Caractérisation du médicament sous forme sèche (solide): paracétamol en comprimé

R6pubtique Alg6rienme D6mocratique _et populaire i?

Ministdre _De I'Enseignement supdrieuint De La Recherche Scientifique

Universitd _de Guelma

Facurtd des Mathdmarieues erde

r:1T,ffi:ffir#:Hfrces

_{de ra Maticre}

M6moirede fin d'6tudes Master

Sp6cialit6 : Physique _{de la} Matiire Condens6e

Pr6sent6 par : Moussaoui Sahra

caract6risation _du m6dicament _sous forme siche (solide): parac6tamol _en comprim6

Sous Ia Direction de

:

Dr. Daoudi Mourad Ibrahim

Juin 2016

s1

Remerciement

Tout d'abord remercions _dieu tout puissant qui nous

a

6clairds

La realisation _de ce mdmoire a ete poss.ible grdce au concours de plusieurs personres d qui

je

voudrais temoigrre toute ma reconnaissance.

Je d6sire remercier les membres du

Latnratoire

de

Magndtisme

et Spectroscopie des Solides

(LM2S) de I'universite Badji Mokirtar

de Annaba

pour m'avoir

accureilli dans leur laboratoire, et

m'avoir fourni

lies outils n6cessaires d la r6ussite

de

ma

recherche, en particulier

Mr

Khamaci F. Ingenieur du labo.

Je remercie

le Pr

Chouial

B.

et

Dr

GaE;ui S. du laboratoire des semi-conducteur,s de

l'universitd

de

Badji

Mokhtar de Annaba, pour leur aide en spectrophotom6trie.

Je tiens d remercier vivement les membrcs

jury,

_{pour avoir acceptd} d'€tre rapporterrs

de

ma these.

D6dicace

Je d6die ce mdmoire de

fin

d,6tudes

A mes parents

( _{Qui m'ont}

_aid6'

_pr

_leur

extrCme affection, Ieur _soutien inconditionnel _{et leurs} conseils avis6s d avancer dans mes dtudes et dans ma vie >

A ma BeIIe- stnur

<<

khawla

>>

< Pour leur bonne humeur contagieuse et leur pr6sence dans le moment

,ifficile

>

A

ceux qui

m'ont

entourd et soutenu mes Frdres <<

salah, zakariarsirage

_>,

mon Fianc6, 'a

femme de mon frdre _<

chaima

>r et ma cousine

<

I)ounia

>

A

tous les membres de ma

famille

_sans aucune exception.

Riisum6

Le paracdtamol est devenu un des analgdsiques et des antipyr6tiques les plus utilisrds chez I'homme.

Trois

polymorphes

ont

6td d6crits

pour le

paracdtamol:

la forme I

(rmonoclinique),

la

forme

II

(orthorhombique) _{et une} troisidme forme metastable.

Dans

ce

present

travail, on s'est

interess6

d la

caracterisation

d'un

certrain nonrbre de marques de parao6tamol disponibles _{dans les} officines pharmaceutiques alg6riennes, _dans le but de connaitre leurs compositions et contribuer d etablir un protocole de conformitd.

Les diff6rentes

analyses

que nous

avons _men6es

par DSC et

spectrophotom6trie ont mo:ntrd que

I'un

des dchantillons que nous avons choisis n'est

ps

conforme ilux indicalions et d la composition indiquees.

Tableau de matiires

Remerciement D6dicace R6sum6

Liste des tableaux Liste des figures Introduction

Chapitre I : Etude bibliographique

I.lGdneralitd

sur le parac6tamol

I.l.l

Histoire

I.1.2

Ddfinition

du paracdtamol

L

l.3

Structure et propridtds physico-chimique I.2 Les polymorphes du paracdtamol

Chapitre II : Technique exp6rimentale

II.1

Les techniques utilisdes pour 6tudier les Polymorphes

du

parac6tamol

II.2

Analyses Thermiques

II.3

Analyse calorimdtrique differentielle d

balayage

(DSC) IL3.1

Ddfinition

fr.3.2Le

principe

II.4

Spectrophotometrie

tr. 4.

I

Spectrophotometrie

ultraviolet-visible II.4.ZLa loi

de Beer de Lambert

Chapitre fII : Rdsultats et discussion

III.

I

Prdparation d'dchantillons

I\I.2 L'arnlyse

par DSC

I

Ja

J 4 4 6 7

7 8

9

9 9

t2

12

l3

15

15

15

III.2.|

Comparaison entre les dchantillons

IIL3

L'analyse par la spectrophotometrierUV- visible

Conclusion

R6ft rences bibliographique

16,

23 27

Liste des tfbleaux

N

Tableau

I. I

Tableau

ltrI.l

Tableau

III.2

Tableau

Itr.3

Tableau

III.4

Tableau trI.S

L6gende ^pag;e

Quelque propriet6 physique et solubilit€ du

paracetamol.

6 Point de fusion et structure

cristalline

des formes

du

¹⁵

paracdtamol.

Compositions chimiques des dchantillons.

Intervalles de

temp6ratures

des pics

obtenus

diff6rents

echantillons.

La longueur d'onde

ma:rimale d,absorption 6ohantillon

A, B

et C.

R6sum6 de calculs et des parametres

pow

les

dchantillons

25

A,BetC.

l6 pour les

²²

de chaque

24

Liste des figures

N

Figure I.1 Figure I.2 Figure L3 Figure IL

I

Figure

II.2

Figure

II.3

Figure

II.4

Figure

II.5

Figure

II.6

Figure

III.l

Figure

III.2

Legende

ceriains types du paracetamol (PCT).

Formule chimique du paracdtamol (PCT).

Schdma de rdaction

d'acylation

du paracdtamol.

Schdma de principe _{de la DSC.}

Courbe de DSC.

L'appareil

d'analyse Calorimdtrique diff€rentielle

i

^balayage

DSC

type LABSYSru

Evo.

Principe de la spectrophotometrie d'absorption moleculaire.

Sch6ma de principe du spectrophotomdtre

UV-visible,

deux faisceaux.

L'appareil

de spectrophotom6trie type cary series

UV-Vis-NIR

Spectophotometer ^.

La courbe

de

chauffage DSC de

I'deheniiliorrs

A.

Les deux courbe de chauffase

DSC

des dchantillons

A

et

r\'.

Parge

4

5

5

10

ll

1l

t2

13

t4

17 18

Figure

III. 3

Courbe de chauffage DSC de

l'6chenillions

B.

Figure

III.4

Les deux courbes chauffages DSC des echantillons

A

et B,

Figwe III.5

Courbe de chauffage DSC

de l'dchenillions

C.

Figure

III.6

^{les courbes de DSC, des} dchantillons :

A, B

et C.

Figure

III.7

Courbe de DSC, dchantillon D.

Figure

IIL8

^{Les Spectres} d'absorbation des dchantillons

A, B

et C.

t9

19

20

20

21

24

Introduction Un peu de

fidvre

? Une petite

douleur

? Et c'est le recours au

parac6tarnol, principe

actif

miracle, le plus _vendues et

le plus

prescrit _de par

le monde.

C,esl; un mddicament qui se rapproche de l'aspirine par ses proprietds antalgique.

Trois polymorphes ont 6td ddcrits pour le paracdtamol _: La forme

(I)

de struclure monoclinique, _la forme

(tr)

de structure orthorhombique _{et la} forme

(trI)

tres instable.

La forme I ^est disponible

dans

le

commerce

de

paracetamaL,

est stabl:

d temperature et pression ambiantes.

Ndanmoins, ces polymorphes du

paracdtamol

ont ete trds etudies dans

la

littdrature, pour cela plusieurs

techniiques

ont _6td utilisdes, comme

I'analgse calorimdtrique

differentielle

d balayage (:DSC), l'analyse thermogravimdtrie

(TG),

la

difkaction

des rayons

X

et la spectrophotomdtrie.

Nous avons utilisd deux mdthodes expdrimentales assez rigoureuses

et

compldmentaires: l'analyse calorimetrique differentielle d

balayage

(DSC) et

la spectrophotomdtrie

Ultraviolet-

Visible.

Les

Techniques d'analyse

thermique, comme la calorim6trie diflbrentielle

d balayage

sont des

techniques

rapides t* ^peuvent €tre

appliqudes sans fraitement d'dchantillons.

Ils

sont couramment

utilisds pour

I'analyse

de routine

des matidr:es premidres et I'etude du polymoqphisme.

Spectroscopie

Ultraviolet-Visible est une

m6thode

tres commune

dans les laboratoires.

Elle

est basde

sur la

propriritd _des moldcules d'absorber des radiations lumineuses de longueur d'onde d6termin6e.

Ce mdmoire est prdsentd de la manidrre suivant :

bibliographique sur le parac6tamol et les formes polymo4rhes de

^rre

m6dicament.

expdrimentales utilisdes.

et leurs interprdtations.

Page

I

Introduction

bibliqgraphiques _sur laquelle _notre travail s'est bas6.

Page2

I.lGfneralitd _{sur le} paracdtamol I.1.1 Histoire

L'action

antalgiquel et antipyrdtiguet du paracdtamol

(pCT)

_{a 6t6} d6couverter d

la fin

du

XD(

sidcle'

A

cette 6poque oni

utilisait

des produits naturels antipyr6tiques comme l'6corce du saule ou du Cinchona3.

Le PCT ou le para-acytyl-amino-phdnol _{a 6t6} synth6tis6 pour la premidre fois par Harmon Northrop

Morse

en 1878. Ce compos6 reconnu pour ses vertus antipyr6tiqpe et

antalgique i

6td

crde

dans

le but

cle se substituer d

I'dcoroe

de Cinchona fi.,ds

utilisde

d

l'epoque,

et qui devenait ra:e et

chere

[l]. ^{Enlg93 un}

autre m6decin,

Allemand J Von Mering,

decouwe

les

proprietes antipyretique

et

analgesique cle

l'acdtylaminoph6nol,

et le reconnait comme m6dicament. Mais ce n'est qu'en 1930 que la mol6cule fut commercialisde sous le nom de

pCT Ill.

Enfin en 1955, la ^Food and Drugs Administrationa (FDA) permit

lla

commercialisation, et pour

la

premidre

lbis, du

PCT aux ptats-Unis.

A partir

de <;e

moment,l'utilisation du PCT connu un tel essor qu'il est considdr6 aujourdhui comme le plus populaire et le plus utilis6 des antarlgiques et antipyr6tiques [2].Leparac6tamol est un mddicament souvent utilise

i

la place de l,aspirine.

Au

jour

_d'au

jour d'hui,

le PCT est utilis6 dans tous les pays. On le houve dans

toutes les pharmacies sous diff6rerrtes formes et diff6rentes

appellations commerciales

:

Dafalgan, Doliprane,

Panadol, Efferalgan

. (Figure

I.l).

tAntalgique

: Les antalgiques ou aaalgeiques sont des mtidicaments destinm

i

r6duire la riouleur [3].

tentipyretique

: M6dicament utilis6 dans le traitement de la fiiwe _[4].

3Cinchona:Ie

genreCinchonaregroupe environ 23 especes darb,res ou d'arbustes cle la famille

des Rubiacees originaires d'Amerique du Sud, dont certaines produisent de la quinine _[5].

aFood and Drug Administration: (FDA, < Agence americaine des produits alimentaires €t m6dicamenteux >) est lbdministration amdricaine des denr6es alimentaires et des m6dicaments [6].

Page lt

Etude bibli

Figure

I.1

: certains types du pmacdtamol (pCT).

I.f.2 D6finition du paracdtamol

Le

PCT ou (acdtaminophdne) est une mol6cule trds efficace. Contre

la fidwe

rtt

les

douleurs

en

g6n6ral.

k

paracdtamral

a 6t6

ddrivd

de l'miline5 c'est un

des mddicaments

les plus _vendus au

mo:nde.

Le PCT

appartient

d la famille

cle

m6dicaments les plus prescrits.

f.

1.3 Strucfure et propri6t6s physico-chimique

Le PCT a 6t€ synthetis66 pour

la

premidre

fois

par Harman Northrop Morse en 1878, en rd&risant

du para-niffoph€nol I'dtain

acdtique:

c'est le

N-ac6tyle-para- nitroph6nol, chimiquement,

il s'agt

de I'lrydroxy-l-ac6tamido-4-benz6ne

[l].

5l'aniline: Connue 6galement sous les noms de ph6nylamine ou aminobenzeng est un compos,6 organique aromatique de formule chimique C6Hsl!{O?. C'est une amine primaire aromatique derivee du benzdng toxique pour l'homme et lenvironnemenrl [7].

" synth*is6 : Ia synthese du parac&amol peut &re realisee au laboratoire e pafin du para aminoph6nol et de l'anhydride ethanoique [8].

Page 4

Figure

I.2

: Formule chimique du parac6tamol @CT).

La

moldoule est constitude d'un cycle benzenique, substitud par

un

groupement

hydroxyle

_COFI)

et par un

groupement amide

(un atome

d'azote

lie ii

son ^group,e carbonyle) en position para (position _{apposer e}

-OH

^{carbone 4).}

Le

paracetamol est d'origine synthdtique,.

Il

peut 6fre obtenu par I'acylation (Figure

I.3)

du para-amino-ph6nol en solution dans I'acide 6thanoique (acide ac6tique), parr

I'action de I anhydride ac6tique d 100 oC

[g,l0l.

XEe

-A-' t*J

(trrI

Pararninophdnol

.//

()

Hf-c(

+tO+

s#-c1

\

Anhydride ac6tique

-O-*

Paracdtamol

.//

()

+ HIC-C(

\GI

Acide 6thanoique

// (}

rrrc--c(

-if,r

Figure I. 3 : Sch6ma de rdaction d'acylationT du parac6tamol

'Acylation

:

^En

chimie

organiqug une acyllation

st

une rdaction

au cours de

^laquelk:

un groupement acyle

et

ajoutd d une mol6cule, ce groupement 6tant transferd depuis un agent acylanrt

ll1l.

Page 5

Etude bi

Tableau

I

^: Quelque propri6t6 physique r:t solubilit6 du parac6tamor.

I.2 Les polymorphess du parac6tarmol

Le

parac*tatrol _est un mddicament analgdsique et antipyretique important,

il

elit utilisd dans le monde entier pour la fabrication de milliards de cornprim6s et d'autres fonnes de dosage trds diffdrente. Trois pc{ymorphes ont ete decrits pour le

pCT

[13-1,

pour _{deux d'enfre} eux de sfructunls cristallines: la monoclinique (I)

et l'orthorhombique

(rI),

ont 6t6

trouv6

^pan Flaisa et

al.

_[14,15]

ce

^qui a 6t6 confirm6

par d'auhes

_auterns

U6aal, \ ^{y a un}

interOt dnonne

pour les

polymorphes _d,., paracdtamol dans

la

littdrature.

Cet

int6r6t peut 6tre expliqu6

d partir

des besoins pratiques

pour la

diff6rence entre

la forme

polymorphe _stable

I et le

polymorphr:

mdtastable

tr.

Ces deux formes possddent des structures moldculaires cristallines. Ces

deux formes sont

typologiquement ide,irtiques

avec des particules

d,hydrogdne poss6dant diffdrentes dnergies de liaisons, cela se traduit par des differences dans la stabilit6, dans le comportement d

la

dissollution et dans diverses propri6t6s physiquesr

[2r].

Le paracdtamol il est prdsent dans de nombreux

mddicaments (Doliprane.

Efferalgan...). Par

cons6quent,

nous

aj.lons enalyser certaines

de ces

marques commerciales pour

voir

quelles formes dc paracdtamol est prdsent dans certaines de ces marques.

nPolymorphe

: Qui ^est suj* d changer de forme, qui ofte des formes diff€rents; se dit d'une fonctiorl ou d'un agent dont le comportement change selon' le type d'objet auquel

il

est appliqud. _Se dit d'un virus qui change sa methode de chiffrement d chaque cycle de reproduction; decrit des min6raux qu!

lout en ayarfila rr€me composition chimiqug cristallisent dans des systdmes diff6rents _[22].

Masse molaire g /mol

Point de fusiion

('c)

Solubilit6 dans dthanol

Solubilitd dans I'eau

Longueur d'onde d'absrorption maximale

168-r72[r2l

Page 6

Chapitre II Techniques _{ex mentalets} par

les mOmes auteurs) par

DSc

0u par specfrophotomdfi.ie, peuvent conduire

d

une mauvaiseinterprdktiondesobservationsexp€rimentares.

Il

est d

noter,

que les conclusions; _basdes sur

la

spectrophotom6trie et

la

DSC sont souvent contradictoire

l'une

par rapport _{aux aufoes}

[13, 19, 2r,2sI. _c,est

_dms

cet esprit que la combinaison, de plusierurs techniques, comme l,analyse thermique.,Ia specfrophotomdtrie et

la diftaction

des rayons

X,

peut €tre tres utile pour _des 6tutles approfondies _des

relations entre les polymorphes de cristaux moleculaire en g6n6nrle et les m6dicaments _en particulier _[30J.

II.2 Analyses Thermiques

L'analyse thermique _comprend une

famile de

techniques analytiques, gui permet de mesurer une propridtd physiqu,e (perte _{de masse,} propri6t6s dimensionnelles

flux

de chaleur' conductivitd thermique...) en fonction _de

la

temp€ra1areet du temps.

L'dchantillon

_est

soi

chauffd,

refroidi

_{ou maintenu d} tempdrature constante lorsque

I'on

_{dtudie ses} propri6t6s thermo physiques. L'analyse thermique peut 6tre utilisde pour caractdriser _les propri6t6s suivantes :

o _hretd

r

Polymorphisme _et mdtastabilitd

r

Diagrammes _{de phases}

. Cindtique...

_t31I

les

deux techniques les plus utilisdes pour la caraeterisafion des soiides en milieui pharmaceutique

sont la calorimdtrie diffdrentielle e bahyage (DSC) et

^la.

therm ogravimdhie (TG).

La

Dsc

mesure la repcnse _de l'6chantillon _{en termes de}

flux

de chaleur, tandis que

la

thermogravim6trie mesure

la

perte de masse en fonction _de

la

tempdrature et du temps.

Page 8

IL3 _Analyse calorim6trique difl'drentieile i barayage (DSC) II.3.1 Ddfinition

L'analyse

par

calorimdtrie differcrntielle

i

^balayage

(ou Differential

_Scannng

calorimetry: DSC) _{est une}

techniqrue

qui permet d'6tudier les

transformations internes des 6chantillons-

Elle

consiste

d

maintenir une diffdrence de temp6rattue nulle _{entre la substance dfudiee et une substance}

inerte de rdference.

cette

technique peut

faciliter la

cornprdhension de

la

thermodynamique et de la cin6tique du processus de prdcipitation.

on

en ddduit des paramdfres

thennoclpamique

ters que l,enthalpie,

l,enfopie,

la chaleur spdcifique, l'6nergie de

d'activation,...

_{[32J_}

1I.3.2 Le principe

La DSC est une technique ddtermirnant ia variation _du

flux

de chaieur perdu

'u

ga8lre par I'dchantillon _d la suite de l'augmentation _de la tempdrat*re sous atrnosphdr:e conbdlee-

Lors d'un

chauffage

ou d'rm

re&oidissement

toute

transformation _du produit s'accompagne d,un 6change de chaleur.

r-e Dsc ^perrnet de ddterminer lia temp6rature d laquelle se produit

la transformation et d'en

quantifier

_{la charEur} ddgagde ou absorbde.

Le

principe de

la

DSC consiste

i

^chauffer

I'dchantillon

_dans

un four

dot6 d,u:n

dispositif

r6grrlateur permettant une eldr,ation de la temp6raft'e d vitesse constante.

Le four contient deux rdcipients :

r

Le rdcipient temoin pour I'dchantillon.

o

Le recipient de r6f6rence [33].

Chaque rdcipient contient un thermoc,ouple reli6 d un ordinateur (figure

II.4),

qu1

calcule la diffdrence entre la tempdrature cle l'dchantillon et celle de la r6f6rence et lesr

convertit en

flux

d'6nergie.

Le

flux

de chaleur d temperature donnee T est exprimd en unit6 de chaleur / unit€ de temps, et la valeur de AH d'une transformartion peut Ohe obtenue par I'aire du pic _de

Page 9

''endothermiques

ou

exothermiques

:

une rdaction chimique

ou

^un

dit endothermique s'il est accompagnd d'une abs'rption de chaleur. c'est d'un processus exothermique [34].

Techniques _ex rimentales

= f(T)

entre deux tempfrafures differentes

Tr

et Tz :

aH = fi'#rt

proportionnelle au

flur

de

(2)

Recipientde r€firence

processus physique €st I'oppos6 d'une rdaction clu

la courbe ^dAH dt

(1)

La

chaleur spdcifique

co

de l'dchantill,on est directemenl

chaleurS

.

Elle

est donn6e

parlarelation

_:

_

^{m CpdTp}

dt

m : reprdsente la masse de l'6chantil1on.

Echantilloa

Recipieut temoin

dAH

dt

Vers I'ordinateur

Four Thermocouples

Figure

II.1:

Schema de principe _{de la DSC.}

Les courbes de DSC perrnettent de

d€terniner

directement les lernpdratures rle lransformation _{et de} mesurer les valeurs d,es dnergies de fiansformation.

(les mesures fournissent des

informatrions

qualitatives et quantitatives sur

lr;s

lransformations physiques et chimiques entrainant des

dchanges

de

chaleinr erndothermiques ou exothermiquesn _{1figure t} Il.2).

Page 10

Lors d'une rdaction exothermique

ftrecipitation

d'anephase) Ia

Dsc

enreglistre un

pic

audpssus de la ligne de base et pour une rdaction endothermique (dissolution d'une phase) elle enregisfre

un

pic au-clessous de la ligne de base,le logiciel assoc:i6 d

l'appareillage

nous permet de connaift'e les tempdratures de chaque

pic

et le r6sultat du calcul de I'aire formde par le pic aveo ra ligne de base de la courbe de

Dsc.

relEaba -.*- -

i - -. + *;

Figure II.2: Courbe de DSC.

L'appareil de DSC

utilisee

_{dans ce}

travail

est de type

LABSysrMEvo

_de

marque setaram (figure II.3). Cet apparei.tpossede une interface relide d un ordinateur.

Figure

II.3

: L'appareil _d'analyse

Calorimdtrique

diffdrentielle d

balayage DSC type

LABSyST

Evo.

Page

ll

Teehn _ues ex rimentales

lI.4 Spectrophotom6trie

La specbophotom6trie _{est trne} teclmique de Ia spectroscopie.

La

spectroscopie une branche de

la

science

traiknt

de 1'6tude de I'interaction entre le rayonnement electromagnetique et la matiere.

La

spectrophotom6trie est ulre technique pour I'dtude _atomique et molldculaire

et

est

utilisd

dans

I'analvse

d,une large gamme d'dchantillons _[35,36J.

La spectromdtie permet de ddterminer : L'absorbance.

L'absorbance est lie

i

I'intensitd lumineuse du faiscealr incident p6n6trant dans urre cuve contenmt le liquide d 6tudier et

A

I'inlisnsit€ lwninzuse du faisceau transrnis ressorrarlr de cette cuve.

Figure

II.4:

Principe de la sperctrophotomdtrie d'absorption moldculaire.

ll.4.l, Spectrophotomdtrie ultraviotet-visible

La spectrophotometrie UV-visibler est' une technique frdquemment employdt:

dans l'analyse phannaceutique.

Elle

consiste d mesurer

la

quantit6 de rayonnemenl absorb6e par une substance [29J. C'est la rnesure du rapport, ou la fonction du rapport, de I'intensitd des deux faisceaux de lumiere (Figure

II.5).

Dans la rdgion

UV-Visible, on a

spectrophotomdtre ultraviolet-visible.

La

technique

de

spectophotomdtrie esrl

Flux transmis

I

Page l2),

simple, rapide,

mod€rdment spdcifique _et composds.

La loi

fondamentale

qui

r6git spectrophotom6trie _Beer -Lambert.

applicable ri de petites

quantitds ,cle

I'analyse quantitative est la loi

^rle

Dans

un

spectrophotomdtre

d

double faisceau,

la lumiere

_{est s6par6e}

en

derx

faisceaux avant

d'atteindre

l'dchantillon. L'un des

faisceaux

est utilis€

comnle rdference et traverse

un < blanc

>> d'absorbance

nulle ou

connue? l,autre passe pril l'6chantillon.

Ie

d6tecteur alterne entre la mesure du faisceau echantillon et celui clu blanc (Figure II.5).

Source de

lumiBrea*

IJV ou

visible qp

ou,"*u,f:;i 'l

l;#.: l';;:;;i1-.

*-'l I U"::-j-*tr I I t:. ^'_y

L:y'yli

de faiseeau^Oiviseur

Figure tr.5: Schdma de principe du qpechophotomdtre

uV-visible,

deux faisceaux [37].

II.4,2 La loi de Beer de Lambert

Lorsqu'un faisceau de lumidre

passe

d

traverse

une cellule

transparente contenant une solution d'une substance absorbante une diminution _de llntensit6 _de la lumiere peut se produire [29].

La relation de

Beer-Lambert

ddcrit qu'i une longueur d'onde l.

^donn6e,

l'absorbance d'une solution est proportiormelle

i la

concenkation des espdces de la solution et d la longueur du trajet optique (.distance sur laquelle la lumidre taverse _la rlolution). Alors pour une solution limpide contenant une seule espdce absorbante : on il la formule

:eqt0-4q€-oftj9.

l:,

(:3)

A1:€1CI

Page 13

Ai est

I'absorbance

ou la

densitd

optique

(sans

unit6) de la solution pour

une lonLgueur d'onde f,,

c

^{: est} la concentration de l'espece absorbante,

t

^7" : est le coefficient d'extinction molaLre de I'espdce absorbante en solution.

Il

rend

compte <ie la capacit6 de cette _{espdce a} aibsorber la

lumiire,

a ia iongueur d'onde i""

I

: longueur de la cuve contenant la solution.

La quantification des

mddicaments

peut 6tre rdalis6e en utilisant

lle

specfrophotomdhe, preparant une solution dans un solvant transparent et en mesurant son absorbance d une longueur d'onde aLppropride. La longueur d'onde normalemelt choisie est la longueur d'onde d'absorptio,n maximale

(l*u*),

ou une petite erreur dals la fi:xation de l'dchelle de longueur d'onde a peu d'effet sur lbbsorbance mesur6e.

L'appareil utilis6 dans ce travail est un Agilent cary 500 uv-vs-Nnr

specfrophotom6frie

de marque Agilent

Technologies

(figure II.6). Cet

appare.il possdde

une

interface

reli6e d un

ordlinateur,

et deux

cuves

en

quartez (verre) contenant soit I'echantillon soit la solution de rdfdrence.

Figure

II.6:

L'appareil de

spechophotomdtrie

ffpe ciry

series

UV-Vis-NIR

spectophotonreter.

Page 14

Rdsultats et discussions

mesures des valeurs des dnergies de transformation

(figwe rrr.r,2,3,4,:i,6

_et7).

L'6nergie _de transformation _est proportionnelle

i

la quantitd de matidre utilis(re.

Dans notre cas

le

matenauest le principr:

actif

du medicament, c,est_d-dire le

paracetamol (PCT). Et, la quantitd de parracdtamol analysde est proportiornnelle d

l,idre

du pic _de DSC qui _{est donc} lui-m6me pnrportionnel _d I'dnergie de transfcrrmation

La vitesse de chauffage choisie pour ces prdsentes analyses DSC est l0oC/nrin.

On voit sur la courbe de DSC de I'dchantillon A. trois

6v6neme,nts endothermique (Tableau III. 3 ).

Le

26^" et le 36*" pic ne sont pas cornpldtement dissocids (figure

xI.l). Il faudait traiter

mathdmatiquement ce probldme en faisant une d6convolution

par

simulatipn.

Ce probleme sera trait6 par la suite.

Le premier

pic qui

_{commence iL}

l4l,!37"C

_et

_fini

_du

_d

148,30oC et prdsente uLne

tempirature du pic

145,38oC, peut 6tre

identifi6

en tenant compte de

la litt6ratun:

d ddshydratation du lactose contenu en tant qu'excipient _{dans cet} dchantillon [41].

Echan A

^I

so zs 1.oo 12s 1so tis

zoo

Tern;rurature _(oC)

Figure

III.I

: La

courbe&:

chauffage DSC de

I'dchenillions

A.

Le

deuxidme

pic qui

commence

d

161,319"C et pr6sente une temperature du p'ic 175,544"C, peut 6tre

identifid

en tenant compte de

la littfrature d la forme I

de

p'cT

_[38,39j.

.A (

\t I _lo

0

a I,t_$l

5-s I

t

0

_Y

-10 Xrl

-

,t

k.I -1s

Page

l'7

Rdsultats et discussions Le troisidme pic qui

commence d,

alors que le pic 2 n,est pas fini et fili

^d

218,480oC et presente une temperature clu

pic

196,358"C, _{peut etre}

identifi6

en

telant

compte de la littdrature comme 6tant la ftrsion du lactose [41].

Pour

l'dchantillon A,

on a une dissolution de deux phases. La premiere phase qui

est la forme I du pcr

_commence

_{d se}

_dissoudre

d ^{16r,319 oc,} alors

que, la

deuxidmequi est le lactose

commenc;e

d se dissoudre alors que Ia

^premlere

transformation n' est pas compldte.

Pour

s'assurer des resultats obtenus

pour I'analyse de DSC

nous avorns

v6rifiir la repdtabilite

des meswes.

A titre d'exemple nous

avons presentd

les

rdsultats _de

I'dchantillon A qu'on

nomme

ici A'.

^Lar courbe obtenue est repr6sent6e sur la figure

III.2.

Nous notons que les deux courbes sont pratiquement identiques (Figure

III.2).

-

Echan,A

75 100 12at 150 175 200

Tempurarlure (.C)

Figure

III.2

:Les deux courbe de chauffage

DSC

des echantillcns

l\

^et

A'.

La courbe de

DSC

de

I'dchantillon B

contient un seule pic, c'est un dvdnement r:ndothermique

(figure III.3), qui

commernce

d

160,639"C

et fini du d

21a,232"C et presente une

tem$rature

du

pic d

185,626 oC.

n

peut €tre

identifid

en tenant compte cle la litterature

i

la forme

I du

PCT _[38,3!]1.

rtI

):a

₁₉ ^o

lit

q)

- - ₆ -

I

I 0

^-10

tlv X

sa

)

- ^-15

tr

Page 18

Rdsultats et discussions

AP .riJ

Yo

I

Iat

()

-

_6g

t

^-1o

(J

() FIv

X

-

^-2O

E

-

rv.Fl

luu 1za 100 175 200 226 25tQ

Temp6rature _(.C)

Figure

III.3:

Courbe de cha.uffage DSC de

l,echenillions

_B,

Par

rapport

d la courbe de l'6chanti.llon

A,

la courbe de une seule

pic claire et

symdtrique

(figure IILA). Ceci

peut

l'dchantillon

B contient une seule forme cle pCT.

I'dchantillcrn

B

possdde nous amener

d dire

^que

6

a.

,*

_Yorf

lr0 rl

6-5

Ea

5

^-1()

(J

tr

0 ^-1s

XI

-

J ^-2o

!lfr,

---

^{Echan A}

-

Echan B

Figure

III.4

: Les deux courbes chauffages DSC des dchantillons 1i et B.

La courbe de

I'echantillon C

contient

un

seule pic endothermique (fiigure

III.5), qui

commence

d

161,83oC et

fini

du

d

181i,626"C etprdsente une

temsra.ture

du pic

205,6333"C.I1

_{peut 6tre}

_identifid

en torurnt compte de

la

littdrature

d la forme I

de

75

_-1OO

128

1gO

Temp6rature

75 100 124 .r50 175

Tempuraturre(oC)

Page ¹¹⁹

R6sultats et disrcussions

PCT [3E'39]. ^Ce

pic

_est symdffique et rcprdsente

la

quantitd de phase cle

la

formr:

I

dans 1'6chantillon _{C (figure} trI.5).

Echan C ¹

Figure IILS:Courbe de chauffage DSC

de l'dchenillions

C.

Proc6dons maintenant

d la

comparaison des dchantillons

A, B et C

en

tenalt

compte du cycle complet : chauffage-refr,oidissgment (figure

III.6).

:i-

^o

L

€J ^-s (J ^-1o q)

€

-15

EE -20

<lJ

h

q.)

63 c.)q)

X

Frr

-EchA -_

Ech B

----''

^{Echan C}

2 o -2

4

-6 -a -10 -12 -14 -16 -18 -20

-22 100 125 150 175 ?OO 226 250

Tempurature ('C)

Figure

III.6:

les courbes de DSC, des echantillons : A, B et C.

50 75 100 1z,5 150 175 200 225

Tempiirature ("C)

50 75 100 125 150 175 ?OO 226

Tempurature ('C)

Page 20

R6sultats et discussionrs on

notera que lors du refroidissement de I'echantillon

B il y'a

un patit

pic

(figure

III.6). ce

pic montre la formation d'une phase qui _{reste d} identifier (table,au

trI.3).

Ce

pic

commence

h 97,

138"C et

fini

du

d

64,432"C etprdsente unc temperalsre du

pic

81, 496oC.

Pour

compldter

notre

comparaison, nous avons

pris une

autre proche de

la

pdremption,

qu'on

nommera

D. La

courbe obtenue est flgure

III.7.

marque

de

PCT presentde sur la

15 10 5 o -5

-1(}

-15

Echan D ^I

75 100 125 150 175 200

Tempur:rture (oC)

Figure

III.7

: Courbe de DSC, dchantillon D.

La courbe de DSC de

l'6chantillon D

contient un dvdnement endolhermique et trn autre 6v6nement exothermique dans l'€tape du refroidissement

(Figrrt;

IILT).

Le premier pic

(endothermique)

qur

commenco

h, l7s,s}goc et fini du

d .t90,844'C et prdsente une temperature drr

pic

213,89oC, pet$ 0tre identi{id _{en tenant} compte de la littdrature _{d la} forme

I

de

pCT

[39,39J.

Le deuxieme

pic

(exothermique) qui commence d 88,315"C et

fini

du d 66-837.C

ert prdsente une tempdrature du pic

Tg,}l3oc.

Le pic qui

est apparu dans le cycle de refroidissement _de

l'dchantillon

_de

pCT D,

est le m€me qui celui apparu dans le cycle de refroidissement de

I'dchantillon

du

pCT

B.

F _t

.r.

q)

tr

-

(),)

!la

!ld (J

rt

()_v Xsl

!(

- -

r-.

Page2l

Rdsultats et discussions

D'aprds Romero

et al. [42], lors

^du refroidissement aprds fusiion

du pcr

pour une vitesse de 5olmn, on observe un

pic

endothermique qui est attribg6 d la formation _de la forme

tr

du PCT. Ce pic est situ6 aux environs de 90roC.

on

peut donc attribuer le

pic

qu'on a obtenu au cours du refroidissement _des dchantillo.ns B et D d la cristaliisation _de la forme

II

du pCT.

Tableau

III-3: Intervalles de

tempdratures

des pics

obtenus

pour les

diff6rents 6chantillons.

Echantillons

Pics

observ6s To

('C) rp fC) rr fC)

Interpr6tationr R6filrence

A

I

l4l,l37

145;,86 149,30 Ddshydratation du lactose

[41]

2

16l,3lg

175,544 Fusion

de

fornne

I

[38,39]

J 196,359

2lg,4ga

_{Fusion du}

lactose

[41]

B

I 160,639 185.,626 7,14,232 Fusion

de

forme

I

[38,ii9J

1L

g7,l3g

_{81,496 64,432}

Cristallisation de la forme

II

I42l

C

I

161,83 185,626 205,6333 Fusion

de

forme

I

[38,391

D

I

l7l,50g

lg0,g44

2l3,gg

_{Fusion de fonme}

I

[38,39]

J 88,315 _{79,013 66,837} Cristallisation de la forme

tr

l42l

Remarque:

Aprds avoir que l'dchantillon

r6cuper6 les quatre 6ch;antillons aprds anaryse _de DSC on a not6

A

est devenu

noir

alors que, les 6chantillons B,

c

et

D

ont pris _un

Page22

Rdsultats et discussions

couleur

jaune.

Cette diffdrence _est prolbablement due aux compos€s qui _sont

utiliifs

dans la fabrication _{de ce} mddicament (le,s excipients) (tableau trr.z).

Dans Ia forme

A

on a du lactose (CrzHnOz),

il

^{est possible}

qu'il

est

i ^I'origine

de cette "calcination", vu que le

lastose

contient

beaucoup

de

carbone

et

^sa

temperature de fusion est aux environs de 220"C _[43].

rrr.3 L'analyse par la spectroph'tomdtrie uv- visible

Le spectre UV-visible se d6finit _{comme la} variation de I'absorbance en

fonction de la longueur d'onde

(I)

de la l.umidre incidente. Un qpecfre est en fonction de la longueur d'onde (X) de la lumiAre irrcidente. Un spectre est enregistr6

i

^partir

d'une solution de concentration connue ilans un solvant ddtennine. La solution d analyser est disposee dans une cuve d'dpaisseur fix6e

ii lcm.

Une mol6cule pourra _Otre

cmaotririsee

en

qpeckophotomdtrie d'absorption mol6culaire

UV-visible

par

la

description de son spectre

A=f(l),

en pr6cisant 1:s

maxima et minima d'absorption, et

lre

coefficient d'extinction mol€culaire

aux longueurs d'ondes correspondantes.

La

spectroscopie d'absorption dans

l'UV et le visible

est

une

m6thode tri:s commune dans

les

laboratoires.

Elle

est basde

sur la

propri6t6 _des moldcules

ii

absorber des radiations lumineuses de longueur d'onde d6termin6e.

L'absorption maximale du PCT se fait

i

)*u* 6gale d 243nm _1291.

On dissout 0,67 mgde PCT dans 1 rnl _d'6thanol

(Czlls-OH).Nous

avons choisi une petite quantit6 de paracdtamol afin dbbtenir une faible concentration.

La premidre etape, consiste d detenrrinsr le blanc de l'appareil (la ligne de base).

Les deux cuves sont remplies

d'6thanol (le

solvant

utilis6

dans nofie cas).

Par la suite, on remplace I'une des {iuves par une autre contenant la solution de l'dchantillon

i

analyser. Les rdsultats obtenus sont pr6sent6s sur la figure Itr.g.

Page2i)

Rfsultats et discussions

Les dchantrllons

A _B

_C

La langueur d'onde

I'*.

^(nm)

^2lg,lgl

^{217,949 218,191}

Tableau

III.

5: La longueur d'onde ma:<imale

d'absorptiorr

de chaque 6chantillon r{,,

BetC.

La langueur d'onde maximale 1,o,* dans les echantillons A" B et C est presque la m€me. Ces rdsultats

diffdrent de

ceu>r

de la littdrature [29].

Cette anomalie est frdquente pour des appareils specrophoto,mdtriques mal r6gt€s.

'-_ Echan B -

Eohan A ,-- E(:hah

€)(J4

s

G' L.2

o

a

Longueur cl'onde(nrrr)

Figure

III.8:

Les spectes d'absorbation des 6chantillons A, B et

c.

Il

faut ddterrniner

la

concentration de parac€tamol (PCT) supposde dans chaque 6ohantillon aillant subi la spectrophotomdtrie.

En tenant compte des

tavaux

de Behera

etal.

_Lzg!,la masse des dchantillons a 6t6 prise 6gale

iA.67

mg, qu'on a dilu6 dans

I ml

d'6thanol.

La concentration en PCT dans chaque dchantillon est :

I

comprimd Mr"p

4,67

500 mgPCT Mpcr

Avec:

Mr"p : la masse de comprimd du PCT.

Page 24t

R6sultats et discussions

Mpcr

(g)

lg

Mpcr

: la masse de paracetamol contsnuie dans 0,67 mg.

Les

resultats

de Mpgl

dans chaque

dchantillon

sont rdsumds dans

Ie

tableau (Tableau

III.6).

Procddons maintenant au calcul de la concentration de

paracdamol cpcr

dans la solution d analyser pour chaque dchantillon.

1m1: 10-3 litre Cpcr engll Il

faut maintenant ddterminer Cpcr on moUl.

Pour

convertir la

concentration du

gil it mal{,

on

doit diviser la

concentration Cpsl

par

la masse molaire du PCT.

La masse molaire du PCT est

: 15lgl

mo,l

Le coefficient d'exl;inction peut 6tre d6termind d prdsent en

utilisantlarelation

de Beer-Lambert:

,A.1:S1C I

Donc

| ^€),: Al

/c I

La longueur de la cuve pour l'appareille rililis6 est

: lcm.

Tableau

III.5

: Rdsum6 de calculs et des parametres pour les dchantillons

A, B

et C.

D'aprds le tableau

III.5,

on

voit

que les echantillons

A

et C ont pratiquement les m€mes paramdtres

pour l'aire

du

pic

et l;e

coefficient d'extinction,

alors que pour

B on a

une difference notable. Cette difference est due

i ^la

^quantitd

de

paracetamol Echantillon

M*

(me)

Mpcr

(g) _Conc Cpcr

tdll

Conc Cpcr

[mol/l]

Absorbance Aeu,

Coefficient d'extinction

ey= A1/cl

Air

du pic

A

602.5

0"556.10'

1.798; 0.0119 1.94118 163.1243 30.02011

B 734,7 0,456.10* _{2,193 0,0145 I,} I 836 81,6275 13,92118

C 589.07 0"569.10" 1.758: 0.0116 r.8937 163-25 28-89978

Page liS

R6sultats et discussions

prdsente dans des dchantillons. Donc on peut pratiquenent _{dire que} l'6chantillon _{B ne} contient pas la mOme quantitd de principre actif ^que les 6chantillons

A

et

c.

On

remarque

aussi que Ie

coefificient

d'extinction du PCT contenu

dans I'dchantillon

B

est totalement diffdrent que celui obtenu

pow

les €chantillons

A

et C.

Le coefficient d'extinction est un paramr)tre propre d chaque materiau. Alors pornquroi dans ce cas on ne trouve pas la mdme varleur pour tous les dchantiilons puisqu'ils so,nt

supposes

6fe

identiques

? Il est fort

probable

donc que le PCT

contenu dans l'dchantillon

B

est diffdrent de cElui prdsent dans les dchantillons

A

et C, qui _{eux par} contre sont identiques.

PageZli

Conclusio,n Conclusion

L'objectif

essentiel que nous avorns rdalisd dans

le

cadre

de ce

m6moire, _est I'analyse de quelques _nnarques commerciales du paracdtamol _sous forme comprimtle.

Pow

cela, nous avons

utilise

principalement deux techniques

ex6rimentales

qui

sont

l'analyse calorimi:trique differentielle _{d balayage} (DSC) _et la spectrophotomdtrie Ultraviolet-Visible .

Ces technique oR rdvdldes les rdsultrrts suivant:

L'analyse par DSC nous a ^permis de voir que les

echantillons

choisis

rrnt sensiblement

le

meme comportement thermique avec une prdsence 6vidente

de

la forme

I

du

PCT'

Ceci est normal puisque c'est

la

forme utilisde cornme medicament.

Par contre nous avons observd que pour la forme B, on obtient au cours

du refroidissement _aprds fusion de

la

forme

I, la cristallisation

de

la

forme

II

en petite quantite' _Ceci prouve que cette forme de paracetamol

I

⁽ ?) n'est pas identique _{d celle} pr6sente dans les dchantillons

A

et C.

Une analyse poussde du type et de Ll composition _des formes presentes dans ces richantillons _est donc ndccssaire.

De plus, nous avons trouvd _que pour

l'6chantillon D

on a aussi la cristallisation

de la forme II

^apres

fusion de la forme I, mais le pic

obtenu

est trds

nettement important que

celui

obtenu pour

B. A

remarquer que 1'6chantillon

D

est en

voie

cle

piremption. C'est

une qruestion

qui

mdrite

un

approfondissement

et un

compl6merrt dl'analyse.

La

spectrophotomdtrie

Ultraviolet-Visible a permis

de ddterminer

la

longueur d'onde maximale et les paramdtres

pour I'aire

du

pic

et le coefficient d,extinction de chaque dchantillon.

La

longueur d'onde

lo**

des dchantillons

different

_de ceux _de la littdrature, ceci est dff au llait que I'appareil utilisd est mal dtalonnd.

Les mesures de speotrophotomdtrie ont montrds que

I'dchantillon B

ne contien.t pas

la

quantitd de PCT co,nforme (500 mg/cp) et prdsente une difference dnigmatiqup par rapport aux PCT pr6sent dans les dchantillons

A

et C.

Page2il

Conclusiorn Jusqu'd present il n'existe pas de protocole complet, unifid et fiable

rrous permettant

{'6tre str

que ce que nous prenons en

tant

que paracdtamol est teller ou telle forme clistalline. Ce protocole reste donc d faire.

Page 2tt

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