Paul DUQUENNOY

Texte intégral

(1)Année 2018/2019. N°. Thèse Pour le. DOCTORAT EN MÉDECINE Diplôme d’État par. Paul DUQUENNOY Né le 07 Mars 1988 à Châteauroux (36). ----------------------------------------------------------------------------------------------------------Ressenti des médecins généralistes vis à vis des Anticoagulants Oraux Directs : Étude qualitative auprès de Médecins Généralistes de Touraine. -----------------------------------------------------------------------------------------------------------Présentée et soutenue publiquement le 23 Avril 2019 devant un jury composé de : Président du Jury :. Professeure Anne BERNARD, Cardiologie, Faculté de Médecine -Tours Membres du Jury :. Professeur Bertrand FOUGERE, Gériatrie, Faculté de Médecine – Tours Professeur Yves GRUEL, Hématologie, Transfusion , Faculté de Médecine – Tours Docteur Antoine Pornin, Urgences – Chinon. Directeur de thèse : Docteur Antoine Pornin, Urgences - Chinon.

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(7) REMERCIEMENTS Au Docteur Antoine Pornin, pour bien avoir voulu suivre ce travail de longue haleine malgré les interruptions, les changements de cap et autres imprévus. Merci encore, ce fut un plaisir et un honneur de travailler avec toi sur ce sujet. Aux Professeurs Anne BERNARD, Bertrand FOUGERE et Yves GRUEL, vous me faites l’honneur de juger cette thèse, travail qui termine 13 ans d’études. Je vous prie d’accepter mes remerciement les plus sincères. A Claire et Maxime DUQUENNOY, parce qu’on n’est finalement pas grand chose sans ses parents. Surtout quand on a eu l’immense chance d’avoir pour tuteur, au cours de notre vie, des parents aussi aimants, attentionnés et compréhensifs que vous l’êtes. J’espère que vous resterez toujours ainsi. Je vous aime. A toute la smala, Agnès, Thérèse, Bernadette, Timothée et Marie Bénédicte. Même si nous sommes tous très différents, pas toujours d’accord sur ce que nous pensons, nous formons une fratrie dont je suis fier d’être l'aîné. Je vous aimes tous. A Ines GERARD, ma petite geekette qui s’ignorait, ma compagne de jeu, de voyage et de bien plus encore. Tu es la meilleur chose qui me soit arrivée. Notre périple d’étude s’achève et le monde reste à conquérir, si tu veux le conquérir avec ton poulpe préféré. Je t’aime et je t’adore. A Kroryn, mon chat-dragon maléfique et Chipiron mon chat-lamar tout ronron, parce qu’il faut bien qu’il y ai des membres de la famille qui soient totalement indifférent à mon stress et qui viennent me réclamer câlins et caresses quand je suis en train d’écrire le papier sans doute le plus important de ma vie. Aux Pr KITSIS, Dr PIGUEL et Pr RIGOARD, pour avoir marqué, d’une manière ou d’une autre, le début de mes études. Aux Dr BOYER, Dr GARNIER, Dr MALLET, Dr SCHMITT, Dr RUIZ, et au Pr LEBEAU et Pr LEHR-DRELEWICK, pour tout ce que vous m’avez apporté durant mon internat, tous à votre manière et chacun quelque chose de différent, qui ont fait de moi le médecin que je suis aujourd’hui. A Théophane SAUNIER, parce qu’être ainé d’une famille c’est devoir trouver un grand frère de substitution. Merci d’avoir été ce grand frère pour moi. A Camille, Devaki, Etienne Pesce, Jeff et Unnamed, parce que le lycée c’est long et chiant si on a pas des supers potes pour refaire le monde, créer des univers de jeu et des groupes de musique improbable. Vous me manquez les gars. A Benjamin, Dominique, Etienne Marchi, Fred, Frank, Oceane, Nicolas, Simon, Violette pour m’avoir soutenu dans les débuts de mes études à coup de jeu de rôle, de jeu de plateau, de soirées bien arrosées et parfois deux en même temps.. 6/56.

(8) A Benjamin, Dominique, Simon et Violette, à nouveau, toujours près à faire des kilomètres pour que l’on puisse se voir et prèts à partir au bout du monde si l’envie nous en prend, vous êtes des amis plus que précieux. A Marie Caroline aka Link, parce que des vrais amis en médecine, je n’en ai pas beaucoup, alors je chérie ceux que j’ai la chance d’avoir. A Cipa, Emeline, Lisa et Tiphaine, pour m’avoir aidé et soutenu indirectement dans ce travail de thèse par votre gentillesse, vos mots d’encouragement et votre optimisme indéfectible. Je vous souhaite le meilleur. A Alban, Chris, Hendrik, Hugo, Jérome, Mailys, Mélanie, Rémi, Yan, pour m’aider à purger mon esprit du boulot à grand renfort de cubes en bois et d’histoires interactives. A Mathieu, mon cousin presque frère, et à Léa sa compagne aux doigts d’orfèvre pour être toujours présent et partant pour des soirées, des restos et des barbecues. Puisse le malt et le houblon couler à flot dans votre maison. A Thomas, mon cousin presque frère, jamais là physiquement mais toujours là en esprit. Puisse-tu ne jamais t’arrêter de bouger. A mes grands mères Geneviève et Hélène, et tout mes autres cousins et cousines, oncles et tantes, trop nombreux pour être cités parce qu'on forme tout de même une très grande et belle famille. A papi Gérard, parti trop tôt, repose en paix sous ton rosier au coeur des Alpes.. 7/56.

(9) RÉSUMÉ Introduction : Les Anti-Vitamine K (AVK) étaient, encore en 2017, les anticoagulants oraux les plus prescrits dans les indications de la Fibrillation Auriculaire et la Maladie Thrombo Embolique Veineuse. Ils représentaient la première cause de iatrogénie en France. Les Nouveaux Anticoagulants (NACO) ou Anticoagulants Oraux Direct (AOD) sont apparus dans ce contexte. De nombreuses thèses et études ont été réalisées sur l’exploration des pratiques et du ressenti des médecins généralistes vis-à-vis de ces NACO suite à un rapport de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament en 2012. Notre étude avait pour but d’explorer le ressenti des médecins généralistes à l’égard des anticoagulants oraux directs. Les objectifs secondaires étaient d'explorer l’évolution de ce ressenti suite à l’avancée de la recherche et de l’apparition sur le marché d’un premier antidote. Matériel et Méthode : Cette étude qualitative, par entretiens semi-dirigés individuels, a été réalisée auprès d'un échantillonnage raisonné, non probabiliste, assurant une diversité de représentation de médecins de Touraine. Une analyse thématique de contenu par codage et catégorisation a été réalisée pour produire une théorisation ancrée. Résultats : Trois grands thèmes ont émergé de l'analyse des entretiens. Les médecins généralistes voyaient leur vision des AOD soumise à de nombreuses influences extérieures : laboratoires, instances officielles, caisses d'assurances maladie et surtout confrères spécialistes. Les AOD commençaient à faire leur place en thérapeutique, malgré l'absence d'un antidote adapté. Enfin, les médecins généralistes étaient en demande d'une certaine forme de maîtrise sur leurs prescriptions et les conséquences qu'elles pouvaient engendrer. Les médecins se sentaient dans la position de second prescripteur mais de premier recours en cas de problème. La peur du saignement, le confort du patient, la simplicité d'utilisation, les différentes opinions sur l'allègement de la surveillance ont été abordées avec eux lors de ces entretiens. Conclusion : En 2017, les ressentis des médecins généralistes vis à vis des AOD étaient encore très hétérogènes. On constate en quelques années une amélioration de ce ressenti, probablement en lien avec l’avancée de la recherche et l’évolution des recommandations officielles. L'antidote disponible pour le Pradaxa n'a pas modifié la perception et les pratiques des médecins. Un antidote restait toutefois encore très attendu pour les autres AOD.. 8/56.

(10) ABSTRACT Introduction : In 2017, Antivitamin K was the most prescribed oral anticoagulant. for the treatment of Atrial Fibrillation and Veinous Thromboembolism. They was the first cause of iatrogenic incident in France. New anticoagulants, the Direct Oral Anticoagulants (DOA), appeared in this context. Many thesis and study have been conduct to explore behaviors, perceptions and feelings of generals practitioners about those DOA after a report of 2012 from the French Agency of Drugs Security (ANSM). The objective of our study was to explore general practitioners feelings about DOA. Secondary objective was to research an evolution of this feeling after nine years of scientific research evolution and the arrival of a first antidote.. Methods : A qualitative survey by 9 individual semi-structured interview conducted on with a considered, non-probabilistic, sample group ensuring the diversity of possible representation of generals practitioners from Touraine. A thematic content analysis by coding and categorisation was carried out, using “grounded theory”.. Results : Three major themes emerged from the analysis of the interviews. General practitioners saw their vision of DOA subject to many external influences : laboratories, officials, health insurance and especially fellow specialists. DOA began to enter the therapeutics of generals practitioners, despite the absence of a suitable antidote. Finally, general practitioners were in demand to have some form of control over their prescriptions and the consequences they could generate. The doctors felt in the position of second prescriber but of first resort in case of problem. The fear of bleeding, the patient’s comfort, the ease of use, the different opinions on the screening were approached with them during these interviews.. Conclusion : In 2017, general practitioners' feelings about DOA were still very heterogeneous. In a few years, we can see an improvement in this feeling, probably in connection with the progress of research and the evolution of official recommendations. The antidote available for Pradaxa has not changed the perceptions and practices of physicians. An antidote remained still highly anticipated for other DOA.. 9/56.

(11) I.. II.. III.. Introduction 1. Présentation des différents anticoagulants 1.1 Les Anti Vitamine K (AVK) 1.1.1 Histoire et utilisation actuelle 1.1.2 Mode d’action 1.1.3 Pharmacocinétique 1.1.4 Les contraintes pour une anticoagulation “idéale” 1.2 Les AOD 1.2.1 Histoire 1.2.2 Mode d’action 1.2.3 Pharmacocinétique 1.3 Les Antidotes 1.3.1 Les antidotes des AVK 1.3.1.1 La Vitamine K 1.3.1.2 Le PPSB ou CCP (Complexe Prothrombique humain) 1.3.2 Les Antidotes des AOD 1.3.2.1 Idarucizumab (Praxbind©) 1.3.2.2 Andexanet alpha 1.3.2.3 Aripazine ou PER977 ou Ciraparantag 2. Comparatifs en terme de coût 2.1 Coût des AVK 2.2 Coût des AOD 3. De plus en plus de patients traités Matériel et Méthode 1. Type d’enquête 2. Recrutement de la population 3. Recueil des données et guide d’entretien 4. Analyse des données 5. Mentions légales Résultats 1. Caractéristiques de la population 2. Caractéristiques des entretiens 3. Analyse thématique 3.1 Le poids des influences 3.1.1 L’influence des formations 3.1.2 Composer avec l’industrie pharmaceutique 3.1.3 Le poids de l’état et des sociétés savantes 3.1.4 La place du patient 3.1.5 Indépendance et conscience de ses propres biais 3.1.6 Composer avec les Spécialistes 3.2 Un médicament qui fait sa place 3.2.1 Une nouveauté suspecte 3.2.2 Une alternative bienvenue 3.2.3 Un choix qui se réfléchit 3.2.4 L’attrait du confort 3.2.5 Un antidote encore attendu 3.3 Une demande de maîtrise 3.3.1 Second prescripteur mais premier recours 3.3.2 Le saignement comme seul effet secondaire 3.3.3 S’impliquer dans la sécurité du patient 3.3.4 S’adapter à une pratique nouvelle 10/56.

(12) 3.3.5 Agir face à l’inconnu 3.3.6 S’adapter pour chaque patient I.. II.. Discussion 1. Au sujet de Matériel et Méthode 1.1 Le choix de la méthode qualitative 1.2 La méthode de recrutement 1.3 La réalisation des entretiens 1.4 L’interprétation des données 1.5 Validité externe du travail de recherche 2. Au sujet des Résultats 2.1 Population étudiée 2.2 Résultats 2.2.1 Généralités 2.2.2 Le poids des influences 2.2.3 Un médicament qui fait sa place 2.2.4 Une demande de maîtrise 2.2.5 Chez les autres Conclusion. Annexe 1 : Guide d’entretien Annexe 2 : Mail type de recrutement Annexe 3 : Tableau de la population Annexe 4 : Glossaire. 11/56.

(13) I. Introduction Les anticoagulants oraux sont des médicaments destinés à fluidifier le sang pour éviter la formation de caillots intravasculaires. [1] Ils constituaient une classe thérapeutique indispensable dans le traitement des phlébites et embolies pulmonaires (EP), ainsi que dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux dans le cadre de la Fibrillation Auriculaire (FA). [1] La mortalité élevée, le risque important de récidive et le handicap découlant de ces maladies et de leurs complications faisait du traitement anticoagulant un véritable enjeu de santé publique. [1] Les anticoagulants oraux sont devenus de plus en plus importants au sein de l’arsenal thérapeutique de notre médecine moderne. De 600 000 personnes traitées en 2008, on estimait le nombre de sujets traités en 2013 à environ 1,5 millions. [2][3] Les Anti-Vitamine K (AVK) étaient, en 2017, les représentants de cette classe thérapeutique les plus prescrits dans ces indications [4]. Leur maniement étant délicat du fait d’une marge thérapeutique étroite et de nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires, ces molécules nécessitaient une surveillance biologique régulière à l’aide de l’International Normalised Ratio (INR)[5]. Les AVK représentaient en 2008 la première cause de iatrogénie en France. Avec 13 % des hospitalisations pour effets indésirables médicamenteux, cela représentait environ 17 000 hospitalisations par an [4]. En cas de surdosage, ils pouvaient être antagonisés à l’aide d’un antidote spécifique : la Vitamine K, disponible par voie orale ou injectable. [4] Les Nouveaux Anticoagulants (NACO) ou Anticoagulants Oraux Direct (AOD) sont apparus dans ce contexte avec la commercialisation du dabigatran (Pradaxa©) en 2008. Ces nouveaux médicaments ont été présentés comme une révolution. Ils devaient, à terme, remplacer les AVK. Ils ne nécessitaient plus de surveillance spécifique, ni d’adaptation posologique régulière. Aucun de ces médicaments n‘avait d’antidote lors de leur commercialisation. Il fallut attendre Novembre 2015 pour voir apparaître sur le marché, en Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU), un antidote injectable pour le dabigatran. [6] Trois études de cohortes publiées entre 2009 et 2011 : RE-LY [7], ROCKET AF [8] et ARISTOTLE [9] ont montré une supériorité ou une non-infériorité des AOD (respectivement dabigatran, rivaroxaban et apixaban) versus warfarine dans la Fibrillation Auriculaire Non Valvulaire (FANV). Une étude de suivi de cohorte basée sur le Système national d’information interrégimes de l’Assurance Maladie (SniirAM), la cohorte ENGEL, dont les résultats finaux ont été publiés en 2017, est venue renforcer ces résultats. [10] Dans le cadre de la MTEV, les études de non-infériorité ont également été réalisées pour les trois anticoagulants entre 2009 et 2013 pour le dabigatran [11][12], entre 2010 et 2017 pour le Rivaroxaban [13][14][15] et en 2013 pour l’Eliquis. [16][17][18] Ces études étaient en général en faveur des AOD ou au moins pour leur non-infériorité versus AVK. En France, en 2017, l’HAS recommandait l’utilisation des AVK en première intention. Les institutions européennes et les sociétés savantes (la Société Européenne de Cardiologie en particulier) recommandaient, elles, la prescription des AOD en première intention dès que leur utilisation était possible. [19]. 12/56.

(14) Le médecin généraliste était rarement le primo-prescripteur des AOD comme des AVK. [3][20] Il était celui sur qui reposait la surveillance ainsi que la prise en charge en premier recours en cas d’accident ou de surdosage. [20] De nombreuses thèses et études ont été réalisées sur l’exploration des pratiques et du ressenti des médecins généralistes suite au rapport de l’ANSM sur les AOD en 2012 et 2014. [20] Ces études confirmaient la position du médecin généraliste comme étant souvent un second prescripteur, [21][22][23][24] subissant les prescriptions de ses confrères spécialistes. [21] Les médecins généralistes auraient une perception plutôt positive des AOD, allant d’un enthousiasme modéré [23] à plus important [25] en fonction des études. Ils seraient séduits par leur simplicité d’utilisation. [21] Ils étaient décrits comme étant prudents face à ces médicaments, [21] leur vigilance accrue ayant pour effet un taux de déclaration à la pharmacovigilance plus important que pour d’autres médicaments. [26] La crainte du risque hémorragique, l’absence de recul devant ces molécules perçues encore comme nouvelles et l’absence d’antidote étaient souvent montrées dans les études comme des freins à la prescription. [21] Le coût était parfois aussi évoqué par certains travaux comme un autre frein. [21][24] Certains médecins auraient voulu avoir un moyen de mesurer ou de surveiller biologiquement le “taux d’anticoagulation”, dressant ainsi un parallèle entre AVK et AOD. [27] Aucune étude de ce type n’avait été réalisée dans le bassin du Val de Loire. La plupart d’entre elles avaient été réalisées avant novembre 2015 et l’arrivée d’un premier antidote. Il nous a semblé pertinent de réaliser cette étude sur un nouveau bassin de population et dans un contexte de disponibilité hospitalière d’une nouvelle innovation technique. Notre étude avait pour but d’explorer le ressenti des médecins généralistes vis-à-vis des anticoagulants oraux directs. L’objectif secondaires était d'explorer l’évolution de ce ressenti suite à l’avancée de la recherche et de l’apparition sur le marché d’un premier antidote.. 13/56.

(15) 1.. Présentation des différents anticoagulants 1.1.. Les AVK 1.1.1.. Histoire et utilisation actuelle. La découverte des AVK fut contemporaine de la découverte de la vitamine K. [28] En 1940, Karl Link isole la 3,3’-diméthylène,4-hydroxycoumarine, ou dicoumarol, une molécule responsable d'hémorragie digestive chez le bétail consommant du mélilot doux avarié. La synthèse d’un dérivé de ce dicoumarol, la warfarine, fut utilisée comme raticide dès 1948. En 1951, des intoxications accidentelles par la warfarine chez des sujets sains, sans conséquences dramatiques pour les intoxiqués, suggérèrent son utilisation en thérapeutique. Les essais cliniques ont débuté en 1953 aux Etats Unis, mais c’est suite à son utilisation lors de la crise cardiaque du président américain Eisenhower en 1955 que la prescription de la warfarine a pris son essor. [28] Les AVK sont utilisés en France depuis la fin des années 1950. Il existait 2 familles : - Les dérivés du Dicoumarol, ou AVK coumariniques, représentés par la Warfarine (Coumadine© 2mg et 5 mg) et l’Acénocoumarol (Sintrom© 4 mg et Minisintrom© 2 mg) - Les dérivés de l’Indanédione, représentés par la Fluindione (Préviscan© 20 mg) qui était l’AVK le plus prescrit en France en 2014 (80% des prescriptions) [6] 1.1.1.. Mode d’action. Les AVK interviennent au niveau de l'hépatocyte dans le mécanisme de réduction de la vitamine K. La vitamine K réduite est le cofacteur d'une carboxylase qui convertit l'acide glutamique en acide γ-carboxyglutamique. [28] Quatre facteurs de la coagulation (facteurs II, VII, IX, X) et deux inhibiteurs (protéines C et S) nécessitent un ou plusieurs acide γ-carboxyglutamique afin d’être actifs. [28]. Schéma 1 : Facteurs de Coagulation atteints par les AVK. 14/56.

(16) Les AVK ont un effet anticoagulant indirect en empêchant la synthèse des formes actives de ces facteurs de la coagulation. Pour que l’effet de l’AVK soit neutralisé, il ne faut pas seulement contrer son activité mais aussi permettre la synthèse de nouveaux facteurs de coagulation. La demi-vie des facteurs de la coagulation dépendant de la vitamine K varie de 6 heures (facteur VII, protéine C) à 2 ou 3 jours (facteurs II, X). [28] La vitamine K1, utilisée comme antidote permet de relancer la fabrication de facteurs de coagulation actifs. 1.1.1.. Pharmacocinétique. Le mode d’action des AVK explique leur délai d’action (de 36 à 72 heures) et une durée d’action (de 2 à 4 jours) bien supérieure à la demi-vie de la molécule (entre 8 à 45 heures). Les AVK sont fortement liés à l’albumine plasmatique (à 97%). Seule la part non liée à l’albumine est active et métabolisée. Les AVK sont éliminés par voie rénale sous forme pure ou de métabolites dégradés.. Tableau 1 : Pharmacocinétique des AVK. L’action des AVK étant lente, c’est un médicament inadapté à l’urgence. L’introduction d’un traitement par AVK pouvait pouvait en cas d'urgence nécessiter au préalable l'anticoagulation par une héparine, un anticoagulant injectable en sous-cutané, le temps d’arriver à une anticoagulation “idéale”. Hors cas d’urgence, cette pratique n’était plus recommandée depuis janvier 2017. [29][30] 1.1.1.. Les contraintes pour une anticoagulation “idéale”. La surveillance d’un traitement par AVK s’est toujours opérée à l’aide de l’International Normalised Ratio (INR). Cet INR était réalisé en France principalement par une prise de sang analysée en laboratoire mais il existait dans le monde d’autres modes de surveillance, comme par exemple des appareils de mesure à domicile. [31][32] La surveillance de l’INR se pratiquait de façon mensuelle en cas de stabilité et pouvait être plus rapprochée notamment en cas de changement de posologie, de surdosage, d’administration d’un antidote, de saignement actif, etc.. 15/56.

(17) Dans les indications qui nous intéressaient pour ce travail, (FANV et prévention de la MTEV), l’INR cible devait se trouver entre 2 et 3. [33] Des études chinoises et coréennes montraient que cette cible était trop élevée pour les patients appartenant à des ethnies asiatiques [34]. Quel que soit le pays et le lieu de soin (hôpital ou ville), maintenir l’INR dans sa cible était toujours difficile, les patients passant plus de la moitié de leur temps en dehors des intervalles thérapeutiques. [35][36][37][38] Lorsqu’un patient se trouvait avec un INR en dehors des bornes, il courait un risque plus élevé d’accident thrombo-embolique pour un sous-dosage, ou de saignement pour un surdosage. En France, ces surdosages étaient souvent asymptomatiques et représentaient 15 à 30 % des contrôles INR. [5] Les surdosages en AVK et les saignements iatrogènes étaient responsables en 2008 de 17 000 hospitalisations et 5000 décès par an, [2][5] ce qui plaçait les AVK comme la première cause d’accident iatrogène avec 13% des hospitalisations pour effet indésirable grave. [4] Dans un tel contexte, il semblait y avoir place à l’amélioration pour l’obtention d’une anticoagulation “idéale”. 1.2.. Les AOD 1.2.1.. Histoire. Le premier AOD commercialisé était le Ximelagatran, (Exanta© 24 mg), un anti-thrombine indiqué dans la prévention de la MTEV post-chirurgicale en orthopédie. Il a été retiré du marché en 2006 pour mauvaise tolérance hépatique. [39] Est arrivé ensuite le dabigatran (Pradaxa© 110 et 150 mg), un autre anti-thrombine, en 2008 . Puis sont apparus des inhibiteurs du facteur Xa, le Rivaroxaban (Xarelto© 10mg, 15mg, 25mg) en 2009 et l’Apixaban (Eliquis© 2.5mg, 5mg) en 2012. En 2015, apparaît l’edoxaban (Lyxiana©) un autre inhibiteur du Facteur Xa qui, en 2018, n'était pas encore commercialisé en France. A la date de leur commercialisation, aucun de ces anticoagulants n’avait d’antidote spécifique à disposition.. 1.2.2.. Mode d’action. Le dabigatran (Pradaxa©) est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine (ou Facteur IIa). Il empêche la création de fibrine (Facteur Ia) en inhibant l’action de la thrombine qui ne peut activer le fibrinogène (Facteur I). [28]. 16/56.

(18) Schéma 2 : Cible du dabigatran Le rivaroxaban (Xarelto©) est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa. Le rivaroxaban n'inhibe pas directement la thrombine (facteur II activé). Aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré. [28] L'apixaban (Eliquis©) est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. [28] L'inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine.. Schéma 3 : Cible de Rivaroxaban et Apixaban 1.2.3.. Pharmacocinétique. 17/56.

(19) La pharmacocinétique des différents AOD est relativement similaire. Leur pic d’activité se situe entre 30 min et 4 heures et leur durée d’action est d’environ 12 heures. Cette pharmacocinétique rapide peut nécessiter une prise biquotidienne dans le cadre d’une anticoagulation pour une FANV ou un traitement de TVP et d’EP. [28] Le dabigatran était le seul AOD délivré sous la forme d’une prodrogue nécessitant un passage hépatique pour être actif. L'élimination des molécules actives des AOD se fait par voie fécale et urinaire pour les anti Xa et par voie rénale exclusive pour le dabigatran. Le dabigatran était le seul AOD à pouvoir être dialysé. [28]. Tableau 2 : Pharmacocinétique des AOD La pharmacocinétique des AOD a souvent été décrite comme leur force mais aussi leur faiblesse. L’avantage d’une pharmacocinétique rapide étant de pouvoir corriger relativement rapidement un effet secondaire en arrêtant le traitement, cela devenait une faiblesse dans le cadre d’une observance médiocre. 1.3.. Les Antidotes 1.3.1.. Les antidotes des AVK. 1.3.1.1.. La Vitamine K1. La supplémentation en vitamine K1 permet de relancer la fabrication des facteurs de coagulation dépendant de la vitamine K. C’est un antidote spécifique aux AVK. Même s’il était possible de l’administrer en Intra Veineux (IV), son mode d’action ne permettait pas le rétablissement immédiat de la cascade de la coagulation. [28] 1.3.1.2.. Le PPSB ou CCP (Complexe Prothrombique humain). Il existait en France trois spécialités de PPSB (OCTAPLEX©, KASKADIL©, et KANOKAD©). Il s’agissait de facteurs de coagulation II, VII, IX et X en association. Leur mécanisme d’action consistait à apporter des facteurs de coagulation actifs. Le Service Médical Rendu (SMR) de ces médicaments était important. [40][41] En l’absence d’antidote spécifique et faute de mieux, leur utilisation était également préconisée pour servir d’antidote aux AOD. [41][42] 18/56.

(20) 1.3.2.. Les antidotes des AOD. 1.3.2.1.. Idarucizumab (Praxbind©). L’Idarucizumab était en 2017 le seul antidote spécifique d’un AOD présent sur le marché. Il a obtenu une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) le 6 Novembre 2015, pour une procédure d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) le 20 Novembre 2015. [5] L’Idarucizumab a bénéficié d’une procédure accélérée (dite « fast-track ») pour l’obtention de l’AMM. Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé possédant une forte affinité avec le Dabigatran. Son efficacité a principalement été basée sur une étude prospective d’une cohorte de 500 patients, multicentrique, sans étude vs placebo ou gold standard : REVERSE-AD. L’efficacité du médicament a été jugée sur un marqueur biologique en critère principal et sur des critères cliniques en critère secondaires [44]. Puisqu’il était le seul dans sa catégorie, son SMR a été jugé important par la commission de transparence de l’HAS et son Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) a été jugée mineure (ASMR IV) dans les situations d’urgence, et sans amélioration (ASMR V) hors de celles-ci. [6] 1.3.2.2.. Andexanet alpha. L’Andexanet alpha est un analogue recombiné du Facteur Xa. Dépourvu d’acide γ-carboxyglutamique, il ne possède pas d’activité pro-coagulante. L’Andexanet a une affinité supérieure avec les anti-Xa que le Facteur Xa naturel. Cela en fait un antidote pour l’Apixaban et le Rivaroxaban mais aussi pour d’autres anticoagulants injectables comme les Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM) ou le fondaparinux. En 2018, cette molécule était encore en phase III de son développement. [45][46][47] 1.3.2.3.. Aripazine ou PER977 ou Ciraparantag. L’Arizapine est une petite molécule synthétique qui se fixe sur les molécules anti Xa mais aussi sur les héparines et le dabigatran par des pont hydrogènes. [48][49] Elle empêche la fixation des médicaments aux molécules endogènes. En 2018, cette molécule était encore en phase II de son développement. [48] 2.. Comparatifs en terme de coût 2.1.. Coût des AVK. Le coût des AVK devait tenir compte de deux facteurs, le coût du médicament et celui de la surveillance. Pour le coût du médicament, nous nous sommes basés sur celui de la Fluindione, l’AVK qui restait le plus prescrit en France et qui coûtait 2€97 la boîte de 30 comprimés. [4] La dose variant le plus souvent entre ½ et 2 comprimés par jour, cela donne une fourchette de prix entre 18 € et 72 € par an. La surveillance quant à elle coûtait, en 2018, 14,04 € pour un prélèvement TP/INR par un(e) technicien(ne) au laboratoire, et 18,84€ pour un prélèvement TP/INR à domicile par un(e) IDE (hors frais kilométriques). [50] On estime donc, pour un patient valide bien équilibré, un coût de 168,48 € et 226,08€ pour un patient incapable de se déplacer en laboratoire, pour le coût de surveillance. Ce coût peut bien sûr augmenter deux ou trois fois chez un patient rencontrant des difficultés à maintenir son INR dans la fourchette thérapeutique. 19/56.

(21) 2.2.. Coût des AOD. Le coût d’un traitement par rivaroxaban était, en 2018, de 783.31 € en entretien et 843, 40 € la première année du fait d’un schéma posologique à 2 comprimés de 15 mg par jour le premier mois. Le coût de l’Apixaban était de 806.65€ par an et celui du dabigatran de 780€ par an. La surveillance recommandée était une créatinine bi annuelle, coutant 10.26€ en prélèvement au laboratoire et 15.06€ à domicile chaque. Anticoagulant. Traitement. Surveillance. Coût Total. Fluindione (équilibré). 18-72 €. 168,5-226€. 186,5-298€. Fluindione (2 INR/mois). 18-72€. 336-452€. 354-524€. 780 €. 20,5-30€. 800,5-810€. 783 €- 843,5€. 20,5-30€. 703,5-870,5€. 806.5€. 20,5-30€. 827-836,5€. Dabigatran Rivaroxaban Apixaban. Tableau 3 : Comparatif de coût annuel d’un traitement par anticoagulant oral. Nous n’avons pas inclu dans nos calculs le coût de prise en charge des effets secondaires et des saignements, qui était difficilement quantifiable sur le plan individuel. Une étude de 2016 estimait ces coûts à 90 millions d’euros par an, pour une cohorte d’environ 48 000 patients, soit 1875€ par an par patient. [50] Mais l’auteur de l’étude pensait ce chiffre sous-estimé, car il ne prenait en compte que les hémorragies graves. Une autre étude comparant les coûts de santé entre AVK et AOD publiée en décembre 2016 et concernant 1750 patients retrouvait un coût total moyen par patient sur les six mois de suivi de 6 289 € (AOD : 4 232 €, AVK : 8 693 €). [51] Mais ce résultat, interprété sur un très faible échantillon, reste peu exploitable. 3.. De plus en plus de patients traités. Entre 2008 et 2013, le nombre de Dose Définie Journalière (DDJ) d’anticoagulants oraux a doublé pour atteindre environ 425 millions de DDJ. [3] En 2013, la fluindione représentait encore largement la molécule la plus prescrite, avec 60,2% des DDJ. Les AOD représentaient tout de même 29.2% de ces ventes. En 2013, on estimait à 1,49 million le nombre de personnes exposées à un anticoagulant oral, soit 2.2 % de la population. [3] On savait également que l’exposition aux anticoagulants augmentait avec l’âge : 13,7 % des sujets âgés de 65 ans et plus ont été exposés au moins une fois à un anticoagulant (oral ou injectable) en 2013. [3]. 20/56.

(22) Graphique 1: Evolution des ventes d’anticoagulants oraux en DDJ [3]. Graphique 2 : Evolution trimestrielle des ventes des NACO par rapport aux ventes totales des anticoagulants oraux (janvier 2008-septembre 2013), [3]. 21/56.

(23) II. Matériel et Méthode 1. Type d’enquête Notre travail était une étude qualitative par entretiens semi-dirigés individuels. Elle a été réalisée auprès d’un échantillon raisonné de médecins généralistes installés en exercice libéral. 2. Recrutement de la population La population étudiée a été recrutée au sein des médecins exerçant dans le sud de la région Val de Loire dans un rayon de 100 km autour de la ville de Tours. L'échantillonnage a été raisonné, de façon non probabiliste. Cela a consisté à sélectionner les participants selon des critères permettant d’assurer la diversité des représentations possibles de la population cible. Les critères de sélections pour notre étude ont été : l’âge, le sexe, le lieu d’exercice (urbain/rural), le mode d’exercice (seul/en cabinet de groupe/en maison de santé pluridisciplinaire), la durée d'installation en médecine libérale, l’activité universitaire, le type de patientèle (jeune/âgée). Le recrutement des médecins s’est tout d’abord fait sur la base du volontariat en utilisant la mailing-list des médecins inscrits à la Formation Médical Continue (FMC) de la clinique de l’Alliance de Tours avec accord de l’organisateur. Un second recrutement a été réalisé par sélection géographique en démarchant téléphoniquement des médecins via les pages jaunes . Un dernier recrutement a été mené par effet “boule de neige” : des médecins interrogés suggérant à l’enquêteur des confrères qui pourraient répondre aux critères de sélection dans le cadre de l'échantillonnage raisonné. Cette méthode de recrutement multiple a permis de saturer efficacement les critères de sélection en ciblant les personnes interrogées. Les médecins ont été démarchés par e-mail ou téléphoniquement afin de fixer un rendez-vous pour la réalisation des entretiens. Lors de cette démarche, il a été demandé au médecin de réfléchir à une histoire clinique impliquant les AOD. 3. Recueil des données et guide d’entretien. Le recueil des données a été réalisé lors d’entretiens individuels, semi-dirigés. Les questions étaient basées sur un guide d’entretien (annexe 1). Celui ci était composé d’une première partie de questions dirigées visant à caractériser le médecin selon les critères de sélection mentionnés ci-dessus. La seconde partie de l’entretien débutait systématiquement en demandant au médecin de raconter l’histoire clinique ayant un rapport avec les AOD à laquelle il avait réfléchi. L’entretien se poursuivait par une série de questions ouvertes dont l’ordre pouvait changer selon son déroulement. Au cours de cette seconde partie, l’investigateur a pu utiliser des questions de relance ou de demande de précisions s’il estimait que la réponse de la personne interrogée n’était pas suffisamment détaillée ou complète. La dernière question de l’entretien était toujours la même : “Si vous aviez une indication à l'anticoagulation pour vous-même, quel médicament préféreriez-vous utiliser ?”. 22/56.

(24) Les entretiens ont été réalisés jusqu’à obtention de la saturation des données. Cette dernière a été établie dès lors qu’un entretien ne rajoutait aucune nouvelle catégorie lors de l’analyse. Les entretiens ont été enregistrés à l’aide d’un dictaphone ou d’un enregistreur de conversation téléphonique, puis intégralement retranscrits. Les lieux, nom et participants ont été entièrement anonymisés 4. Analyse des données. L'analyse des données à été faite par une méthode de théorisation ancrée (Grounded Theory), par codage, catégorisation, puis thématisation du corpus d’entretiens. Ceux ci ont été découpés en unité de sens formant des étiquettes. Cet étiquetage a été réalisé pour chaque entretien de façon individuelle puis les étiquettes similaires d’un entretien à l’autre ont été regroupées entre elles dans un étiquetage secondaire. Les étiquettes secondaires ont pu être scindée en plusieurs étiquettes si leur contenu semblait trop disparate. Les étiquettes rassemblant des propriétés similaires ont été regroupées en catégories. Les catégories ont été organisées en thèmes afin de faciliter leur présentation en arborescence et permettre ainsi une représentation structurée du contenu analysé. L’investigateur a pu revenir au texte brut au cours de l’analyse pour préciser, compléter ou modifier un étiquetage ou une catégorisation insatisfaisante. Les données ont été interprétées afin qu’émerge une modélisation en réponse à la question de recherche. Les données non verbales n’ont pas été analysées. Un travail de micro-analyse a été réalisé en amont du travail et au cours de celui-ci à l’aide du directeur de thèse pour analyser les représentations propres de l’investigateur. Aucune triangulation des données n’a été réalisée lors de cette étude. Les résultats n’ont pas été soumis aux participants. 5. Mentions légales Le présent travail de recherche, relevant de la délibération n°2016-263 du 21 juillet 2016, a été enregistré à la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) par une déclaration simplifiée sous le n° 2199737 le 14 juin 2018. Un avis auprès du Comité de Protection des Personnes (CPP) du CHU de Tours a été demandé par l’investigateur le 14 juin 2018. Le CPP de Tours-Ouest 01 a exprimé que le dépôt d’un dossier au CPP et la présentation de l’étude à un comité éthique n’était pas nécessaire du fait de la nature des personnes interrogées et qu’une déclaration à la CNIL était suffisante. L’unique personne enregistrée lors d’un entretien téléphonique a été informée au début de la conversation que celle-ci serait enregistrée. L’investigateur déclare n’avoir aucun conflit d'intérêt portant sur le sujet de l’étude.. 23/56.

(25) III. Résultats 1. Caractéristiques de la Population Au total, 9 médecins ont été interrogés. Sur ces 9 médecins, 3 d’entre eux ont été recrutés via la mailing-list, 3 via le recrutement géographique par les pages jaunes et 3 par méthode dite “boule de neige”. La moyenne d’âge était de 47,8 ans, pour une durée d’exercice moyenne de 16,11 ans. On retrouvait 4 femmes et 5 hommes ; 4 d’entres eux travaillaient en Maison de Santé pluridisciplinaire, 2 en cabinet de groupe, et 3 en cabinet solitaire ; 5 travaillaient en milieu urbain et 4 en milieu rural. La population comprenait 3 médecins avec une activité universitaire dont 2 maîtres de stage universitaires et 1 médecin enseignant à la faculté . Six médecins avaient une ou des activités annexes à la médecine générale libérale (annexe 2). La patientèle de 5 des médecins interrogés était qualifiée par eux-même de “vieillissante” ou “âgée” , 1 médecin a qualifié sa patientèle de “jeune” et 3 de “variée”. 2. Caractéristiques des Entretiens Les entretiens se sont étalés sur une période allant de juin 2017 à septembre 2018. Leur longueur a varié entre 9 et 18 minutes pour une moyenne de 12 minutes. La saturation des données à été atteinte lors du septième entretien et a été confirmée par la réalisation de deux entretiens supplémentaires. Sur les 9 entretiens, 8 d’entre eux ont été réalisés au cabinet des personnes interrogées, un a été réalisé téléphoniquement et un a été réalisé en présence d’une étudiante en troisième cycle d’études médicales. 3. Analyse Thématique L’analyse du corpus a relevé un total de 108 unités de sens, réparties en 16 catégories. Trois grand thèmes émergent de la théorisation ancrée.. 24/56.

(26) Schéma 4 : Organisation thématique et Catégories. 25/56.

(27) 3.1. Le poids des Influences Les influences qui étaient exercées sur le médecin généraliste ont été un thème abordé de façon systématique lorsque le sujet des AOD a été évoqué. Ces influences, positives ou négatives, et la manière dont elles étaient vécues par les médecins étaient souvent corrélées à la façon de percevoir les AOD. 3.1.1 L’influence des formations La formation initiale était la première influence avec laquelle composait le médecin généraliste quand venait le temps de choisir un anticoagulant : “Previscan (…) parce que j’ai fait mon apprentissage avec cette molécule. ” (E1). Elle était ensuite complétée par différents type de formations continues, qui, elles aussi, posaient leur marque sur le médecin : “de par mes formations, je préfère largement la Coumadine” (E3), “je prescris surtout de l'Eliquis. il doit y avoir une raison à ça (...) probablement parce que j'avais lu quelque chose sur le Pradaxa” (E6), “J'ai modifié ma pratique, progressivement, au fur et à mesure de mes lectures” (E6). Ces formations étaient perçues de façon différente en fonction des personnes ou organismes qui les proposaient. Cela pouvait aller de la confiance absolue, voire de l’argument d’autorité : “Alors là, je vous renvoie sur tout ce qui a été dit sur la revue Prescrire (...)” (E3), “J'étais très bien influencé par une formation que nous avait proposé Dr M., le cardiologue il y a 5/6 ans (...) dont j'ai tendance à prendre ce qu'il nous dit en parole d'évangile quand il nous fait des trucs, tellement c'est argumenté, limpide et tout.” (E9) ; jusqu’à la critique, voire la suspicion : “c'était, un repas labo où j'étais invité par un maître de stage, (...) Et j'ai trouvé, qu'ils essayaient de le vendre très très très très fort, c'était un peu suspect” (E8). 3.1.2 Composer avec l’industrie pharmaceutique Les laboratoires avaient mauvaise presse auprès des médecins interrogés. Leurs formations n’étaient pas considérées comme fiables : “Mais après, il faudrait que je me forme,(..) et que je trouve des formations hors labo, qui soient objectives voilà.” (E1) Bien que la présence de spécialistes puisse parfois apporter du crédit au discours : “C'était via un labo, mais c'était avec les cardiologues du Vinci” (E1), ces derniers sont parfois vus comme faisant commerce de leur prescriptions : “Avec un labo qui commençait son discours avec une étude super bien, géniale, réalisée aux États-Unis. Et des cardiologues qui essaient de le vendre” (E8). 3.1.3 Le rôle de l’état et des sociétés savantes L’état avait aussi son rôle dans la perception des AOD par les médecins généralistes, que ce soit par le biais de l’aspect financier. “Les caisses, je pense, ont aussi un peu influencé. On a eu ici la dame qui est passée, la dame de l'assurance-maladie, (...)” ( E5) ; ou par les recommandations officielles : l’HAS en mai 2018 par exemple, en modifiant ses recommandations, a conforté un des médecin interrogés : “La littérature s'est étoffée, je pense. Et puis les recos se sont un peu améliorées malgré tout, (...)” (E6). 3.1.4 La place du patient L’influence du patient a également été abordée par les médecins mais plutôt dans un cadre de choix de prescription : “Il y avait une patiente en particulier qui avait 26/56.

(28) entendu parler de ces NACO, (...) et elle me faisait : "Ouais ! Passe-moi sous NACO, Docteur, passez-moi sous NACO, passez-moi sous ces anticoagulants." (E3), “C'est marrant, mais vraiment, pour pratiquement tous les patients, le risque hémorragique supérieur, ou inconnu, ne contrebalance jamais le fait de se faire piquer pour les contrôles de l'INR.” (E8). La place du patient dans la décision ne changeait au final que peu le ressenti vis-à-vis du médicament mais pouvait mettre en marche un questionnement éthique : “Maintenant ils ont le choix. Et est-ce qu'on doit faire ce choix à la place des patients ? Ou est-ce qu'on doit les orienter vers ce qu'on pense être le mieux ?” (E8). 3.1.5 Indépendance et conscience de ses biais Un des médecins interrogé a beaucoup insisté sur l’indépendance du médecin généraliste vis-à-vis de ces influences diverses : “J'estime que je suis généraliste : je ne suis pas là, … Je ne suis pas là pour relayer les études qui sont faites à propos de ces médicaments-là” (E3). Les différents médecins étaient conscients de leur propre biais et du poids de leur propre expérience de pratique : “Mais là je reconnais que je me suis fait influencer par un labo” (E1), “Mais ça c'est très subjectif, finalement, je m'aperçois.” (E5), “Je n'ai pas eu de soucis hémorragiques avec, heureusement. (...) Ça m'aurait peut-être un peu diminué ma confiance envers ces médocs-là” (E9). 3.1.6 Composer avec les spécialistes. Les relations avec les spécialistes méritaient à elles seules un chapitre plus complet tant elles semblaient prendre une place toute particulière. Les différents rapports avec les spécialistes ne modifiaient pas toujours la perception des AOD par les généralistes. Le manque de communication entre généralistes et spécialistes amenait le plus souvent à un ressenti négatif envers le médicament ou la prescription. Cela pouvait induire de la confusion, notamment en cas de désaccord entre plusieurs spécialistes : “A l'hôpital (...) en neurochirurgie "nous on aime pas trop le Xarelto donc vous voyez avec votre médecin traitant pour qu'elle vous remette sous (...) coumadine (...) ou Préviscan" (...) A côté, il y a l'hématologue qui dit : non c'est Xarelto, c'est l'indication. (...) Je comprends pas trop, donc” (E1). Il pouvait exister une sensation de pression hiérarchique : “Dans leurs comptes-rendus, c'est plutôt des… Ce n'est pas que des conseils, c'est des sous-ordres.” (E8) qui pouvait amener à subir la prescription : “Oui. Oui, on se retrouve un peu forcés par les courriers des spécialistes“ (E8) ; voire à un rapport de force par patient interposé : “Donc en fait, comme il y a une pré-information qui a été, peut-être, je dis “peut-être” parce que je ne suis pas dans la salle de consultations avec mes amis les cardiologues, un peu sabrée (...). Du coup, on récupère ce qu'on peut après” ( E8). Le patient était parfois un élément intermédiaire dans cette “pression hiérarchique” : “C'est pas forcément évident, d'empêcher le patient de suivre la consigne de ce qu'il considère comme une parole experte” (E5). Lorsque la communication avec les confrères spécialistes était plus présente, les prescriptions étaient moins ressenties comme des ordres et pouvaient amener à des modifications de prescription : “Quand un patient sort avec un anticoagulant oral, je 27/56.

(29) m'arrange avec celui qui l'a mis, pour savoir si vraiment ça nécessite ça ; ou si je peux pas mettre plutôt sous Coumadine” (E3). Les médecins interrogés se voyaient même comme validant les décisions des confères : “Les NACO sont proposés par le cardiologue et après c'est à nous de valider ou pas” (E7). La collégialité dans ce genre de relation étant, sinon la règle, la solution privilégiée : “Les confrères, généralement, qui ont mis ça comprennent ma vision des choses, après, c'est pas dit qu'ils ne la partagent pas” (E3), “Il fallait trouver autre chose, (...) si possible en collégial.” (E4), “Mais souvent on décide ensemble” (E7). Pour les médecins ayant des relations plus proches, on observait un mimétisme de prescriptions :“J'ai une cardiologue qui est aussi conseillère ordinale, avec qui j'en ai beaucoup parlé (...) Je pense que ma progression de prescription et d'acceptation, elle est très liée à tout ça : à la vie, au changement des prescriptions des cardiologues, (...)” (E2). Mimétisme que l’on retrouvait lorsque le médecin se voyait dans un entourage avec des pratiques consensuelles ou par “pression des pairs” : “A force de voir des prescriptions et le type de NACO prescrit, bah, je prends l'initiative de le faire (...)” (E1), “Maintenant, mes correspondants cardio (...) et angiologue, ne font principalement que de l' Eliquis (...). Donc, je suis resté là-dessus (...)” (E6).. Schéma 5 : Rapports Généralistes-Spécialistes 3.2 Un médicament qui fait sa place 3.2.1 Une nouveauté suspecte Alors que le premier anticoagulant oral direct était sur le marché depuis 8 à 9 ans, certains des médecins interrogés percevaient encore ces molécules comme nouvelles, considérant que l'on manquait encore de recul à leur propos : “On a pas 28/56.

(30) encore suffisamment de recul sur les NACO” (E2), “Moi je considère que l’on n’a pas suffisamment de recul” (E3). L’efficacité même de la molécule venait à être mise en doute : “On n'a pas la capacité, non plus, de doser, de savoir si c'est efficace ou pas. ” (E3), “Vous me direz, on n'a pas d'assurance de l'anticoagulation parfaite avec un NACO, comme avec une HBPM d'ailleurs.” (E6), “Aucun moyen de (...) savoir, pour l'instant du moins, si vous êtes trop,”sur-coagulé” ou “sous-coagulé” (E8). D’une manière générale, les interviewés se méfiaient des molécules nouvelles. Cette méfiance pouvaient provenir des formations (Prescrire, capacité de gériatrie) ou de leur vigilance envers une patientèle, parfois âgée : “C'est plutôt une attitude gériatrique” ( E6), “Je ne prescris jamais d'emblée, de toute façon, les nouveaux médicaments.” (E6), “en fait, je suis assez réticent envers les nouveaux produits qui arrivent.” (E7). 3.2.2 Une alternative bienvenue L’influence du vécu personnel vis-à-vis des AVK a apporté à certains médecins une vision très positive de l’alternative proposée par les AOD : “Pour le coup, vous me demandez des histoires avec les nouveaux anticoagulants, j'en ai pas. Mais avec le Préviscan je me souviens d'un petit patient, un petit papi, qui avait fait une hémorragie intra-cérébrale, ou méningée, je ne sais plus. En tout cas, qui l’a emporté et qui avait le seul défaut d'être sous Préviscan(...)” (E9), “Enfin en sachant quand même que les prescriptions d'AVK représentent, je crois 30 % de la iatrogénie gériatrique” (E2). Pour d’autres cela a pu renforcer la prudence envers ces nouvelles molécules : “je n'ai pas vraiment d'histoire de chasse qui me vienne, parce que je fais quand même super gaffe aux prescriptions, (...), j'ai des histoires de chasse avec les AVK parce que, malheureusement, j'en prescris énormément. Mais avec les NACO, j'ai probablement été beaucoup plus prudente.” (E6). Ce nouveau traitement était vu comme pouvant s’affranchir des limitations techniques des AVK : “Les contraintes alimentaires, les contraintes de co-prises, etc. C'est quand même plus difficile à gérer qu'avec les anticoagulants oraux directs” (E5), “Il y a des patients pour lesquels (...) on ne sait pas pourquoi mais il y a des fluctuations de l'INR qui font que, même avec une rigueur de prise de médicament (...). Le NACO ne pose pas cette problématique.” (E7), “Les infirmières n'arrivaient plus à la piquer. Donc elles m'ont demandé, si on peut pas faire autre chose. Je l'ai changé pour un anticoagulant, du Xarelto en l’occurrence.” (E9). Ces limitations techniques pouvaient même influencer le choix d’une auto-prescription : “Franchement, j'aurais tendance à prendre un NACO. Pour des raisons très pratiques : je n'ai aucune envie de prendre le temps d'aller dans un laboratoire tous les quinze jours/trois semaines/un mois. (...) Ce serait une perte de temps qui vaut le coup d'être contrebalancée contre les effets indésirables potentiels” (E8) ; et ce, que ce soit par rapport aux AVK ou d’autres médicaments anticoagulants: “Je prends l'avion, jusqu'à maintenant, j'emmenais avec moi, des HBPM, (...). Maintenant j'emmène des NACO (...) c'est beaucoup plus simple d'utilisation qu'une HBPM.” (E3). 3.2.3 Un choix qui se réfléchit. 29/56.

(31) Chez les médecins avec un ressenti moins enthousiaste, les AOD trouvaient leur place, mais le plus souvent en seconde ligne : “En fait je les instaure quand vraiment j'ai du mal à équilibrer l'INR” (E1), “S'offrait à nous la porte soit des anticoagulants, anciennement les AVK, soit des NACO.”(E7). Même en cas de ressenti très négatif envers les AOD, ils trouvaient leur place dans l’exercice thérapeutique, quand bien même en dernière ligne, avec le sentiment de décision contrainte et forcée : “Ce sont deux/trois personnes à qui on a été quand même obligé de mettre un anticoagulant, hélas. Effectivement, on a été contraint d'utiliser ça, chez ces gens-là uniquement.” (E3). Dans de nombreux cas, le choix d’un AOD était réfléchi, qui pouvait demander de temporiser, d’entrer dans le cadre de la semi-urgence : “Du coup on a fait un traitement local avant d'avoir l'écho Doppler” (E7), “Parce que je me suis dit, ce n'est pas non plus une super urgence. Je le montre très rapidement au cardio, c'était ça ma conduite ” (E9). Mais il pouvait aussi être utilisé utilisé dans l'attente d'une réévaluation : “Dans les suspicions de phlébite, quand j'ai pas le diagnostic, enfin l'écho Doppler tout de suite, ça m'arrive de mettre du Xarelto. Parce que ça je sais que je peux le mettre en attendant d'avoir le Doppler le lendemain et après on voit.” (E1) 3.2.4 L’attrait du confort Les AOD semblaient apporter un certain confort pour le médecin en ce qui concernait la surveillance : “Un allégement des surveillances par INR (...) J'en ai à gérer minimum deux/trois tous les jours en fait. Donc ça a allégé quand même un petit peu” (E6), “Quand je vois tous les soirs ; on a nos INR qui tombent et qu'il faut rappeler les gens, l'infirmière, etc.” (E7) ; Le tout dans un contexte avec de plus en plus de patients sous anticoagulants : “Je me suis installé en 92, des INR on en contrôlait, je ne sais pas, un par semaine. Les patients qui étaient sous anticoagulants, c'était très faible. Là, on en a au moins deux à trois par jour, chaque médecin, c'est énorme.” (E7). La simplicité d’utilisation était parfois avancée : “Purement par facilité. J'en prescris, les gens vont le prendre.” (E1), “On n'a plus besoin de contrôler les INR, donc c'est plus facile à utiliser” (E7). Mais pour certains médecins, la manipulation des AOD n’était pas toujours aisée : “La difficulté qu'on a avec les NACO, c'est que les indications, les doses par indications, sont quand même très complexes à gérer” (E5). Le confort et la simplicité d’utilisation pour le patient étaient, par contre, très souvent évoqués : “C'est plus facile pour les gens” (E1), “C'est peut être plus facile à manipuler” (E2), “Moins d'INR, moins de prises de sang régulières, moins d'instabilité psychologique pour les patients (...) C'est moins contraignant quand même, ça c'est sûr” (E5), “Et puis, c'est quand même plus simple pour les gens, il faut être honnête, que de se faire taillader les veines deux à trois fois par mois parce que les INR déconnent” (E6).. 30/56.

(32) 3.2.5 Un antidote encore attendu Initialement, l’absence d’antidote pouvait être vue comme un argument refuge pour éviter la prescription d’AOD, autant pour ceux qui avaient intégré les AOD à leur arsenal thérapeutique : “A l'époque il y avait les fameux antidotes qui manquaient ; c'étaient un peu la parade pour ceux qui étaient contre ces médicaments” (E9), que pour ceux qui s’en méfiaient : “C'était l'argument que je donnais pour ne pas mettre de NACO, parce que (...) il n'y a pas d'antidote (...)”(E1). Chez certains médecins, l'habitude de travailler sans antidote a fini par en faire disparaître l’indispensabilité : “ On s'était dit c'est pas tant un problème que ça, les problèmes d'antidote (...), sur les NACO.” (E2), “Si j'ai un patient qui me donne un indicateur de saignement visible. On va déjà arrêter le traitement, pour commencer, en se disant que, si on a le temps, au bout de 12h à 24h, on sera hors du risque. Donc on a pas forcément besoin d'un antidote” (E5). Pour d’autres un antidote éprouvé et efficace était la condition sinequanone à leur prescription : “Moi tant qu'on n'a pas un antidote, (…)” ( E3). Entre les deux positions, la présence d’un antidote se faisait désirer. Il provoquerait une véritable réassurance, avec une augmentation probable des prescriptions : “Peut-être effectivement, qu’on va être moins réticents à en prescrire à partir du moment où on sait qu'il y aura un antidote, probablement. ” (E2), “Alors sous-entendu que l'antidote soit efficace et actif, et utilisable facilement, les anticoagulant oraux, pourquoi pas, oui.” (E4), “Si il y a un antidote, je passe sur le NACO” (E7). Le Pradaxa était très peu représenté dans les prescriptions des médecins interrogés. Le Praxbind, spécifique pour cette molécule, ne répondait pas aux attentes des médecins interrogés : “Non ça ne changerait pas grand-chose à ma pratique. Parce que, déjà, je n'en ai pas beaucoup sous Pradaxa” (E1), “Le problème c'est qu'il en a que pour le Pradaxa. (...) on voit plus maintenant de prescription d'Eliquis et de Xarelto que de Pradaxa” (E2), “Ce n'est pas celui que je prescris” (E6), “Pradaxa, c'est un grand, un grand absent. Un énorme absent.” (E8), “Non, honnêtement parce que ce n'est pas le Pradaxa que j'ai le plus prescrit.” (E9). Mais la présence d’un antidote restait suffisamment rassurante et aurait pu influencer certaines décisions : “Le Pradaxa, s'il y a un antidote, on va taper sur celui-là.” (E4). Globalement, la demande, l’espoir même, pour un antidote restait forte, conférant au médecin généraliste une forme de sécurité envers sa prescription : “C'est quand même sécurisant de se dire qu’en l'envoyant rapidement, on devrait pouvoir endiguer la situation” (E5), “Donc à mon avis, si on a ça, ça va nous sécuriser sur la prise en charge des patients qui sont sous NACO.” (E7).. 31/56.

(33) 3.3 Une demande de maîtrise 3.3.1 Second prescripteur mais premier recours Les médecins généralistes interrogés étaient encore, pour la plupart, des seconds prescripteurs : “C'est pas très souvent qu'on est initiateur du NACO. Pas moi en tout cas.” (E7), “Parce que souvent, on remet une couche après le cardiologue qui a déjà mis Eliquis” (E8) “Ca m'est arrivé, exceptionnellement, de commencer un anticoagulant avant de voir le cardio mais honnêtement, pas souvent” (E9). Quand bien même la prescription était initiée par le généraliste, elle l’était rarement sans une validation par le spécialiste ou une prise de décision collégiale : “je fais rarement sans l'avis du cardiologue traitant” (E2), “je voulais valider mon attitude avec un professionnel qui le suit” (E7). On observait parfois un report de la responsabilité de prescription, ou de non-prescription, sur le spécialiste. De façon formelle : “Je vais la renvoyer vers l'hémato pour voir ce qu'il faut faire” (E1), ou parfois informelle : “J'ai dit : oui, pourquoi pas mais votre cardiologue n'est pas du tout prêt“ (E2). Les médecins généralistes se voyaient toujours très investis dans la surveillance du patient, surveillance dont ils avaient l’impression qu’elle disparaissait avec les AOD : “Ce n'est pas comme Préviscan ou les autres, où on voit les INR et on est plus alertés (...). Là, si les gens ne viennent pas en disant qu'ils saignent ou quoi que ce soit (...) ça passe inaperçu” (E1), “C'est toujours le problème, en été en particulier, sur les insuffisances rénales fonctionnelles. Et ceux-là, on ne les dépiste pas” (E6). Les médecins interrogés se sentaient en première ligne pour gérer les complications des anticoagulants : “(...) J'ai des patients à gérer, quand il arrive une merde, (…) C'est souvent en premier lieu le médecin généraliste qui doit gérer ce genre de problème.” (E3). 3.3.2 Le saignement comme seul effet secondaire. La peur du saignement sous anticoagulant était très présente chez la plupart des médecins interrogés dont ressenti était mitigé, voire craintif envers les AOD: “Si les gens ne viennent pas, en disant qu'ils saignent ou quoi que ce soit ; ça passe, enfin, ça passe inaperçu” (E1), “Cette peur du saignement et de ne pas pouvoir contrôler, ...” (E7), “Sans trop savoir, si ça vous fait saigner ou pas, parce que vous pouvez avoir des saignements internes et jamais ne vous en rendre compte” (E8). Cette peur était moins présente chez ceux qui avaient une bonne confiance dans les NACO : “Ce n'est peut-être pas bien, mais effectivement je ne suis pas obsédé par le risque de saignement” (E9). D’autres médecins voyaient le saignement comme un événement banal de leur pratique : “Le problème c'est que, en gériatrie, des saignements j'en ai à à longueur de temps. ”(E6). Le risque hémorragique était d’ailleurs souvent vu comme le seul effet secondaire. Les patients qui rapportaient aux médecins interrogés d’autres symptômes qu’ils associaient aux AOD étaient perçus avec un certain scepticisme, au moins initial : “Une dame (…), qui en fait, a eu une intolérance, (...) disait-elle, aux anticoagulants(...) elle avait des effets secondaires, qu'elle décrivait que, pfff,(...) 32/56.