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Transplantation rénale et cancers urologiques 夽
Urologic malignancies in renal transplant candidates and recipients
F. Kleinclauss
a,∗,b,c, R. Thuret
d,e, T. Murez
d, M.O. Timsit
f,gaServiced’urologieettransplantationrénale,CHRUdeBesanc¸on,3,boulevardA.-Fleming, 25000Besanc¸on,France
bUniversitédeFranche-Comté,25000Besanc¸on,France
cInsermUMR1098,25000Besanc¸on,France
dServiced’urologieettransplantationrénale,CHUdeMontpellier,34090Montpellier,France
eUniversitédeMontpellier,34000Montpellier,France
fServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,AP—HP,75015Paris,France
gUniversitéParisDescartes,75006Paris,France
Rec¸ule21aoˆut2016 ;acceptéle22aoˆut2016 DisponiblesurInternetle21septembre2016
MOTSCLÉS Cancerdela prostate;
Carcinomeàcellules rénales;
Carcinome urothélial; Listed’attente; Néoplasies urologiques; Transplantation rénale
Résumé
Objectif.—Rapporterl’épidémiologie etdécrirela priseen chargedes cancersurologiques chezlescandidatsetlesreceveursd’unetransplantationrénale.
Matérielsetméthodes.—Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com) a été réalisée entre 2000et2016enutilisantlesmotscléssuivantsencombinaison:prostate;bladder;testicu- lar;urologicmalignancy;cancer;kidney;transplantation;renalcellcarcinoma;screening; solidtumour.Lesarticlesobtenusontétésélectionnéssurleurméthodologie,leurlanguede publication(anglais/franc¸ais)etleurpertinence.Ainsi, 7730articlesontétéidentifiésdont 781pourlestumeurssolidesengénéral,1565pourlecarcinomerénal,2674pourlecancerde laprostate,385pourlecarcinomeurothélialet56pourlecancertesticulaire.Aprèsélimination desdoublonsetanalysedesarticles,221ontétésélectionnés.
Résultats.—Lesreceveursd’unetransplantationrénaleprésententunsur-risquedecanceruro- logiquetoutcommelespatientsdialysés.Lecancerdelaprostateestdeprésentationsimilaire àlapopulationgénérale;touteslesoptionsthérapeutiquessontpossibles.Laprostatectomie
夽 Cetarticlefaitpartieintégrantedurapport«Lesurologuesetlatransplantationrénale»du110econgrèsdel’Associationfranc¸aise d’urologierédigésousladirectiondeFranc¸oisKleinclauss.
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:francois.kleinclauss@univ-fcomte.fr(F.Kleinclauss).
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2016.08.009
1166-7087/©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
présentel’avantagedepouvoirpréciserlestadeetaffirmerrapidementlesuccèsthérapeu- tique.LalymphadénectomiedoitêtrediscutéeetledépistagesystématiqueparPSAettoucher rectaldoitêtreproposé.Lescancersdesreinsnatifssontleplussouventdebasgradeetstade, etsonttraitésparnéphrectomietotale.Pourlespatientsenattentedetransplantation,ilest inutiled’imposerundélaidesurveillanceaprèstraitementd’unetumeurrénaleàfaiblerisque derécidiveselonlesscoresprédictifs.Lestumeursdutransplantrénalontuneprévalencede 0,2à0,5%,avecunesurviesansretouràladialyseallantde40à75%pourdessuivisréelsde 21,5à43mois.Leurtraitementreposesurlachirurgieconservatrice,l’ablationpercutanéeou latransplantectomie(immédiateoudifférée).Contrairementauxcancersdureinetdelapros- tate,lescarcinomesurothéliauxsontdeprésentationetdepronosticdéfavorablesparrapport àlapopulationgénérale.Lapriseenchargeprésentedesspécificitésliéesàladiminutionde l’efficacitéduBCGetàlaproblématiquedeladérivationurinaire.
Conclusion.—Danstouslescas,la décisiondetransplantectomie doitmettre enbalancele bénéfice de l’arrêt del’immunosuppression avec la diminution de survie(et dequalité de vie)dupatientretournantendialyse;iln’existepasderecommandationrobusteconcernant lamodificationdutraitementimmunosuppresseur.Lesfacteurspronostiquesducanceretla facilitéd’accèsàunetransplantationultérieuresontdesélémentsdécisionnelsfondamentaux.
©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
KEYWORDS Neoplasms;
Prostatecancer;
Renalcarcinoma;
Renal
transplantation;
Transitional carcinoma;
Waitinglist
Summary
Objective.—Toreviewepidemiologyandmanagementofurologicneoplasmsinrenaltransplant candidatesandrecipients.
Materialandmethods.—RelevantpublicationswereidentifiedthroughMedline(http://www.
ncbi.nlm.nih.gov)andEmbase (http://www.embase.com)databaseusing thefollowing key- words,aloneorinassociation,‘‘neoplasms’’;‘‘prostatecancer’’;‘‘renalcarcinoma’’;‘‘renal transplantation’’;‘‘transitionalcarcinoma’’;‘‘waitinglist’’.Articleswereselectedaccording tomethods,languageofpublicationandrelevance. Atotal of7730articles wereidentified including781forsolidtumors,1565forrenalcellcarcinoma(RCC),2674forprostatecancer (Pca),385fortransitionalcarcinoma(TC)and56fortesticularcancer;aftercarefulselection, 221publicationswereeligibleforourreview.
Results.—Renaltransplantcandidatesandrecipientsareathigherriskofurologicneoplasms thangeneralpopulation,butprostatecancerhassimilarfeatures.Thus,alltherapeuticoptions arevalid.Converselytoradiationtherapy,radicalprostatectomyprovidesprecisestagingand immediateaffirmationoftherapeuticsuccess.Lymphnodesdissectionneedstobediscussed;
systematicscreeningusingPSAlevelanddigitalrectalexaminationshouldbeofferedinthis specificpopulation.RCCarisinginnativekidneysareusuallylowgradeandstageandrequire totalnephrectomy.Intransplantcandidates,thereisnoneedtodelaytransplantationafter treatmentoflowriskRCCaccordingtopublishedpredictivenomograms.RCCoftheallograft arerare,withaprevalenceof0.2to05%withadialysisfreesurvivalrangingfrom40to75%
at21.5to43months.Treatmentoptionsarenephronsparingsurgery,percutaneousablation andimmediateordeferredtransplantectomy.ConverselytoRCCorPCa,TCpresentwithmore unfavorablefeaturesasgeneralpopulation.Theirmanagementfacesspecificdifficultiessuch aslowerefficacyofBCGinstillationorthetechnicalchallengeofurinarydiversion.
Conclusion.—Applicationofappropriateindicationfortransplantectomyreliesonbenefit-risk balancebetweentheinterruptionofimmunosuppressiveagentsversussurvivalandqualityof lifeimpairmentafterreturningtodialysis.Norobustrecommendationexistsregardingswitchof immunosuppressivedrugs.Cancerpredictivefactorsandaccesstoasubsequenttransplantation arekeydecisiveelements.
©2016ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Introduction
L’impact des immunosuppresseurs (IS) sur le risque d’hémopathiesmalignes[1]decancerscutanés[2,3]oude cancers«viro-induits »estaujourd’huilargementdémon- tré.
Alorsquelestraitementsd’induction,l’azathioprine et lesinhibiteursdelacalcineurine[1]sontassociésàunrisque accruglobaldecancer[4],lerisquedecancers«liésàune infectionvirale»estparticulièrementélevédanslapopula- tiondereceveursd’unetransplantationd’organe:8à11fois plusélevépourlelymphomenonHodgkinien(parcomparai- sonaveclapopulationgénérale nontransplantée),62fois plusélevépourlesarcomedeKaposi,12foisplusélevépour lecarcinomehépatocellulaire,5,8foispourlecancerdela margeanale,4,1foispourlecancerdelavergeet3,6fois pourlelymphomedeHodking[5].
Le rôle indirect de l’immunosuppression (modification dumicro-environnementimmunitaireetdesdéfensesanti- tumorales) est encore mal caractérisé etdiscuté [4,6]. Il estnéanmoinsdémontrépourlescancersditsviro-induits, favorisés par la diminution de l’activité immunologique antivirale avec réactivation d’infections virales latentes ou survenue d’infection virale de novo. Néanmoins, il existe aussi un rôle direct de toxicité pro-oncogénique des traitements immunosuppresseurs utilisés [7] : il s’agit d’un effetpro-carcinogène directpar altérationde
«l’immunosurveillance»descellulesnéoplasiquesetparla modificationdesmécanismesderéparationdel’ADN(c’est lecasdesinhibiteursdelacalcineurinequiinteragissentpar labiaisduTGFß,duVEGFetdel’IL-6[8]).
Ainsi, le risqueaugmentéde tumeurs solidesnonliées à une infection virale, dans cette population singulière, restelargementsuggérépardes largesétudes decohorte commecellepubliéeen2011dansleJAMA[5]quiretrouvait, dansunepopulationaméricainede175732receveursd’une transplantationd’organe(tousorganes),unrisquerelatifde 1,97foisplusdecancersdupoumons,4,65foisplusdecan- cersdureinet1,24fois plus decancersdurectum(alors quelerisquedecancerdeprostateétaitluidiminué avec unHRà0,92).
L’objectifde cetterevueest derapporterlerisquede survenued’uncancerurologiquechezlesreceveurs d’une transplantation rénale, et de proposer des éléments de réflexion et d’aide décisionnelle dans la prise en charge desnéoplasies urologiqueschezdes patientsreceveurs ou candidatsàunetransplantationrénale.
Matériels et méthodes
Une recherche bibliographique exhaustive à partir de Medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov) et Embase (http://www.embase.com) a été réalisée entre 2000 et 2016 en utilisant les mots clés suivants en combinaison: prostate ; bladder ; testicular ; urologic malignancy ; cancer;kidney; transplantation ;renalcell carcinoma; screening;solidtumour.Lesarticlesobtenusontensuite été sélectionnés sur leur méthodologie, leur langue de publication(anglais/franc¸ais), leurpertinenceparrapport au sujet traité et leur date de publication. Les études prospectivesetrétrospectivesenanglaisetenfranc¸ais,les
case reports (nécessaires compte tenus dufaible nombre d’étudesprospectives),articlesderevue,deméta-analyse ou de recommandations ont été sélectionnées. Ainsi, 7730 articlesontété identifiésdont781 pour lestumeurs solidesengénéral,1565pourlecarcinomerénal,2674pour lecancer delaprostate,385pourle carcinomeurothélial et 56 pour le cancer testiculaire. Après élimination des doublons et sélection des articles dont le texte inté- gral était disponible par les abonnements hospitaliers et universitaires, 554 articles ont été revus et 221 ont été sélectionnés.
Risque de cancer et désordres
immunitaires : aspects épidémiologiques
Une étuderécenteMEDICAREaétudiélerisquedecancer danslapopulationdepatientsdialysés(n=482510)[9]pre- nant encompte lamorbidité compétitive,retrouvant une incidencecumuléesur5ansde9,48%.Cesur-risqueétait inégalselonlestumeursetparticulièrementélevépourles carcinomes rénaux ou urothéliaux avec un risque relatif d’environ 4. Lesauteurs avaientpris le soind’exclure de l’analyselescancersdiagnostiquésdansles9premiersmois delamiseenroutedeladialysedefac¸onàeffacerlebiais desélection (sur-diagnostic)etle biaisdel’augmentation del’incidenceliéeàlaphasedemaladierénalechronique précédent l’initiation de la dialyse. Cette donnée relati- vise alors les hypothèses immunologiques, du moins pour les tumeurs solides, expliquant le risque accru de can- cerdanslapopulationdetransplantésrénaux.Lesauteurs expliquaient l’incidenceaugmentéedans lapopulation de dialysés par les désordres immunologiques, la combinai- sondefacteursderisques(radiationsionisantes,tabac...) ou encore l’utilisation d’érythropoïétine (EPO) rapportée par d’autresauteurs (quoique dans cettesérie, l’absence d’augmentation temporelle de l’incidence n’était pas en faveurd’uneffetcarcinogènedel’EPOdanslapopulation).
Ainsi,seulelaréalisationd’étudesd’immunologiefonc- tionnellepourraitpermettredemieuxcomprendre lerôle desdésordresimmunitairessurl’incidenceducancerdans cette population, et surtout définir des patients à risque enmonitorantparexemple leurfonctionallo-immunitaire naturalkilleroulaquantificationd’interféron-␥[10].
Pourlesurologues,uneautreproblématiquerésidedans le diagnostic de cancer chez un patient candidat à une transplantationrénalepuisqu’ilsembledifficiledepouvoir évaluerlesur-risquederécidivequereprésenteraitlamise en route du traitement immunosuppresseur (IS), et donc l’éventuelimpactdélétèredelatransplantationrénalesur lasurviespécifiquedupatient.Dansuneétudederegistres australienetnéo-zélandais[11]de21415receveursd’une transplantationrénaledont651(3%)avaientunantécédent de cancer, leur risque de récidive était de 3,5 %, c’est- à-dire inférieur au risque de second cancer du reste de la cohorte (12,9 %). Le risquede second cancer pour ces 651 patients étaitde 8,8 %ce quitend à montrer que le risqueglobaldecancerpourcespatients(récidive+nouveau cancer)étaitidentiqueaurestedelacohorteindemnede cancer (diagnostiqué) avant la transplantation. Parmi les 23patientsayantprésentéunerécidivedeleurcanceraprès
latransplantation,8sontdécédés;l’étudedesdonnéesde l’articlemontrequelescancersdu«tractusurinaire»(sic) représentaient la plus grande cause de décès par cancer (3 patients parmi ces 8). Cependant, il n’est pas précisé letypedecancerdontils’agissait(urothélial?rénal?pros- tatique?).
Malgré cetteimprécision, cetteétudederegistre rela- tivisesignificativementlerisquederécidive d’unetumeur solide aprèstransplantation rénale. D’autantplus que les risques de décès par cancer et de décès non spécifique étaientidentiquesentrelapopulationdesreceveursavecou sanscancerpréalable.Autrementdit,lefaitd’avoirdéjàeu uncancern’étaitpasassociéàunesurmortalitéparcancer encasderécidiveoudesecondcancer.
Cependant,cesrésultatssontdiscutéspuisqu’uneétude suissesurunelargecohortehistorique(de1970à2008)de 10448patientsretrouvaitunrisquedemortalitéaugmenté de30%chezlesreceveursavecunantécédentdecancerpar rapportaurestedelacohorte[12].Cettesurmortalitéétait liée aucanceretnonàdes causesinfectieuses oucardio- vasculaire;elleétaitsurtoutsignificativepourlesreceveurs d’unorganeautrequerein(HR:1,8)alorsquelasurmorta- litéparcancerétaittrèsmodérémentaugmentéepourles receveurs d’unetransplantation rénale(HR:1,2,IC95%: 1,0—1,4,p<0,05).Ànoterquecettesurmortalitéparcan- cer,sielleétaitplusfréquentepourlespatientstraitésd’un cancerilyamoinsde5ans,persistait même10ansaprès montrantladifficultédepouvoirdéfinirdesdélaisd’attente avantl’inscriptionoulalevéed’unecontre-indicationtem- poraire.
Demême,uneétudedecohortetaiwanaisetrèsrécente [13]retrouvaitunemortalitéetunrisquedesecondcancer augmentés encas d’antécédentdenéoplasie, etce indé- pendammentdelarécidiveducancerpré-transplantation.
Cette donnéen’étaitcependant évaluéequ’au seind’une populationde78patientstransplantésavecunantécédent de cancer dans une cohorte de 4350 patients ; il y avait 302patientsavecunpremiercancerpost-transplantationet untotalde17patientsayantprésentéuncanceravanttrans- plantationpuis unautre cancerouune récidivedu même canceraprèstransplantation.
Ces3étudesdecohortesoulignentladifficultédemener uneenquêteépidémiologiquerobusteauseindelapopula- tiontransplantéerénale:soitilfautincluretouslescancers (maisl’hétérogénéitédesnéoplasiesrend lesdonnéespeu exploitables),soitilfautspécifierletypedenéoplasie(mais lenombrefaibledepatientsàrisquepartypedecancerrend lesdonnéesnonsignificativesparmanquedepuissance).
Par ailleurs, l’incidence globale du cancer chez les patients en attente d’une transplantation rénale est d’environ2%[14].
Lesrecommandationseuropéennesproposent[15]pour cespatientsenattented’unetransplantationrénale:
• d’effectuer les dépistages systématiques des cancers recommandés dans la population générale (sein, col, côlonenFrance);
• de dépister les cancers pour lesquels les patients ont une expositionparticulière : par exemple, lespatients insuffisantsrénauxavecnéphropathiedesbalkans(acide aristolochique)doiventavoirunecytologieurinaireetune cystoscopie ; cependant, la fréquencede répétition de cesexamensn’estpasprécisé;
• undépistagedescancersdurein(surdysplasiemultikys- tiqueacquiseplusparticulièrement)paruneéchographie rénale[16];
• un dépistage du carcinome hépatocellulaire pour les patientsVHB+etVHC+.
Undélaid’attenteallantdedeuxàcinqansestproposé parlessociétésaméricaine[17]eteuropéenne[18]detrans- plantationentreletraitementd’uncanceretlalevéedela contre-indicationpourunetransplantation.
Cesrecommandationsremontentà plusde15ansetle délai évoqué repose sur un faible niveau de preuve ; il convientenréalité,pourchaquecancer,dedemanderl’avis duspécialisted’organespour évaluerlerisqueetles fac- teurspronostiquesderécidive.
Ainsi, en théorie, l’observation d’un délai de carence avanttransplantationviseraità:
• éviterde«gaspiller»untransplantsilerisquedemor- talitéparcancerestélevéetquelasurviespécifiquedu patientserainférieureàlasurviedutransplant;
• éviterd’obérerlepronosticdureceveurencasdecancer résiduelourécidivantprécocementetstimuléparlesIS.
Lepremierargument,sociétal,n’estpasrobuste,enpar- ticuliersil’onseplacedanslecontexteéthiquedudonneur vivant(problématiquedu«doninutile»?).
Lesecondargument, immunologique,n’estpasévident puisquel’impactdesISsurlepronosticdescancerssolides nonviro-induitsn’est pastotalement établi.Ilrestenéan- moinslargementsuggérépardeslargesétudesdecohorte commecellepubliéeen2011dansleJAMA[5].
Cancer de la prostate et transplantation rénale
Alors les premières études du registre IPTTR n’avaient pasmisenévidencededifférencesignificatived’incidence entrelespopulations,cesrésultatssontmaintenantcontre- dits par des études plus récentes [19—24]. En France, les études du Comité de transplantation de l’Association franc¸aised’urologie (CTAFU) ontrapporté une prévalence annuelle du cancer de prostate chez les patients trans- plantésde0,63%à0,75% [22,23].Àl’heure actuelle,on considèreque le risquede cancer prostatiqueest majoré de2à5foisparrapportàlapopulationgénérale[19,20].
Unemajorationdel’incidenceducancerdeprostateaaussi étéretrouvéedanslapopulationdespatientseninsuffisance rénaleterminale[25].
Quid du dépistage dans la population des receveurs et des candidats à une
transplantation rénale ?
LePSAestuneglycoprotéinedontlemétabolismeesthépa- tique,savaleurn’est doncpasmodifiée parl’insuffisance rénalenilatransplantationrénale [26].L’épurationextra- rénale(dialysepéritonéale ouhémofiltration)n’altèrepas non plus la valeur du PSA [26]. En revanche, la fraction libre du PSA est éliminée par la filtration glomérulaire, d’où l’augmentation de son taux chez les insuffisants rénauxterminaux, rendant le rapport PSA libre/PSAtotal
ininterprétablechezcespatients[27].Ilexisteunenorma- lisationdesontauxàdistancedelatransplantationrénale en cas d’efficacité du greffon, redonnant son intérêt au ratio.Ilaétérapportépardifférentesétudesdedépistage chezlespatientsinsuffisants rénauxuneaugmentationde l’incidence du cancer de la prostate [21,25,28]. Le prin- cipedelarecherched’unetumeuractivecontre-indiquant latransplantation rested’actualité dans lesrecommanda- tionsenvigueurquirecommandentledépistageducancer delaprostateavantuneéventuelletransplantation[18,29].
Commedans lapopulation générale, ledépistage ducan- cerdeprostate chezlespatients insuffisantsrénaux reste controversé[30,31]. Plusieurs argumentsprêchent cepen- dantenfaveurd’undépistageducancerdelaprostatedans cettepopulation.L’évolutionducancerdelaprostatechez lesimmunodéprimés reste actuellement mal connue etsi aucunlienavecl’immunosuppressionn’apujusqu’àprésent êtreformellementconfirmé,l’augmentationd’incidencede cecancerchezlespatientstransplantésaétéprouvéedans demultiplesétudes[19,20].Lapénuriedegreffonimpose aussiune allocation judicieusedes organes disponibles et il n’est pas acceptable que la survie d’un greffon puisse être altérée par une pathologie pré-transplantation qui auraitpuêtretraitéeavantcelle-ci.Aprèstransplantation, l’espérancede viedes patients est largementaugmentée etcompatibleavecl’espérancedeviepourbénéficierd’un dépistageindividuel [32,33]. Enfin, lesétudes du registre IPTTRontmontréuntauxderécidiveaprèstransplantation ducancerdeprostated’environ18%(toutstadeconfondu) [34,35].
Certains traitements IS peuvent affecter la valeur du PSA.L’emploid’inhibiteurdemTORtelquelesirolimusou l’évérolimus est associé à une diminution significativedu tauxdePSAchezlestransplantésrénauxsansquel’onpuisse àcejourjugerdel’implicationclinique[36].
Le dosage du PSA demeure chez le transplanté rénal, l’outilde dépistage de référence, en association au tou- cherrectal,commedanslapopulationgénérale[32,33].Les recommandationssurlaréalisationdudépistageducancer deprostatechezlespatientstransplantéssont,enabsence d’étudedanscettepopulation,extrapoléesdesrecomman- dations en cours pour la population générale [29,37,38]
avec une fréquence de dépistage annuelle. L’intérêt de proposer des biopsies de prostate à partir d’un taux de PSA supérieur ou égal à 3ng/mL chez les patients insuf- fisants rénaux a égalementété proposéecompte tenu du lienentrel’hypogonadismerésultantdel’insuffisancerénale chroniqueetlecancerdeprostate[28].
EncasdetauxdePSAanormalet/oud’untoucherrectal suspect, les biopsies de la prostate permettent le dia- gnostichistologique d’adénocarcinome prostatique. Il n’a pasétéretrouvédedifférencesignificativedemorbiditédes biopsiesprostatiquesnid’infectionentrelespatientstrans- plantés et la population générale Cette procédure garde donctoutesalégitimitéetnerequiertaucuneprécaution particulièrechezlestransplantésrénaux[39].
Une fois le diagnostic de cancer deprostate établi, le biland’extensions’imposeàl’instardespatientsnontrans- plantés.L’intérêtdel’IRM,delascintigraphieosseuse,dela tomodensitométriethoraco-abodmino-pelvienneouduPET TDMàlacholinesediscuteraalorsselonlesrecommanda- tionsactuellesvalablespourlapopulationgénérale[32,33].
Antécédent de cancer de la prostate chez les candidats à une transplantation rénale
Lalittératureestrelativementpauvreconcernantlescan- didats àune transplantation rénale avec des antécédents de cancer de la prostate. En sebasant sur les études de registres,notammentdel’IPITTR,quiontretrouvéuntaux derécidiveaprèstransplantationde18%[34,35],ilalong- tempsété recommandéundélaiallantde2 à5ansavant transplantation[34,40].Àl’èreduPSAetdudiagnosticpré- coce de cancer de faible risque,ce délai a été remis en question[41,42].Eneffet,ilexisteaujourd’huidenombreux nomogrammespermettantd’envisagerunepriseencharge individualiséeetd’évaluerlerisquederécidiveaprèstrai- tement(chirurgical ouparradiationsionisantes). Ledélai d’attente doitdonctenircompte durisquederécidiveet le mettreenbalanceaveclasurvieestiméeendialysedu patient.Ainsi laquestion d’undélaiavanttransplantation pour uncancerde prostateà faiblerisque,dont lasurvie sansrécidiveà5ansestprochede98%neparaîtaujourd’hui plusjustifiée[43].Ledélaiencasdecancerderisqueinter- médiaire etde haut risque doit être évalué pour chaque patientauregarddurisqueestiméderécidive,desonâge etdesasurvieestiméeendialyse.
Lecas particulier estcelui dela découverted’un can- cer de prostate lors du bilan pré-transplantation ; dans ce cas,la prostatectomie radicalepourraitêtre le traite- mentderéférencepuisqu’ilprésentel’avantagedepréciser le stade anatomopathologique, et d’affirmer rapidement le succès thérapeutique (PSA indétectable). En effet, le principal problème du diagnostic d’un cancer de pros- tate dans cette situation est l’allongement de la durée sur liste d’attente etl’augmentation durisque dene pas être transplanté[30].À nosyeux,la prostatectomieradi- cale,auprixd’unrisquedesur-traitement,peutpermettre d’accélérer l’accès à la greffe une fois que le diagnostic d’adénocarcinomeprostatiqueestposé.Lapossibilitéd’une surveillance activeesttrès débattue,enraisondes délais incertains,durisquedesous-stadificationpuisdeprogres- sion de la maladie lors du traitement d’induction, et en raisondelanécessaireéquitésociétalecomptetenudela situationdepénurie quiobligeunecertaine sélection des receveurs.
Caractéristiques du cancer de la prostate chez les receveurs d’une transplantation rénale
Plusieursétudesontmisenévidenceunâgeprécocedesur- venueducancerdelaprostatechezlestransplantésrénaux avec un âge moyen d’apparition d’environ 63ans contre 70ansdanslapopulationgénérale[23,44,45].L’hypothèse d’unmeilleursuivimédicaletd’undépistagequasisystéma- tiquedespatientstransplantésaétéavancéemaisnepeut cependantexpliquertotalementlaprécocitédediagnostic ducancerdeprostatechezlestransplantés.
Uneagressivitéaccrueaétémiseenévidencedansune étudedecohorteavantl’èreduPSA.Cetteétudearetrouvé untauxdecancerlocalementavancéde34%etdecancer métastatiquede19%parmilestransplantésrénauxdépistés [23].D’autresétudesplusrécentesn’ontpasconfirméces résultats[44,45].
Immunosuppression et cancer de la prostate
Concernantlecancerdelaprostate,l’implicationdesISn’a puêtredémontréelorsdesétudescliniques.Cependant,les modèlesexpérimentauxontretrouvéunerelationentrele cancerdelaprostateetl’immunosuppression.L’implication desanti-calcineurines(cyclosporine,tacrolimus)aétémise en évidence dans un modèle in vivo de cancer de pros- tate chezle ratqui avaitretrouvé une augmentationdes formes métastatiques après traitement par ciclosporine [46]. L’implication des anti-métabolites (Azathioprine et MycophenolateMofetil)surlecancerdeprostaterestepour l’heuredébattue:sil’implicationdel’azathioprinedansla survenue decancer est maintenantlargement démontrée [19,47],ila étéretrouvéuneincidencemoinsimportante descancerspost-transplantationavecl’utilisationduMyco- phenolateMofetilchezlespatientstransplantésrénaux[48].
LesinhibiteursdemTOR(sirolimus,everolimus)nesemblent pasimpliquésdanslasurvenueducancerchezlespatients transplantés.Entransplantation,leurutilisationentraite- ment immunosuppresseur d’entretien est associée à une diminution de l’incidence de cancer post-transplantation [49]. Enoncologie, leur utilisationa été validée pour les cancersdureinàprogressionlocaleoumétastatiqueavec des critèresdemauvais pronostic.Comptetenu durisque carcinologique chez les transplantés, les propriétés anti- proliférativesde cette classeconstituent un argumenten faveur deleur intégration au traitement immunosuppres- seurd’entretienenparticulierchezlespatientsàrisqueou ayantdesantécédentsnéoplasiques[50,51].Cependant,il arécemmentétéretrouvéuneaugmentationdel’incidence ducancerdeprostatechezlespatientssoussirolimusdans une étudeduregistre de l’UNOS[52],résultats confirmés paruneméta-analyse[53].
Traitement du cancer de la prostate chez le receveur d’une transplantation rénale
Les progrès réalisésen transplantation rénale ont permis d’améliorerconsidérablementlasurviedespatients.Ainsi, lastratégiedepriseenchargeducancerdelaprostatechez untransplantérénaldoitêtresemblableàcelledelapopula- tiongénéraleetdoitsuivrelesrecommandationsenvigueur [32,33,54—56].
Iln’existepasdepublicationssurlasurveillanceactive ducancerdeprostatechezlespatientstransplantésrénaux.
Cependant,l’évolutionducancerdeprostatechezlestrans- plantés rénaux étant similaire à celle observée dans la populationgénérale,denombreuseséquipesdetransplan- tationconsidèrentlaSAcommeunestratégiepossiblechez lestransplantés[56,57].
Letraitementchirurgicalresteuneoptionderéférence encasdemaladielocaliséemaisilalongtempsétéconsidéré commedifficiledufaitdelaproximitédugreffon.Denom- breuxcasdeprostatectomierétro-pubienneontétépubliés chezlestransplantésrénaux.Cesétudesontconfirméque cette intervention était réalisable et sûre avec une mor- biditécomparablemalgrélaprésencedugreffon.Lapose d’une endoprothèse urétérale en préopératoire n’est pas recommandéedefac¸on systématiquemaispeutaiderà la dissection. Lesdifférents cas publiés nedécrivent pas de
difficultésparticulièreslorsdeladescentedelavessiepour l’anastomosevésico-urétralequiparaîts’effectuersansten- sionpourl’anastomoseurétéro-vésicale.Àcejour,aucune pertedegreffonn’aétérecenséeaudécoursd’uneprosta- tectomieradicalerétro-pubienne[44,58—61].Lesrésultats oncologiques(margeschirurgicales)etfonctionnels(incon- tinence et dysfonction érectile) sont identiques à ceux rapporté dans la population générale [58,60]. Pour éviter d’éventuelleslésionsdugreffon,lavoiepérinéaleaétépro- poséeparcertainsauteurs[62—64].Eneffet,lavoied’abord périnéalepeutparaîtreàmoindrerisquepourlegreffonen permettantderesteràdistance dugreffonetdesonure- tère,etenévitantl’aborddelafosseiliaquecontrolatérale quidemeurele sited’implantationprivilégiési unegreffe ultérieures’avéraitnécessaire.
Lalaparoscopies’étantpeuàpeuimposéedansletrai- tementducancerdelaprostatelocalisécommeétantune alternativeà la chirurgieouverte avecdes résultats simi- lairestantfonctionnelsquecarcinologiques,quelquescasde prostatectomieradicalelaparoscopiquechezlestransplan- tésrénauxont étépublies[65,66]. Lavoiecœlioscopique transpéritonéalesemble préférée chezles patients trans- plantés rénaux car elle donne un espace de travail plus confortableparrapportàlavoieextra-péritonéalequioffre unespace restreint compte tenu de la présence du gref- fon[67].Lesopérateursdécriventuneduréed’intervention, des suites opératoires et des résultats carcinologiques et fonctionnelssuperposablesàcellesdespatientsnontrans- plantés avec un risque majoré de plaie rectale due à unedissectionplusdélicateduplanpostérieurprostatique chez les patients transplantés rénaux [68]. La prostatec- tomieradicalerobot-assistéeaaussiété réaliséechezles patients transplantés. Plusieurs petite séries de prosta- tectomie totale robot-assistée [69—71] ont démontré le caractère reproductible et sur de la technique avec des résultatsatisfaisantssurle plancarcinologiquecommesur leplannéphrologique[71].Cettevoied’abordestdésormais utiliséeenroutinedanslescentresàhautvolume[72].Fina- lement,laseulespécificitéliéeàlaprésencedutransplant rénalestlanon-réalisationdelalymphadénectomieducôté dutransplant[72]pourl’axecontrolatéral,lebénéficedela lymphadénectomiedoitêtremisenbalanceaveclerisque d’unetransplantationitérativecontrolatérale.Dansl’étude del’HEGP,Pettenatietal.retrouvaientdesrésultatscompa- rablesdela prostatectomietotale (voierobot-assistée ou rétro-pubienne)entredeuxgroupesdepatients(receveurs d’unetransplantationrénaleounon);lescaractéristiques ducancerétaientsimilairestoutcommelestauxderécidive biochimique[72].
Laradiothérapieestdepuislongtempsreconnuecomme une option dans le traitement du cancer de la prostate etpeutêtre utilisée chezle transplantérénal[45,65,73].
D’autantplusquelesnouvellestechniquesderadiothérapie conformationnelleàintensitémoduléeontpermisdelimi- terl’expositionsurlestissusvoisinsdelaprostate comme letransplantetsonuretère.Aussi,laradiothérapieconfor- mationnelleapermisd’augmenterladosesurlaprostateà 79Gray.Leseffetssecondairessemblentidentiquesàceux delapopulationgénérale.Àcejour,aucunepertedegreffon n’aétédécriteaprèstraitementparradiothérapie;seule uneatteinteinfra-cliniquedel’uretèreaétémiseenévi- dence.Cetteatteinteurétéraleentraîneraituneobstruction
urétéraleminimesansretentissementcliniquenibiologique sur le greffon [73]. La réalisation de l’irradiation vessie pleineaétérecommandée pourlimiterleseffetsnéfastes de l’irradiation sur la réimplantation urétéro-vésicale en éloignantcelle-cide lazone d’irradiation[73].Un casde radiothérapieadjuvanteaprèschirurgieaétérapportésans effetindésirablechezunpatienttransplantérénal[74].
Lacuriethérapie fait égalementpartie des traitements ducancerdelaprostateutilisésdanslapopulationgénérale [32,33].Trèspeudepublicationsconcernentl’utilisationde lacuriethérapiechezlestransplantésrénaux[72,75,76].La sérielaplusimportanterapporte4casdecuriethérapieavec des résultats oncologiqueset néphrologiques satisfaisants [75].Onpeutdonclaconsidérerthéoriquementcommeune alternativeàlaradiothérapiedanslescancersdebasstade chezlestransplantésrénaux.
À l’instar de la curiethérapie, le traitement local par ultrasonsàhautefréquence(HIFU)estengénéralproposé auxpatients d’âgeavancé (>70ans)présentant uncancer deprostateà faiblerisque.Cette techniquesembleréali- sablechezlespatientstransplantésrénauxsansmorbidité particulière[65,77].Lereculestcependanttropfaiblepour jugerdel’efficacitéchezletransplantérénalcommedans lapopulationgénérale.
Enabsenced’étudesspécifique,letraitementducancer deprostatelocalementavancéchezlestransplantésrénaux est basé à celui de la population générale [33,54,55,72].
Plusieursétudes ontrapportél’utilisation d’une hormono- thérapieavecunblocageandrogéniquecompletounonsans effetsindésirablesrapportés[23,45,65].Lesmétabolismes decestraitementsétanthépatiques,ilspeuventêtreutilisés chezlespatientstransplantésquellesquesoientleursfonc- tionsrénales.Cependant,ilexistedesrisquesd’ostéoporose importants, majorés chez lespatients transplantés parla corticothérapieau longcours.Unesurveillancecliniqueet radiologique est donc nécessaire. De même, les pertur- bations du bilan hépatique, fréquentes chez les patients transplantés,peuventcontreindiquerl’utilisationdesana- loguesdelaLHRH.
Doit-on modifier le traitement immunosuppresseur ?
Iln’existeàl’heureactuelleaucunconsensussurlaconduite àtenir concernant l’immunosuppressionchez lespatients transplantésprésentant uncancer deprostate. Lamodifi- cation dutraitement immunosuppresseur estenvisagée le plussouventau casparcas.Comptetenu del’implication de l’immunosuppression dans la cancérogenèse, certains recommandent une réduction du traitement immunosup- presseuren cas decancer post-transplantationmême s’il n’estpasétabliquecetteréductionaméliorelepronostic.À l’heureactuelle,seulslesinhibiteursdemTORapparaissent commeune alternative intéressante enremplacement de la ciclosporine en cas de cancer [78—80]. Dans le cas du cancerdeprostate,ces donnéessont contrebalancéespar l’augmentation rapportée de l’incidence des cancers de prostatechezlespatientssousinhibiteursdemTOR[52,53].
Aucunedonnéesolide nepermetactuellement deconnaî- trel’impactdelamodificationdel’immunosuppressionsur l’évolutionducancerdelaprostate.
Cancer du rein et transplantation rénale
Si le diagnostic decancer rénal sur unreinnon fonction- nel, chez un patient dialysé ou transplanté, ne pose pas de problème thérapeutique (la néphrectomie totale est biensurle traitementderéférencequellesquesoientles caractéristiques tumorales) [81], il soulève des questions fondamentalesdanslecadredelatransplantationrénale: dansqueldélaipeut-ontransplanter?Quelle-estlagravité decediagnosticpourlereceveurparrapportàlapopulation générale?
Cancer du rein chez le candidat à une transplantation rénale
Compte tenu du risque spécifique connu représenté par la dysplasie multikystique acquise de l’insuffisant rénal, l’incidenceducarcinomeàcellulesrénalesestplusélevée danslapopulationdepatientsenattented’unetransplan- tation rénale quedans la populationgénérale. Une étude rétrospectiveaméricaine[82]menéede1997à2005sur495 604patientsretrouvaituneincidencede5,2nouveauxcas pour1000patient-annéesassociéeàuneaugmentationdela mortalité(HR:1,97;IC95%:1,90—2,04—2,08).Enanalyse multivariée,lerisquedecancerdureinétaitassociéà:
• unâgesupérieurà60ans(adjustedHR>10);
• unsexemasculin(AHR:1,63,IC95%:1,53—1,74);
• une maladie rénale chronique obstructive (AHR : 1,85, IC95%:1,63—2,10);
• unesclérosetubéreuse(AHR:4,85,IC95%:2,68—8,76);
• unedysplasiemultikystiqueacquise(AHR:4,05,IC95%: 3,63—4,51);
• uneglomérulosclérosesegmentaireetfocale(AHR:1,45, IC95%:1,24—1,69).
Enrevanche,dans cettesérie, lamaladiepolykystique autosomique dominante n’était pas associée à un risque accrudecarcinomeàcellulesrénales(HR:0,97)[82].
Silaplupartdestumeursrénalesdiagnostiquéessurdes reinsmultikystiquesdemaladierénalechroniquesontdebas stadeetbasgrade[83,84], ilexistedenombreuses situa- tionsoùletraitementd’uncancerdureinpeutconduireà lamaladierénalechroniquesansnéphropathiesous-jacente (reins uniques, tumeurs bilatérales, ...) ; ainsi, le carci- nomeàcellulesrénalesavanttransplantationpeut parfois êtredestadeougradeélevés,posantlaquestion dudélai de carence,c’est-à-diredudélaid’observationavant ins- criptionsurlisted’attenteoulevéedelacontre-indication temporaire.
Pour apporter des éléments de réponse, il convient de faire le point sur les facteurs de risque de récidive précoce ou tardive après traitement d’un cancer du rein localisé.Lacomparaisondesdifférentsnomogrammesexis- tant pourla prédictiondela récidiveaprèsnéphrectomie avait été rapportée par Cindolo et al. [85] et montrait que les nomogrammes de Kattan [86] et le score UISS permettaient une prédiction de la survie sans récidive avecunindexcd’environ0,8,c’est-à-direuneexcellente capacité prédictive. Ainsi,l’utilisation de critèresclinico- histologiquessimples(présencedesymptômes,sexe,ECOG, histologie cellulesclairesounon, TNM,taille tumoraleet grade±présencedenécrose)permetdeclasserlespatients
enfonctiondurisquederécidive[87].Aussi,unscoredeKat- tan<50correspondàmoinsde2%derisquederécidive à 5ans;sil’ons’intéresseauxvariables,onvoitqu’ils’agit forcémentdetumeursdebasgradeetdemoinsde2cm.
Ces données sont d’autant plus intéressants que l’on estimequ’environ85%desrécidivesaurontlieu les5pre- mièresannéesaprèsnéphrectomie[88,89].
Lapremièreétuderobuste concernantlaprédictiondu risque de survie à partir de la récidive après néphrecto- mieavaitétépubliéeen2006parl’équipeduMSKCC[90].
Danscettesériede118patients,principalementtraitéspar néphrectomie totale, la récidive était métastatique dans 91%des casetl’étudedesfacteurs derisquederécidive apermisd’établirunscoreévaluantlerisquedemortalité reposantlàencoresur:
• ledélaiderécidive<12mois;
• lePerformanceStatusselonKarnofsky;
• lacalcémiecorrigée(>10mg/dL);
• l’hémoglobinémie(<11,5g/dLchezlafemmeet13chez l’homme);
• letauxdeLDH>1,5foislanormale.
Concernant lesrécidivestardives (après5ans),l’étude la pluslarge a été réaliséeà partirde labase rétrospec- tive de plus de 13 000 patients traités dans 28 centres appartenant aux projets SATURN (Surveillance and Treat- ment Update Renal Neoplasms)etCORONA(Collaborative ResearchonRenal Neoplasm Association) publiéeen2013 [89]. Dans cette base de données, seuls 5009 patients étaientindemnesderécidiveavecunsuiviréelde60mois; parmicegrouped’étude,alorsquelesuivimédianétaitde 105mois,310patients(6,2%)présentèrentunerécidivetar- dive quiétaitdans 95 %des cas métastatique(seulement 16 patients présentèrent une récidive locale tardive). En analysemultivariée,lesfacteurssuivantsétaientassociésà unrisqueaccruderécidivetardive:présenced’unenvahis- sementlymhpovasculaire,hautgrade(Fuhrman3/4puisque lapériode d’étudeétait antérieure àla miseenplacedu scoreISUP),etstade>T1.
ConcernantlecasparticulierdestumeursT3nonméta- statiques,l’étudeduMDAnderson[91]apermisdemontrer que lespatientsavecplus de2 facteurs péjoratifs(parmi le IMC≤20 kg/m2, Hb<limite inférieure de la normale, invasion dela graisse péritumorale, hauteur du thrombus caveau-dessus des veinessus hépatiques, diamètrede la tumeur≥10cm,haut grade deFuhrmanet histologie non à cellules claires) étaient à haut risque de récidive ; il s’agitcertainement depatientspourlesquels leprojetde transplantationdoitêtreévoquéavecprécautionetproba- blementplanifiéaprèsunepériodede5anssansrécidive, permettantd’éliminerlamajoritédesrécidives.
Toutes ces études montrent bien le chemin qu’ilreste àparcourir pourcetteprédictionderisque,enparticulier la nécessité d’utiliserdes biomarqueurs etdes signatures génomiquespourévaluerlerisqueindividuelderécurrence [92]. En attendant d’utiliser de tels outils prédictifs, se dégagentlesnotionssuivantes:
• ilestinutiled’imposerundélaidesurveillanceaprèstrai- tement d’unetumeurrénale àfaiblerisquederécidive selonlesscoresprédictifs(Kattan,UISS,SSIGN);
• lestumeursàrisqueélevéderécidive,récidiverontvolon- tiers sous forme métastatique pendant les 5 premières
années; enl’absencede récidiveà 5ans, ilresteraun risqued’aumoins6%derécidivetardive;
• lestumeursavecthrombusdelaveinecavenedoiventpas systématiquementconduireàl’exclusiond’unprojetde transplantation,surtoutsilespatientsprésentent≤2cri- tèrespéjoratifsselonl’étudeduMDAnderson[91].
Cesdonnéesrejoignentenpartielesguidelinesactuelles, quireposentsurdesfaiblesniveauxdepreuveetdesétudes deplus de10ans,antérieures àla publicationdes nomo- grammes[17,18,93],etquiproposent:
• uneabsencededélaipourlestumeursrénalesde«décou- vertefortuite»;
• undélaide2à5anspourlesautrestumeursrénales.
Cancer du rein natif chez le receveur d’une transplantation rénale
L’étudeaméricainepubliéedansle JAMA[5]retrouvaitun risquerelatifdecancerdureinde4,65(IC95%:4,32—4,99) dans la population transplantée par rapport à la popula- tiongénéralestandardisée,correspondantàuneincidence de97cas pour100 000 personnes-années.Ce risquerela- tif était inégal selon l’organe transplanté : il était de 1,80 par exemple pour les receveurs d’une transplanta- tionhépatique,1,49danslapopulationdereceveursd’une transplantationpulmonairemaisde6,66pourlapopulation detransplantés rénaux, populationqui nous intéresseici.
Cettesurreprésentationdanslapopulationdetransplantés rénauxsuggèrequeplusquelatransplantationelle-même, lanéphropathiecausaleetlesfacteurs derisquedecette néphropathiesontprobablementliésàcesur-risquedecan- cer sur le rein natif. Mais puisque le risque relatif reste significativement élevé dans la population des receveurs d’autresorganesquelerein,ilestprobablequelanéphro- toxicité des IS soit en cause dans ce risque oncologique [7,94].
Alors que nous évoquions dans l’introduction le rôle probable pro-oncogène des IS, il faut souligner que l’immunosuppressionelle-mêmen’estprobablementpasen causedansl’augmentationdel’incidenceducancerdurein danslapopulationdetransplantés;eneffet,l’incidencedu cancerdureinn’estpasplusélevéeauseind’autrespopu- lationsimmuno-déficientescommelespatientsséropositifs pourleVIH[95].
L’étude rétrospective du Comitéde transplantation de l’Associationfranc¸aised’urologie(CTAFU)publiéeen2012 [96]avaitcomparé213tumeursrénalessurvenues surdes reins natifs de patients transplantés vs 90 survenues sur des reins natifs depatient hémodialysés. Dans la popula- tion transplantée, les tumeurs diagnostiquées étaient de plus petite taille, stade et grade. Il n’avait été observé aucune métastase dans cette population vs 5 % dans la population de patients en dialyse (p<0,001). Ainsi, ces résultatsneplaidentpasenfaveurd’un rôledélétère des traitementsIS,comptetenudelaprésentationplutôtfavo- rabledes cancers durein natifs chezlesreceveurs d’une transplantationrénale.Toutefois,ilconvientdelargement pondérercesrésultatsenraisondubiaisdesélectionévident (différences des caractéristiques des deux populations et surtout différence importante dans les modalités de sur- veillance/dépistagedestumeursdureinnatifdanscesdeux
populations).Cetteétudeavaitaussi le méritededécrire lesconditionsdediagnosticdestumeursdureinnatifdans lapopulationtransplantée:
• laduréemoyenned’expositionàlamaladierénalechro- nique avant le diagnostic de carcinome rénal était de 162mois;
• 10%des patientsétaientsymptomatiques audiagnostic (hématurie);
• seuls2patients(1%)étaientd’embléemétastatique(gan- glionnaireuniquement).
UneautreétudeduCTAFU[84]avaitprécédemmentcom- parélescaractéristiquesdecettecohortede303patients (c’est-à-direles213transplantésetles90nontransplantés, regroupésdansunepopulationdemaladierénalechronique terminaleouMRCT)avecungroupetémoinissudelapopula- tiongénéraleetavaitégalementconcluàuneprésentation plusfavorabledescancersdiagnostiquésdanslapopulation depatientsMRCT.Legroupetémoincomportait947tumeurs opéréesenFranceentre1985et2009,répertoriéesdansune basededonnéerétrospective(doncsansappariementsurles caractéristiquesdespopulations,destumeurs,delapériode dechirurgieouducentredepriseencharge).
Malgré les limites liées à ce groupe témoin, l’étude retrouvaitque lestumeursdiagnostiquées dansla popula- tionMRCTétaientdeplusbasgrade,stade,taillequedans lapopulationgénérale.
À noter aussi une moins grande proportion de carci- nomesàcellulesclairesauprofitdescarcinomespapillaires danslapopulationMRCTmaisilfautsoulignerl’absencede relecturehistologiqueetsurtoutlefaitquecettesériehisto- riqueétaitantérieureauxmodificationsdelaclassification histologique[97]décrivant dessous-typesdecarcinomeà cellulesclairesd’architecturepapillaireoudecarcinomes spécifiquesdela dysplasiemultikystiqueacquise,maladie fréquentedanscettepopulationMRCT.Ainsi,danslasérie duCTAFU,31%despatientsMRCTaveccancerdureinnatif présentaientunedysplasiemultikystiqueacquise[84].
Enconclusion,cesétudesduCTAFUétaientconcordantes aveclesrares autressériespubliées depuis montrantune présentationfavorabledescancersdureindanslepopula- tiondespatientsMRCT,transplantésounon[81,98].
Cancer du transplant rénal
Lestumeurssurtransplantrénalontétéassezpeurappor- téesdanslalittérature(Tableau1)[99—102].Lediagnostic d’unetumeursuruntransplantnonfonctionneloupresque
ne pose pas de problème thérapeutique puisqu’il faudra réaliser une transplantectomie [103] enprenant toutefois gardeàresterdansunplanextra-capsulairecontrairement au geste habituellement réalisé pour les allotransplants atteints de néphropathie fonctionnelle terminale sympto- matique.
Suruntransplantfonctionnel,lesalternativessont:
• la chirurgie, partielle ou élargie. L’indication dépend bien sur des caractéristiques tumorales mais aussi de l’anciennetédutransplant,desantécédentsdetransplan- tation,delafacilitéd’accèsàlagreffe(FAG)etdutaux degreffon incompatiblepour le receveur concerné (en prévisiond’unetransplantationultérieure);
• letraitementpercutanéparradiofréquenceoucryoabla- tion;
• la surveillance lorsque l’espérance de vie du patient, ou du transplant est courte. Pour ce dernier cas, une transplantectomieestproposéelorsdelamiseenroute du traitement de suppléance ; il s’agit alors d’une transplantectomie différée par rapport au diagnostic, nécessitantunestrictesurveillanceenimagerieencoupe del’évolutivitédelatumeur;
• enfin, la modification, si réalisable, de l’immunosuppression pour favoriser l’emploi d’un inhibiteurde mTOR au lieu d’un inhibiteur de la calci- neurine(switch)estsuggéréepourdiminuerlerisquede récidiveducancer[104].
LasérieduCTAFU,publiéeen2012[105],retrouvaitune prévalencede0,19%detumeursdiagnostiquéesdenovosur untransplantrénaldans la populationfranc¸aiseétudiée; cestumeursétaientdepetitetaille,destadeT1adans87% descas.Lesautressériesrapportentdesprévalencesentre 0,2 et 0,5 % des receveurs d’une transplantation rénale, avecunesurviesansretouràladialyseallantde40à75% pourdessuivisréelsde21,5à43mois(Tableau1).Lasérie franc¸aiserapportele calculd’une surviespécifiqueactua- rielledespatientsà5ansde94%,sanspriseencomptede leurfonctionrénale[105].
Dans la mise à jour de la série franc¸aise rapportée en 2016 par le CTAFU, un total de 116 patients avait été retrouvérétrospectivemententre1988 et2013. Alors que54patientsavaientététraitéspartransplantectomie, 62avaientbénéficiéd’untraitementconservateur(48tumo- rectomies et 14 radiofréquences percutanées). Bien qu’il ne s’agisse nullement d’une étude comparative contrô- lée, le taux de complications après tumorectomie (21 %) était supérieur aux patients traités par radiofréquence Tableau1 Cancerdutransplantrénal.
Séries Receveurs,
n
RCC, n(%)
Traitement Récidive, n(%)
Suivimoyen (mois)
Surviesansdialyseau derniersuivi,n(%) TT NSS Abl
Ploussardetal.[99] 2396 12(0,5) 4 6 2 1(8) 43 7(58)
Suetal.[100] 1241 4(0,3) 1 2 1 0 21,5 3(75)
Leveridgeetal.[101] 3568 8(0,2) 3 2 3 — 43 4(50)
Baramaetal.[102] 1073 5(0,5) 1 4 0 0 33 2(40)
Tillouetal.[105] 41806 79(0,2) 38 35 5 6(7,6) 38 39(49)
TT:transplantectomie;NSS:néphrectomiepartielledugreffon;Abl:traitementablatif.
(0 %)pour des tumeurs detaille comparable moyenne de 24mm.Cependant,l’absencedecomplicationsdanslebras radiofréquencesuggère lanon-exhaustivité durecueildes complicationsClavienIetII.Letauxde7%dereprisechirur- gicaledanslegroupe«tumorectomie»resteplusimportant que dans les séries récentes de chirurgie conservatrice, reposant majoritairement sur des abords mini-invasifs du rein [106—109], mais comparable à des séries plus histo- riquesdechirurgiepartiellerénaleparvoieouverte[110], suggérantladifficultérelativederéalisercetteintervention suruntransplantetlanécessitédelaconfieràdes mains expertes[111].
Ainsi,l’équipedelaClevelandClinicarapportélaréalisa- tionavecsuccèsd’unetumorectomiesurtransplantparvoie laparoscopiqueavecassistancerobotiquepourunetumeur papillairekystiquede7cm[112].
Quoiqu’il en soit, cette étude franc¸aise [113] avait le mérite de démontrer la faisabilité de l’ablation percuta- néepourletraitementdestumeursdutransplantsetilest évidentquelescaractéristiquesdupatientcommeleRENAL scoreetl’espérancedeviedutransplantsontdeséléments indispensablesauchoixdelastratégiethérapeutique(exé- rèsevsablation).
Carcinome urothélial et transplantation rénale
Carcinome urothélial chez le candidat à une transplantation rénale
L’incidence des tumeurs vésicales(TV) est augmentée en dialyseavecunrisquerelatif(RR)de3à5àladifférencede celledestumeursdelavoieexcrétricesupérieure(TVES)qui nesemblepassupérieureàlapopulationgénérale[114,115].
Parailleurs,pourStewartetal.,leRRdestumeursdel’arbre urinaireestde16,9quandlespatientsontmoinsde50ans [115].CetteaccentuationduRRchezlespatientsjeunesdia- lysésaétéobservéepard’autressansqu’aucuneexplication clairen’aitétéavancée[116—118].
Dans une importante étudeà partir des donnéesde la SEERdatabase(Surveillance,EpidemiologyandEndResults- Medicare) reprenanttous les patients ayant euuncancer devessieprisenchargeauxÉtats-Unisentre1988et2002, 97 942 patients ont été analysés dont 400 étaient dialy- sés[119].L’âgeaudiagnosticétaitlemêmedanslesdeux groupesavec71,1anspourlespatientsdialyséset72,7ans pour lespatients non insuffisantrénal chroniqueterminal (IRCT). De même, il n’y avait pas de différence de sex- ratio entre les deux groupes qui était environ de 3. Par ailleurs, les tumeurs de vessieinfiltrant le muscle (TVIM) représentaient 33,2 % des tumeurs au diagnostic contre seulement24,2%chezlespatientsnondialysés(p<0,001).
Cetteapparenteagressivitétumoraletrouveprobablement en partie son explication dans un retard diagnostique et cemalgréle faitque cespatients seretrouventenmajo- rité dans un environnementmédical pour leurs dialyses : beaucoup de patients dialysés ont une diurèse résiduelle effondrée ce quimasque bon nombre de symptômes uri- naires dont l’hématurie macroscopique qui auraient pu orienterverslaréalisationplusprécoced’unbilancomplet
del’arbreurinairepermettantdedécouvrirunetumeurde l’appareil urinaire. Dans la série de Yossepovitch et al., lestumeursdestadepT1minimumreprésentaient66%au diagnostic,les TVIM 27 %(4/15), 80 % de l’ensemble des tumeursétaientmultifocaleset73%étaientdehautgrade [120].
ConcernantlesTVES,l’étudelaplusimportanteestcelle deWuetal.danslaquelle73patientsdialysésetprésentant une TVES ont été suivis de 1996 à 2002 [121]. Soixante- quinze pour cent des cas étaient des femmes (taux non expliqué par les auteurs), 16 % ont eu une présentation bilatérale synchrone au diagnostic et 17 % avec une TV concomitante.Aprèschirurgie,54,8%étaientdestumeurs aumoinsdestadepT1(40/73),70%étaientdegrade2et 25%degrade3.
Enfin,surunplananatomopathologique,ilaétéretrouvé plusdecarcinomeurothélialchezlespatientsnontransplan- tés(93,5%)quechezlespatientsdialysés(88,3%)(p<0,001) [119].
LaphysiopathologiedecesincidencesélevéesdeTVet TVES chez les patients dialysés n’est pas complètement expliquéedanslalittérature[121].Unepremièrehypothèse estdonnéeparHeidlandetal.Chezlepatientdialyséavec faiblediurèserésiduelle,lelenttransitdesurineschargées dedéchetstoxiquesfavoriserait lestumeurs del’appareil urinaire[116]. Unedeuxièmehypothèse vient dufait que certainsélémentsdel’étiologiedel’insuffisancerénaleter- minaleont étéassociés àdes facteursderisquede TVet deTVES. Ils’agit decertaines fibroses rénales commela néphropathieauxherbeschinoises,lanéphropathiedesBal- kansetlanéphropathiemédicamenteusedesanalgésiques.
Lanéphropathie auxherbeschinoises estdue àl’acide aristolochique(AA),présentdansuneherbe,l’Aristolochia Fangchi. La toxicité rénale de l’AA a été découverte au début des années 1990 lorsque deux premières patientes belgesontétéhospitaliséespour lapriseencharge d’une insuffisancerénalechroniqueterminale(IRCT)parnéphrite interstitiellesévère[122,123].Aprèsenquête,ils’estavéré que ces deux femmes suivaient, dans une clinique de Bruxelles,unrégimeamaigrissantàbased’herbeschinoises et notamment de Stephania Tetrandra (Han Fang Ji) qui n’estpasnéphrotoxique[124].Or,ilyavaiteusubstitution accidentelleetstephaniatetrandraavaitétéremplacéepar uneplanteaunomtrèsvoisin,l’AristolochiaFangchi(Guang FangJi).L’AA,contenuàl’intérieur,entraîneunenéphrite interstitiellechroniquetouchantessentiellementletubule proximalamenantaprèsuneexpositionprolongéeàl’IRCT.
Ledeuxièmeeffetsecondairedel’AAestd’êtrefortement cancérigèneavecuneprévalence trèsnettementaugmen- téedeTVetdeTVES[125,126].Certainsontalorsproposé la réalisation d’une néphro-urétérectomie bilatérale pré- ventive chez ces patients dialysés [127].Dans l’étudede Kanaanetal.,55%despatients(11/20)avaientuneTVES multifocaleàl’analyseanatomopathologiqueduhautappa- reil urinaire avec 1 cas de pT2 [122]. Ce taux était de 44% (17/39) pour Nortier etal. [127].Grâce alorsà une surveillance vésicale stricte, la survie de ces patients ne semblepasmenacée[122].Aujourd’hui,denombreuxpro- duitsconnusoususpectésdecontenirdel’AAsontencore utilisésen médecine chinoise, et disponibles via Internet notammentmalgrélaclassificationen2002del’AAcomme agentcarcinogène[128].
La néphropathie des Balkans a été décrite dans les années1950dansdiversesrégionsbalkaniquesdrainéespar leDanube(Bosnie,Bulgarie,Croatie,RoumanieetSerbie).
L’IRCTestlentementprogressiveassociéesurleplananato- mopathologiqueà la présenced’une fibroseinterstitielle.
Elle est le résultat de la conservation des céréales dans des greniers mal aérés et responsable d’une intoxication d’originealimentaire.Lacoupableest identifiée:ils’agit del’AristolochiaClematitis,plantequipousseaumilieudes champsdeblés.Cetteplante,commebonnombred’espèces d’Aristolochia,contient del’AA...commedanslanéphro- pathie aux herbes chinoises. L’incidence des tumeurs de lavoieexcrétriceestdoncaussiconsidérablementaccrue.
Basic-Jukicetal. rapportent33,3 % depatients avecune néphropathiedesBalkansdéveloppantuncarcinomeurothé- lialaprèstransplantationcontre0,67%pourlestransplantés pour une autre cause [129]. Stewart et al. ont estimé à 18,2lerisquedesurvenuedetumeursurothélialesdetout l’arbreurinairesansvariationdeceRRaprès5ansdedialyse [130].
Ceuxdeuxnéphropathiessont actuellementregroupées sous le terme de « néphropathies à l’AA ». Cette patho- logieserait unproblèmede santépublique neselimitant pasauxseuleszonesd’endémiedesBalkansetenBelgique.
Cette intoxicationtoucheraitdans son ensemble le conti- nent asiatiqueavec une sous-estimation très probable de cette étiologie d’origine médicinale dans la survenue de l’IRCTetdestumeursurothélialestouchanttoutl’appareil urinaire[131].
Lanéphropathiedueauxanalgésiquessurvientchezdes patients qui ont pris au long cours des précipités actifs contenantdelaphénacétine,substanceaujourd’huiinter- dite. La mise en cause de ce produit comme facteur de risquede tumeururothéliale remonte àplus de quarante ansavecuneactionpromotricedelacarcinogenèsed’autres facteursdont le tabacoul’inflammation chronique[131].
Lerisquedesurvenuedecarcinomeurolthélialedel’arbre urinaireestaugmentéavecunRRestiméà13,3etuneten- danceàladiminutiondeceRRau-delàde5ansdedialyse [130].Ilexiste parailleurs une fréquenceimportante des hautsgrades[132].
LapriseenchargedesTVetTVESchezlecandidatàune transplantation rénale doitviser à l’arrêt desfacteurs de risquedontletabac[133,134].Pourcertains,6moisd’arrêt completdetabacsontnécessairespourvaliderl’inscription surlisted’attentedetransplantationrénale[135].
La gestion des tumeurs de vessie n’envahissant pas le muscle(TVNIM)peutposerdeuxsoucischezunpatientsans diurèserésiduelle:
• lepremierestlagestionpost-opératoired’unerésection de TV : risque de caillotage intravésical avec néces- sitéd’allongementdeladuréedesirrigationsvésicales; risque de saignement en raison du traitement anti- coagulant nécessaire pendant les séances de dialyses classiquementréalisées3foisparsemaine;
• le second est la réalisation d’instillations de bacille de Calmette et Guérin (BCG). Il n’existe pas de litté- rature pertinente permettant d’étayer une conduite à tenir particulière. La réalisation d’instillations de BCG chez un patient dialysé avec diurèse ne semble pas poser de soucis particuliers [120]. La principale pro- blématique restel’absence depreuve de sonefficacité
danscettepopulationparticulière,etlesdifficultésdans l’administrationduproduitencasdepetitevessiedésha- bitée(alcalinisation,maintienduproduitdanslavessie).
Il n’y a, a priori, pas de place pour la chirurgie conservatricedes TVES.Lesreins natifsnesontplus fonc- tionnels et cela poserait secondairement des difficultés de surveillance qui n’ont pas lieu d’être chez ces futurs transplantés. Dans l’étude de Wu et al., une néphro- urétérectomie avecrecoupe vésicale étaitla règle [121].
Si les patients n’avaient plus de diurèse résiduelle et soit une TVES bilatérale ou une TVES unilatérale et une TV synchrone, une cystoprostatectomie ou une pelvecto- mieantérieurevenaientcompléterlanéphro-urétérectomie bilatérale.Cinquante-cinqpour centdes patientsontpré- senté une récidive (40/73) en moyenne 15 mois après le traitementpremier,dont3métastatiques(4,2%),6contro- latérales(13%) et32sous formedeTV(64 %)dont 8ont euaussi unerécidivesur lehaut appareilurinaire contro- latéralàla premièreTVES.Autotal,le risquederécidive surlehautappareilcontrolatéralétaitde31%.Lespatients qui présentaient une TVES avec antécédent de TVou TV synchroneavaientplusderisqued’avoiruneTVEScontrola- térale dans leur suivi (p=0,038), élément précédemment décrit par d’autres [136]. Enfin, il faut naturellement se méfierd’unpossiblerefluxvésico-urétéralchezcespatients quipeuttrèslargementaugmenterlerisquederécidivedans lehautappareilurinairerestant[137].
Encasdetumeurvésicaleinfiltrantlemuscle(TVIM),une cystoprostatectomie oupelvectomie antérieure peut être réaliséecommechezle patientnon dialysé.Comme pour toutechirurgielourdechezlepatientdialysé,ilestimpor- tantdeveilleràlaprotectiondelafistuleartério-veineuse pouréviterlasurvenued’unethromboseperopératoirede cetaccèsvasculaire.Laconfectiond’unedérivationurinaire (détailléedansl’articledurapportsurlestechniqueschirur- gicales)doitêtrediscutéeaucasparcasenintégranttrois éléments:
• l’accèsàlagreffeetlapossibilitédedonduvivant:si unetransplantation peut être programmée,ilsera pré- férabledeconfectionnerladérivationurinairequelques semainesavantlatransplantationpoursimplifierlegeste.
Sinon,laconfectiondumontagedanslemêmetempsque latransplantationestréalisable;
• la diurèse résiduelle : en son absence, une néphro- urétérectomie bilatérale peut être proposée et la dérivationurinaireseraréaliséedanslemêmetempsque latransplantation;
• laduréedeCIT,fonctiondustadeetdel’indicationdela cystectomie.
Danslasérie deTsengetal.,45patients dialysésavec une TV ont bénéficié d’une cystectomie avec binéphro- urétérectomieassociéepour32d’entreeux[138].Lasurvie globale était de35,6 % à 5ans.Les patients ayant béné- ficié d’une binéphro-urétérectomie concomitante avaient unesurvieglobalede43,7%contre15,4%pourlesautres, maisseulement4patients(21,1%)étaientmortsd’uneévo- lutionmétastatiquedelaTV.
Une chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante peut être réalisée chez le patient dialysé avec adapta- tion de doses. Des sites Internet comme ICAR/GPR,
émanant de sociétés savantes comme la Société de néphrologie, permettent une éventuelle adaptation de doses suivant les caractéristiques de chaque patient : http://sitegpr.com/fr/.
Lamajoritédessociétéssavantes,qu’ellessoientaméri- cainesoucanadienne,s’accordentpourrecommander une période d’observation de 2ans en cas de TV infiltrante avantd’envisagerunetransplantationrénale[133,134,139].
En cas de tumeur de vessie non infiltrant le muscle, il n’y a pas a priori de délai à respecter avant d’envisager une transplantation rénale. Ce dernier groupe extrême- menthétérogènen’estsubdiviséqueparlaconférencede consensuscanadiennequinemetpaslespatientsencontre- indication temporaire quand la tumeur est de bas grade [139]. Les recommandations de l’European Association of Urology(EAU)restent vaguesetgénéralistes[140]:«The waitingperiodbeforetransplantinrecipientswithahistory ofmalignancydependsonthetype,TNMstageandgradeof thetumour,andrecipient’sageandgeneralhealth—Grade C».
Ilnoussemble,auregarddel’agressivitétumoraledeces tumeurssoustraitementIS,qu’ilnefautcertainementpas sepresserdetransplantercespatients.L’invasionduchorion (stadepT1)ouleshautsgrades doiventavoirune période d’observationdeplusieursmoispourdéfinirnonseulement laqualité dugeste derésection(absencede tumeurrési- duelle)maisaussilacinétiqueévolutivedelamaladie.
ConcernantlesTVES,Wuetal.recommandentundélai d’attente de deux ans après chirurgie pour inscrire les patientssurlisted’attente[121].
Ainsi,lesTVvoientleurincidenceetleuragressivitéaug- mentéeschezlespatientsdialysésmaisiln’existe aucune recommandation,dansaucunpays,pourledépistagesysté- matiquedeTVoudeTVESdanslebilanpré-transplantation dufuturreceveur[141].Ilfautdoncêtreparticulièrement vigilantaumoindresignecliniquedemanièreànepasobé- rer leschances de transplantation rénale de ces patients dontladuréedeCITseradiscutéeaucasparcas.
Carcinome urothélial chez le receveur d’une transplantation rénale
L’incidence des TVchez le patienttransplanté rénal aug- menteavecletempspouratteindreuneincidencecumulée de0,5%à3ansd’aprèslesdonnéesduregistredel’United StatesRenalDataSystemAnnualDatareport[19].Lerisque relatif(RR)de TVa étéestimé à environ3 parrapport à lapopulationnontransplantée[19,114,115,141,142].CeRR sembleencoreplusimportantpourlesTVESetprochede10 [114].
Les différentes études retrouvent une prédominance masculine, avec 65 % d’hommes dans le registre Nord- Américain de l’United Network Organ Sharing Database (UNOS),et90%pourl’étudefranc¸aiseduComitédetrans- plantation de l’Association franc¸aise d’urologie (CTAFU) [142].L’âgedesurvenuemoyenestd’environ55—60anset ledélaientrelatransplantationetlediagnosticdetumeur devessieétaitde76±70moisdansl’étudefranc¸aise.
DansuneétudeimportantedesdonnéesdelaSEERdata- base(Surveillance,EpidemiologyandEndResults-Medicare) reprenant tous les patients porteurs d’une TV pris en
chargeentre1988et2002auxÉtats-Unis,97942patients ontétéanalysésdont 58étaienttransplantés[119].L’âge au diagnostic était beaucoup plus bas pour les patients transplantésquepourlesnontransplantés,respectivement 54,6vs72,7ans(p<0,001).L’undes biaisdel’étudeàce sujetvientdufaitqu’entre1988et2002,lespatientsdialy- sésâgés,doncàrisquedetumeursdel’appareil urinaire, n’étaient pas transplantés. On ne transplantait que des patientsplusjeunes.Danscettemêmeétude,lesex-ratio étaitquantàlui identiquedans lesdeuxgroupes(environ à3).Cequ’ilfautretenirestl’agressivitédecestumeurs: au moins 72 % de tumeurs pT1, 63 % de grade3 et 20 % decarcinomein situ (CIS) ontété rapportésdans l’étude franc¸aise [142]. Pour Edhaie et al., les tumeurs de ves- sie infiltrant le muscle (TVIM) représentaient 36,7 % des tumeurs au diagnostic contre seulement 24,2 % chez les patientsnontransplantés(p<0,001)[119].Leurprogression estparailleursplusrapide avecuneaugmentationdefré- quencedesformesinvasives:50%desTVsontinfiltrantes audiagnosticcontreseulement10à15%danslapopulation générale[142,143].Surunplananatomopathologique,ila étéretrouvéplusdecarcinomeurothélialchezlespatients nontransplantés(93,5%)quechezlespatientstransplantés (82,8%)(p<0,001)[119].
Les TV et TVES chez les patients transplantés rénaux ontdeux «origines »possibles : l’urothéliumdu donneur
—tumeurdenovo —oucelui dureceveur.Lepremiercas estnettement leplus rare des deuxetsarévélation sou- ventprécoceaprèslatransplantation,mêmesiuncasdécrit s’estrévélé16ansaprèslatransplantationrénaleavecune localisationvésicalesynchrone[144].Uneanalyseparhybri- dationin situapermis deconfirmer quela TVavaitpour originel’urothéliumdu transplant.Unpeu plus de10 cas sont décrits dans la littérature [145—151] dont uncas de transmissiondecarcinomeurothélialparunedonneusede 37ans [151] : la receveuse(âgée de 21ans)du rein dans lequel était le carcinomeurothélialest décédée dans les moisquisuivirentlatransplantationrénale.Aucunepatho- logieurothélialenesedéclarachezlereceveurdel’autre rein.Enrevanche,lareceveusedufoieprésentadesméta- staseshépatiquesdu carcinomeurothélialdeladonneuse quelquesmoisaprèslatransplantation.
Lorsque la tumeur a pour origine l’urothélium du receveur, l’apparition semble plus tardive et toutes les localisationssontpossiblessurl’appareilurinaire.L’origine tumorale est donc suspectée sur des critères de délai d’apparitionetdelocalisation etpeutêtre confirméepar destechniquesdebiologiemoléculairetypesex mismatch ouhybridationinsitu[152].
Nousavionsprécédemmentévoquélerôledeladiminu- tiondel’activitéimmunitaireantiviraledanslasurvenuede néoplasieschezlesreceveursd’unetransplantationrénale.
Concernantlestumeurs dela voieexcrétrice,le BKPolio- mavirussembleêtreunexcellentcandidat.Ce virusaété décritpourlapremièrefoisen1971chezunpatienttrans- plantérénalavecunesténoseurétérale[153].Ilinfectede manièreasymptomatiqueplusde90%desenfantsetreste ensuitelatentdansl’urothéliumtoutelavie[154].Uneréac- tivationviraleseproduitchez1/3despatientstransplantés sousl’actiondutraitementISquidonneunenéphropathie chez 3 à 10 % des patients. L’introduction depuis 20ans detraitementsISplus completsafavorisél’augmentation
