 2010 ; 49 : 2420-8.

19. Masumoto A, Mohri M, Shimokawa H et al. Suppression of coronary artery spasm by the Rho-kinase inhibitor fasudil in patients with vasospastic angina.

Circulation 2002 ; 105 : 1545-7.

20. Denton CP, Howell K, Stratton RJ, Black CM. Long-term low molecular weight heparin therapy for severe Raynaud’s phenomenon: a pilot study. Clin Exp Rheumatol 2000 ; 18 : 499-502.

21. Denton CP, Bunce TD, Dorado MB et al. Probucol improves symptoms and reduces lipoprotein oxidation susceptibility in patients with Raynaud’s phenomenon. Rheumatology (Oxford) 1999 ; 38 : 309-15.

22. Van Beek AL, Lim PK, Gear AJ, Pritzker MR. Management of vasospastic di- sorders with botulinum toxin A. Plast Reconstr Surg 2007 ; 119 : 217-26.

BiBliographie

(13)

DOSSIER

POlyaRthRItE RhumatOïDE Et EnvIROnnEmEnt

Dossier coordonné par le Dr hang-Korng Ea (Paris)

1 Polyarthrite rhumatoïde et facteurs environnementaux généraux les différentes expositions au cours de la vie � � � � � � � � � � � � � � � � p� 166

Dr Claire Brière (Paris)

2 tabac et polyarthrite rhumatoïde

une relation très documentée � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 170

Dr Carine Salliot (Paris)

3 Polyarthrite rhumatoïde et maladies parodontales

Quels sont les mécanismes avancés ? � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � p� 173

Dr Hang-Korng Ea (Paris)

L

a polyarthrite rhumatoïde (PR) est sans doute le rhumatisme inflammatoire qui sollicite le plus de recherche mais qui continue à garder ses secrets. Une fois installée, elle s’accompagne de perturbations immuno- logiques, cellulaires et cytokiniques qui sont de mieux en mieux comprises aboutissant au développement de biothérapies efficaces. Ce- pendant, nous ne savons toujours pas ce qui déclenche la maladie. Il y a, bien sûr, une pré- disposition génétique avec le rôle majeur de l’épitope partagé (ou share epitope) codé par les allèles HLA-DR (DR4, DR1 et DR10) et d’autres gènes comme PTPN22, PADI4 ou encore CTLA4 et STAT4. Mais le mode d’intervention exact de l’épitope partagé et des autres gènes de suscep- tibilité ne sont pas clairs et ils ne sont ni indis- pensables, ni suffisants au développement de la PR. Ainsi, des facteurs environnementaux contribuent-ils au déclenchement de la maladie. L’exposition aux facteurs environnementaux débute dès la grossesse et la période pé- rinatale comme nous le rappelle le Dr Brière avec le rôle des microchimérismes, du poids à la naissance et du tabac pendant la grossesse.

Le rôle pathogène du tabac est maintenant bien établi comme le souligne le Dr Saillot. Son mé- canisme physiopathologique se précise avec le rôle de la nicotine et de la tétrachlorodiben- zo-p-dioxine contenue dans la fumée. D’autres facteurs environnementaux plus récents ont été incriminés avec, d’une part, le rôle de la silice, et d’autre part, des maladies parodontales et Por- phyromonas gingivalis, bactérie contenant la peptidyl arginine déaminase à l’origine de la citrullination des protéines. Ces facteurs environnementaux interagissent avec les facteurs géné- tiques au déclenchement de la PR, en stimulant la production d’auto-anticorps pathogènes tels que les anticorps anti-peptide citrulliné. Ainsi, après la lecture de ce dossier, une évidence se dessine : la soustraction des différents facteurs environnementaux, en particulier soins den- taires et arrêt du tabac, est utile et conseillée au cours de la prise en charge de la PR. ⁿ Dr Hang-Korng Ea

(Université Diderot Paris 7, Hôpital Lariboisière, appareil locomoteur, Fédération de rhumatologie, Centre Viggo Petersen, Paris)

(14)

Polyarthrite rhumatoïde et environnement

DOSSIER

FactEuRS

EnvIROnnEmEntaux pRé- Et péRI-nataux

Pendant la phase de dévelop- pement embryonnaire et fœtal, le thymus a un rôle prépon- dérant dans l’acquisition de la reconnaissance du soi, abou- tissant à la délétion des clones auto-réactifs. Or, les cellules thymiques sont vulnérables à un état de dénutrition et au retard de croissance intra-uté- rin : chez l’animal, en cas de retard de croissance intra-uté- rin, le thymus est plus petit ce qui a des conséquences sur les phénomènes de tolérance du soi, et chez l’homme, cela peut conduire à une diminution de la réponse aux vaccinations in- fantiles. En outre, chez l’animal, une thymectomie au 3^e jour de

*Service de rhumatologie, Hôpital Lariboisière, Paris

vie induit le développement d’une thyroïdite auto-immune (1).

Tabagisme maTernel pendanT la grossesse

Il semble exister un risque accru de développer une PR à l’âge adulte chez les filles dont les mères ont fumé pendant leur grossesse. On retiendra une étude finlandaise de 2005 (2) ayant démontré que les filles dont les mères ont fumé pendant leur grossesse plus de 10 cigarettes par jour avaient un risque plus élevé de dévelop- per une PR, avec un OR à 2,57 (IC 95 % : 1,13-5,89) que celles dont les mères ne fumaient pas.

De façon similaire aux adultes, le mécanisme pourrait être une sti- mulation anormale du système immunitaire des fœtus, à travers la citrullination de protéines dans les tissus cibles, aboutissant à la production d’anticorps

anti-peptides citrullinés (par dysrégulation du thymus ?) (3).

influence du poids de naissance

Plusieurs études de diverses envergures tendent à établir un lien entre un poids élevé à la naissance et un risque accru de développement d’une PR à l’âge adulte. Une large cohorte de femmes issue du registre du NHS (Nurses’ Health Study) aux USA (4) a identifié qu’un poids de naissance supérieur à 4,54 kg (versus 3,2-3,85 kg) était associé à 2 fois plus de risque d’apparition d’une PR, soit un risque relatif (RR) de 2,1 (IC 95 % : 1,4- 3,3), y compris après ajustement multivarié de facteurs confondants. Une autre étude, avec de plus faible effectif, (5) a aussi conforté ces données, démon- trant qu’un poids de naissance égal ou supérieur à 4 kg (versus 3-3,999 kg) était associé au

1 polyarthrite rhumatoïde et facteurs environnementaux

généraux

les différentes expositions au cours de la vie

n

Il existe une forte prédisposition génétique au développement d’une polyarthrite rhumatoïde (PR), attestée en particulier par la présence du HLA-DRB1 ou épitope partagé chez les indivi- dus d’origine caucasienne, mais aussi d’autres polymorphismes de gènes non liés au système HLA, tels PTPN22. Cependant, la concordance de la maladie entre jumeaux homozygotes est seulement de 15 %, indiquant que des facteurs d’environnement jouent aussi rôle aussi impor- tant dans le risque d’apparition d’une PR.

dr Claire Brière*

(15)

DOSSIER

risque de développement d’une PR avec facteur rhumatoïde positif (OR : 3,3 avec un IC 95 % : 1,4-7,4). De façon intéressante, il a été démontré, qu’inverse- ment (5), un poids de naissance inférieur à 3 kg était associé de façon significative à une dimi- nution du risque de développe- ment d’une PR (OR : 0,7 avec un IC 95 % : 0,5-1).

rôle de l’allaiTemenT

Plusieurs données issues de diverses études ont démontré une tendance à un effet béné- fique d’un allaitement précoce et prolongé réduisant le risque de développer une PR ultérieu- rement. On retiendra une étude récente, prospective, de cas-té- moins, publiée en 2009 par une équipe suédoise (6) ayant inclus 18 326 femmes âgées de 44 à 74 ans, dont 136 femmes avec PR selon les critères de l’ACR ont été étudiées et comparées à 544 té- moins. Un allaitement prolongé de 13 mois ou plus était significativement associé à une réduc- tion du risque d’apparition de PR avec un OR de 0,46 (IC 95 % : 0,24-0,91), y compris après analyse multivariée, incluant des facteurs confondants tels le ta- bagisme. Il était aussi noté une tendance à la réduction du risque de développer une PR en cas d’allaitement d’une durée inférieure ou égale à 12 mois, sans atteindre la significativité.

rôle des microchimérismes Le principal facteur génétique prédisposant à la PR est l’association à certains allèles du HLA- DRB1 porteur de l’épitope par- tagé. Cependant, la prévalence rapportée de cet épitope partagé dans les populations de patients atteints de PR varie de 11 à 57 %.

Une équipe française a étudié

l’hypothèse que les femmes atteintes de PR non porteuses de l’allèle de prédisoposition dans leur propre génotype pourraient avoir acquis cette susceptibilité à travers des cellules provenant d’organismes étrangers ou “se- mi-étrangers”, via la grossesse ou des transfusions sanguines, par le processus des microchimé- rismes. Leur étude (7), ayant porté sur 147 femmes, dont 65 PR non porteuses de l’épitope par- tagé et 82 contrôles sains, appa- reillées en âge, sexe, nombre de grossesses et de fausses couches précoces. Il a été mis en évidence que, comparé aux sujets sains, les patientes atteintes de PR ont une plus haute fréquence, et à un titre significativement plus élevé, de microchimérismes DRB1*04 et *01. Ainsi les patientes atteintes de PR pourraient acquérir la susceptibilité génétique liée au HLA-DRB1 par le biais des mi- crochimérismes, en l’absence de l’allèle dans leur propre génome.

période infanTile

❚infections de la petite enfance Des infections, virales ou bacté- riennes, peuvent être associées à un déclenchement d’accès de PR. En outre, les infections peuvent altérer la maturation du système immunitaire et la pré- disposition au développement d’une PR à l’âge adulte, et donc à l’apparition de facteur rhuma- toïde (FR), qui peut être présent plusieurs années avant les pre- miers signes cliniques de polyarthrite. Ainsi, une étude de 2006 (8) a mis en évidence un lien entre hygiène infantile et appa- rition de FR chez des femmes à l’âge adulte : le fait de partager une chambre à coucher pendant l’enfance était significativement associé à une diminution

du risque de séropositivité pour le FR à l’âge adulte, avec un OR de 0,48 (IC 95 % : 0,3- 0,78 ; p = 0,03). De même en cas de fratrie importante, avec un rang de naissance compris entre le 2^e et le 5^e ou plus de la fratrie et en cas de classe socio-économique plus basse.

❚autre facteur dans la petite enfance

Il a été démontré qu’un poids élevé à l’âge d’un an était aussi associé à une augmentation du risque de positivité du FR à l’âge adulte (9).

FactEuRS

EnvIROnnEmEntaux DE l’âgE aDultE

consommaTion d’alcool Deux études scandinaves, cas- témoins, publiées en 2009 de façon conjointe, l’une suédoise et l’autre danoise ayant inclus des effectifs plus faibles, ont dé- montré que la consommation d’alcool est associée, de façon dose-dépendante, à un risque diminué de développement d’une PR (p-trend < 0,001) (10).

Cette réduction du risque d’apparition d’une PR liée à une consommation d’alcool était aussi observée parmi les PR anti-CCP positives associées aux facteurs de risque principaux établis : les patients fumeurs et les patients porteurs de l’épitope partagé, HLA-DRB1.

On retrouve cette évidence de l’effet protecteur de l’alcool dans le développement de l’arthrite expérimentale : il a été démontré que l’administration d’alcool ré- duisait à la fois l’incidence mais aussi la sévérité d’arthrite induite par le collagène chez des souris.

(16)

DOSSIER

On peut enfin rapprocher

cela de la réduction du risque cardiovasculaire liée à une consommation modérée d’al- cool, établi depuis longtemps.

exposiTion à la silice eT lien avec la silicose

Les pathologies liées à l’exposition à la silice, en particulier la silicose, maladie pulmonaire fibrosante, sont connues depuis longtemps, et touchent essentiellement les travailleurs des mines, de la métallurgie, de la construction et des fonderies.

❚historique des différentes études

• Le lien entre une exposition, principalement professionnelle à la silice, et le développement de pathologies auto-immunes telles la PR a été évoqué depuis longtemps déjà, à la lumière des travaux rapportés en 1953 par Ca- plan. Ce dernier avait en effet dé- montré une association entre PR et un type spécifique de lésions pulmonaires chez des sujets ex- posés aux cristaux de silice (11).

• Il a ensuite été observé une plus grande fréquence d’hypergam- maglobulinémie polyclonale et de positivité des anticorps anti- nucléaires et du facteur rhuma- toïde chez des sujets exposés à la silice (12).

• En 2005, une étude de large en- vergure, cas-témoins, issue du registre suédois EIRA (13), a dé- montré que les hommes, expo- sés à la silice, âgés de 18 à 70 ans, avaient un risque accru de déve- lopper une PR, avec un odd ratio (OR) de 2,2 (IC 95 % : 1,2-3,9), y compris après ajustement pour de potentiels facteurs confondants tels le tabagisme, l’âge, le lieu de vie, les conditions socio- économiques. Dans la tranche d’âge de 50 à 70 ans, ce risque

était encore plus marqué avec un odds ratio à 2,7 (IC 95 % : 1,2-5,8).

• Une autre étude plus récente (14) a, quant à elle, montré que les personnes exposées à la silice avaient un risque plus élevé de développer une PR anti-CCP positive (OR : 1,67, IC 95 % : 1,13-2,48) mais pas une PR anti- CCP négative, en comparaison aux personnes non exposées à la silice. En outre, les personnes fumeuses et exposées à la silice avaient un risque nettement augmenté de développer une PR anti-CCP positive (OR : 7,36, IC 95 % : 3,31-16,38), ce qui était supérieur au risque de dévelop- per une PR anti-CCP positive lié séparément au tabagisme et à l’exposition à la silice.

• En 2010, une étude américaine, cas-témoins, a cherché quant à elle le lien entre silicose et PR (15), portant une cohorte de patients issus du système de surveillance sanitaire de la région du Michigan sur une période de 1985 à 2006.

790 cas de silicose ont été rap- portés, dont 97,5 % d’hommes.

Parmi eux, 44 cas de connectivite ont été retrouvés, dont 33 PR, soit

une prévalence de 4,2 %, avec un risque relatif (RR) par rapport à la population générale de 6,96 (IC 95 % : 2,93-16,53). Une comparaison de cette prévalence entre 2 périodes de temps, 1985-1995 et 1996-2006, a montré une tendance à la réduction du risque de PR, passant de 5,2 % à 3,36 %. En- fin, dans cette étude, il n’a pas été noté de différence significative de la prévalence du tabagisme dans les 2 groupes de silicose, avec et sans PR.

❚mécanismes physiopathologiques

Les mécanismes physiopathologiques du rôle de la silice dans le déclenchement de pathologies auto-immunes, comme la PR ou la sclérodermie systémique, ne sont pas encore clairement élucidés. Dans cet article, il est discuté deux possibles méca- nismes. D’une part, les particules de silice pourraient avoir un rôle immuno-adjuvant : phago- cytées par les macrophages, les particules de silice déclenche- raient une réaction immunitaire, aboutissant à la production de

À retenir

n Place des facteurs environnementaux dans la physiopathologie de la PR moins établie que celle des facteurs génétiques mais néanmoins essen- tielle, interaction gène-environnement.

n Importance du tabagisme maternel pendant la grossesse.

n Rôle du poids de naissance, de l’allaitement.

n La consommation d’alcool est liée à une diminution du risque de PR.

n Rôle de la silice : c’est le facteur environnemental le plus étudié. Non seu- lement le lien entre silicose pulmonaire mais aussi l’exposition elle-même aux particules de silice, en l’absence de pathologie pulmonaire fibrosante.

n Importance de la vaccination pour réduire les risques infectieux : aucun impact démontré dans le risque ultérieur d’apparition d’une PR.