LYMPHOPOÏÈSE PRÉCOCE ET SA RÉGULATIONVAHID ASNAFI, HÔPITAL UNIVERSITAIRE NECKER ENFANTS MALADESSYSTÈME IMMUNO-HÉMATOLOGIEOCTOBRE 2020

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LYMPHOPOÏÈSE PRÉCOCE ET SA RÉGULATION

VAHID ASNAFI,

HÔPITAL UNIVERSITAIRE NECKER ENFANTS MALADES

SYSTÈME IMMUNO-HÉMATOLOGIE OCTOBRE 2020

(2)

Représentation schématique des différents

compartiments du système hématopoïétique:

Tissu lymphoïde et myéloïde

Myélopïèse

2

Hématopïèse

Lymphopoïèse

Représentation schématique des différents

compartiments du système hématopoïétique:

myéloïde

Myélopïèse

Granulopïèse (PNN)

Monocytopoïèse (Monocytes) Monocytopoïèse (Monocytes) Erythropoïèse (GR)

Thrombocytose (plaquettes)

Lymphopoïèse

Lymphocytes B Lymphocytes T

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Modèle « CLP »

Représentation schématique des schématique des différents

(4)

Origine de la lymphopoïèse Autre modèle Représentation différents

Erythrocytes

Progéniteur

érythro-mégacaryocytaire lympho

4

Erythrocytes

Plaquettes

CSH

lymphopoïèse

Représentation schématique des

Lympho B Progéniteur

lympho-myéloïde

Lympho T Myéloïde

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• Au cours de son processus de maturation chaque lymphocyte crée un récepteur unique par une mécanique

génétique.

• Cette acquisition se fait dans les organes lymphoïdes primaires:

• La moelle osseuse pour les lymphocytes B,

• Le thymus pour les lymphocytes T,

• au hasard et en absence de l'antigène

Au cours de son processus de maturation chaque lymphocyte crée un récepteur unique par une mécanique recombinatoire

Cette acquisition se fait dans les organes lymphoïdes

La moelle osseuse pour les lymphocytes B, Le thymus pour les lymphocytes T,

au hasard et en absence de l'antigène

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Lymphopoïèse chez l’homme - généralités -

Antigène-indépendance

6

Lymphopoïèse « précoce »,

« primitive »,

« centrale »

Mise en place du récepteur à l’antigène

Lymphopoïèse chez l’homme

schématique des différents

Antigène-dépendance

M M D

M

M , G

Mise en place du récepteur à l’antigène

(7)

(8)

Lymphopoïèse T

8

(9)

Thy1 - CD34 + CD13/33 +/-

CD7 + CD45 RA+

Multipotent thymic precursor

CD45 RA+

T, NK, Dendritic, B lymphoid and myeloid potentiel No erythroid or megakaryocytic potentiel

Thy1 + CD34 + CD13/33 +/-

CD7 - CD45 RA-

Bone marrow stem cell

CD45 RA-

T, NK, Dendritic, B lymphoid and myeloid potentiel No erythroid or megakaryocytic potentiel

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Représentation schématique des Anatomie du Thymus

Région sous capsulaire

10

Cortex

Épithélium cortical

Médullaire

A la différence des autres organes lymphoïdes puberté.

schématique des différents Anatomie du Thymus

Thymocytes précoces DN

Thymocytes corticaux DP

Thymocytes médullaires SP

le thymus subit une involution après la

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Lymphopoïèse T

- marqueurs phénotypiques

CSH CLP Pro-T Pré-T1

CD34CD45RA CD7CD2 CD5CD1a CD3 CD4CD8 pTa

marqueurs phénotypiques -

CD4 ISP DP DP (Pré-T2) immature mature

SP CD4+

TCR

(Pré-T2) immature mature

SP CD8+

(12)

Lymphopoïèse T

- étapes moléculaires -

12

Réarrangements des gènes des TCR TCRd

TCRg TCRbTCRa

SP CD4+

SP CD8+

Réarrangements des gènes des TCR

(13)

Lymphopoïèse T

- étapes moléculaires -

Pré-TCR

TCRd TCRg TCRb TCRa

schématique des différents^{SP CD4+}

TCR

SP CD8+

(14)

Lymphopoïèse T

- étapes cellulaires (II) -

Pré-TCR

14

TCRd TCRg TCRb TCRa

schématique des différents_b _sélection ^Sélection_{pos / neg} ^{SP CD4+}

TCR

SP CD8+

(15)

Lymphopoïèse T - Lignées ab / gd -

TCRd TCRg TCRb

CD4 ISP DP DP

Pré-TCR

b sélection _TCR

Sélection pos / neg

SP CD4+

TCRab

TCRgd CD4 ISP DP DP

(Pré-T2) immature mature

(16)

Lymphopoïèse T

- contrôle transcriptionnel

PU-1low

Notch

GATA-3

HEBE2A

16

CSH CLP Pro-T Pré-T1 CD4 ISP DP (Pré

transcriptionnel -

schématique des différents_Notch ^{SP CD4+}

SP CD8+

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Pathologie de la lymphopoièselymphopoièse T

(18)

Leucémie aigüe lymphoblastique

• Proliférations malignes, clonales clonales, développées à partir

18

clonales, développées à partir lymphoïdes avec blocage

maturation.

• Accumulations de cellules appelées « blastes »

lymphoblastique (LAL)

clonales ou oligo- partir de précurseurs partir de précurseurs du processus de cellules immatures

(19)

LAL-T

Proliférations malignes, clonales ou oligo-clonales, développées à partir de précurseurs lymphoïdes T avec blocage du processus de maturation.clonales, développées à partir de précurseurs lymphoïdes T avec blocage du processus de maturation.

(20)

Notch1

• Chromosome 9 q34.3

- Exon 26 et 27 :

• Domaine d’hétérodimérisation (HD)

20

• Domaine d’hétérodimérisation (HD) - Exon 34 :

Domaine PEST & TAD

• Domaine HD : Activation du récepteur

• Domaine PEST : Régulation négative de la signalisation Notch1

Domaine d’hétérodimérisation (HD) Domaine d’hétérodimérisation (HD)

: Activation du récepteur : Régulation négative

(21)

Signalisation

FBXW7 : Composant de l’E3 ubiquitine ligase,

liaison au domaine PEST de NOTCH1 pour ubiquitination

du

Signalisation physiologique de NOTCH1

FBXW7 : Composant de l’E3 ubiquitine ligase,

liaison au domaine PEST de NOTCH1 pour ubiquitination et dégradation par la voie du protéasome

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NOTCH1 et LAL-T

Weng

Weng et al Science 2004: (96 cas de LALet al Science 2004: (96 cas de LAL--T <20 ans)T <20 ans)

~~50% de Mutations dans les domaines HD et PEST50% de Mutations dans les domaines HD et PEST Augmentation de l’activité Notch1

Augmentation de l’activité Notch1

22

(23)

Mutation de NOTCH1 :

domaine HD et domaine PESTHD et domaine PEST

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OS: NOTCH1 et/ou FBXW7 WT (n=40) vs Mut (n=101)

OS

24

0 6 12 18 24 30

months

P=0.0035

OS: NOTCH1 et/ou FBXW7 WT (n=40) vs Mut (n=101)

0.600.801.00 probability of survival0.000.200.40 probability of survival

36 42 48 54 60

NOTCH1FBXW7 = WT NOTCH1/FBXW7 = Mutated

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Déficit immunitaires: exemple T

syndrome de Di George, consécutif touche les troisièmes et quatrièmes arcs La conséquence en est une agénésie

glandes parathyroïdes entraînant une fréquentes malformations des gros vaisseaux

Déficit immunitaires: exemple T

à une embryopathie qui arcs branchiaux.

thymique, une absence de une hypocalcémie et de vaisseaux du coeur.

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Objectifs/conclusions du cours

• La lymphopïèse primitive est un processus

hautement régulée permettant la mise en place de cellules immunocompétentes à partir de

précurseurs immatures

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précurseurs immatures

• Une dérégulation, par défaut ou par excès, provoque des maladies rares mais graves en pathologie humaine.

Objectifs/conclusions du cours

La lymphopïèse primitive est un processus

hautement régulée permettant la mise en place de cellules immunocompétentes à partir de

Une dérégulation, par défaut ou par excès, provoque des maladies rares mais graves en