Université de Montpellier

Université de Montpellier

MASTER SCIENCES DU MÉDICAMENT

UE Aging et stratégies anti-âge - Approches Dermocosmétiques

Pr Joseph Vercauteren IBMM, UMR 5247 CNRS-UM-ENSCM Laboratoire de Pharmacognosie

Faculté de Pharmacie Université de Montpellier

« Les Antioxydants en Dermocosmétique »

UNIVERSITÉ

DE MONTPELLIER

"Que ton alimentation soit ta première médecine"


Hippocrate

Oxygène et respiration cellulaire …

détoxication de l’oxygène ?

source d'énergie (ATP, NADH, ...) !

6 CO ₂ ⁺ 6 H ₂ O 6 O O

10 (NADH + H

) 2 CoQ

H

2 ATP + 2 GTP

glycolyse + Krebs

respiration

Total : 30 ATP

25 ATP 3 ATP

O OH HO

HO OH

HO

chaîne respirat. mito

potentiel rédox pH, …

quand tout se passe bien :

Oxygène de l’air : la vie !

O O

oxygène triplet

O O

O H H eau

1 2 3 4

2 ^x

cytochrome c oxydase (complexe IV)

dans la mitochondrie :

il capte 4 électrons à la fois ! Est réduit en eau

Oxygène et photosynthèse Clin d'œil ...

La faute aux plantes (?), qui, elles, produisent de l’oxygène ...

à partir d'eau et de CO

l'inverse de ce que font les plantes …

La respiration : un «jeu» impérieux, mais dangereux

Oxygène = une arme à 2 tranchants ...

• u n fragile équilibre entre … = la vie …

membranes, lipoprotéines reticulum, mitochondrie vacuoles, cytoplasme

O ₂ ^.-

O H HOO

H

H H

OH H OH OH

O H HOO

H

H H

OH H OH

OH O H

HOHO H

H H

OHOH H

HO

glucose

O ₂ ATP ATP ATP

ATP ATP

ROO

mitochondrie (production énergie cellulaire)

ONO ₂ ^-

production de EOR ("fuites" métabolisme de l'oxygène ; 5%)

HO NO CO ₂

H ₂ O

• mais aussi … la mort !

O––O

Oxygène : des propriétés quantiques exceptionnelles…

triplet doublet

O O

singulet

R

oxygène de l’air (triplet)

R O O

radical peroxyle

T

S D

radical alkyle

O O

1 Δ _g oxygène singulet

photons (UV solaires, …)

R H

anion superoxyde O O

H O

= ¹ O ₂

= ³ O ₂

1

PhotoSens

3

PhotoSens

R H ⁺ H O H R OH 2H + ⁺ + 1e ^–

1e ^– O O

= O ₂

peroxyde d'hydrogène

1e ^–

oxydases +

-•

… aux conséquences de la plus haute importance

O O

oxygène triplet

O O

O H H eau

1 2 3 4

2 ^x

cytochrome c oxydase (complexe IV)

dans la mitochondrie : les 4 électrons à la fois !

à l’origine des ERO : oxydation radicalaire (1 électron à la fois !)

O O

O O

anion superoxyde

O O

1Δ_g : oxygène singulet

oxygène triplet

photo- sensibilisateur

O O

21%

O O

peroxyde d'hydrogène

= eau oxygénée

O H

eau

2 3 4

H

2

hν UV_A

E < 0

E > 0 E > 0

+92 kJ/M

AIR

O ₂

1

Origine du vieillissement (aging/ageing):

Deux principaux types de stress :

1) stress oxydant

espèces radicalaires (de l’oxygène)

2) stress carbonylé

aldéhydes, cétones (électrophiles)

Formation des ERO par réduction de l'oxygène

• L’anion superoxyde O O

Cytochrome C oxydase

dismutation

H₂O₂ O₂ HO O₂ OH

réaction d’Haber et Weiss : réaction de Fenton :

Fe H₂O₂ ^{in vivo ??}Fe HO OH

in vivo ??

• anion superoxyde :

• radical hydroxyle :

• radicaux alcoxy :

• peroxyle :

• peroxyde d’hydrogène :

• peroxynitrites :

H ₂ O ₂

O ₂

HO R-O ROO

HO

Stress oxydant (les radicaux libres !)

Espèces Oxygénées Réactives (EOR)

• Théorie de D. Harman (1956) : biophysicien, Physique Médicale, Berkeley

HO

Stress oxydant (EOR) et vieillissement

Harman Denham « Aging: A theory based on free

radical and radiation chemistry ». J Gerontol

1956;11:298-300.

! réarrangement d’Amadori = reactions de Maillard … in vivo ^, à 37°C !

Mais aussi, le Stress Carbonylé

les sucres et leurs catabolites…

À l’origine des “AGEs" (Advanced Glycation Endproducts)…

Diabète : pentosidine , glucosepane , CML, hémoglobine glyquée HbA1c … Alzheimer, Parkinson, …

Stress carbonylé ^…

ce sont des "sucres réducteurs" : … souvent doublé d'un stress oxydant !!

Stress carbonylé ^… et oxydant !

glycation + formation d'EOR, dans la Matrice Extra Cellulaire …

ce sont des "sucres réducteurs" : … souvent doublé d'un stress oxydant !!

impliqués dans les pathologies majeures :

Anomalies métaboliques :

• diabète, obésité, … Dégénérescences :

• Alzheimer,

• Parkinson, … Inflammation :

• athérosclérose, … Cancer,

et le vieillissement !

Lutter contre le vieillissement :

Réduire les deux principaux types de stress :

1) anti-oxydants : Hydrogène, métaux, polyphénols, … 2) anti-stresseurs carbonylés anti- SOC

les (bio)-chimistes … en première ligne

les polyphénols : des molécules de l'urgence ...

• assurent leur défense …

• exclusivement d'origine végétale

• "phytoalexines" … O

H

les antioxydants


P(olyp)hénols : les meilleurs piégeurs d'EOR …

• Brisent les “oxydations radicalaires en chaîne”

O O

O

O + RO

+ ROH reduction du

radical très réactif

stabilisation par

conjugaison

radicaux aryloxydes désactivés

low "Bond Dissociation Enthalpie":

BDE (ArO

/H

) = 85 Kcal/mol H

O

radical

détoxifié

Les polyphenols ( OPC) de la vigne :

Grains, pulpe, pellicule et pépins …

Endotelon®

HO O

HO OH HO O

HO OH

OH OH

OH OH

flavanols (tanins catéchiques),

anthocyanes

• ils s’oxydent !

trop puissants :

• ^{L a c o u l e u r …}

les polyphénols de la vigne : 

Meilleurs piégeurs de radicaux libres, mais …

j1

j3 j0

j6

OPC pépins

«   test   »

OR sarments

Stabilisés

Natifs T° 45 C , à l' air , et à la lumière

Stabilisés

Natifs

"dans la crème" …

les antioxydants de la vigne 


piégeurs de radicaux libres, stabilisés

O-R R-O O-R

O-R

O-R

O-R R-O O-R

O-R

O-R

Le concept du “cheval deTroie” ... :

"Complexes Anti-Radicalaires d’OPC Lipidiques"

• En faire des dérivés stables !

» Conservation

• tout en modifiant les propriétés physicochimiques :

» Liposolubilité,

» Biodisponibilité

• Stabilisation temporaire !

Pour un maximum d'efficacité in vivo

"contre :

# la lipoperoxydation “HDL/LDL",

# la biosynthèse éicosanoïdes,

# l’activation des plaquettes, …

"contre le vieillissement …

les polyphénols OPC de la vigne stabilisés : 


utilisables sur le long terme ...

les polyphénols OPC de la vigne stabilisés : 


des vitamines, partout dans nos cellules !

O CH₃

HO H₃C

CH₃

CH₃

CH₃

CH₃

O CH₃

HO H₃C

H

CH₃ CH₃ CH₃

Rha-Glc-O O

HO

OCH₃ OH

O

Rha-Glc-O O

CH₃O

OCH₃ OCH₃

O CH₃

H HO O

OGlc OH

HO

OCH₃

O O

HO OH HOH₂C HC

OH

Phase ORGANIQUE Phase AQUEUSE

Vitamine C Vitamine E

(α-tocopherol)

Vitamine E (γ-tocopherol)

flavanones

chalcones

anthocyanines HO

OH

OH OH

stilbenoïdes

membranes, lipoprotéines réticulum, mitochondrie vacuoles, cytoplasme

O

O H HOO

H

H H

OH H OH OH

O H HOO

H

H H

OH H OH OH

O H HOO

H

H H

OH H OH OH

O H HOO

H

H H

OH H OH

OH glucose

O

ATP ATP ATP

ATP ATP

ROO ONO

surproduction de ROS (fuites du métobolisme de l'oxygène : 5% max)

HO NO

gradient concentration des antioxydants de l'eau aux compartiments lipidiques

ROS détoxifiés sous formes hydrosolubles par les antioxydants

excrétion

stabilisés : u1lisables en cosmé1que !

O-R R-O O-R

O-R

O-R

4 3 2

4 3 2

1995

4 3 2

4 3 2

O-R R-O O-R

O-R

O-R

stabilisés : u1lisables en cosmé1que !

les polyphénols OPC de la vigne stabilisés : 


pour une cosmétique « anti-vieillissement », réelle !

4 3 2

4 3 2

O₂

O ₂

O ₂

O ₂ O ₂ O ₂

O₂

O ₂

O₂

O ₂

O₂ HO

HO

HO

HO

HO

HO

O ₂

O2 O2 O2

O2

O2 O2 O2

O2

HOO

HOO HOO

HOO

O₂ O2

HO

HO

O O2

O2

O2 O2 O2

O

O ₂

O ₂

O ₂ O ₂ O ₂

O

O ₂

O

O ₂

O

HO

HO

HO

HO

HO

O ₂ HO

O₂

O₂ O₂ O₂

HOO

HOO HOO

HOO

O ₂

Piégeurs de radicaux libres HO

les polyphénols OPC de la vigne stabilisés : 


Une protection efficace "en profondeur"

les stilbénoïdes (resvératrol) de la vigne, stabilisés : 


Les polyphénols des sarments et des rafles :

chimie "verte" et "DD", avant l'heure !

… des stilbénoïdes : un trésor d'ingéniosité

resvératrol

et ses oligomères

HO OH

OH HO

OH

HO

HO

HO

OH

OH O OH

HO

HO

OH H

H

epsilon-viniférine

les antioxydants de la vigne

Le resvératrol : une histoire ancienne mais très moderne !

• résorcinol du Vératre = resvératrol (1939)

• 15/08/1990 : New York Times

(antihypertenseur) --> «french paradox»

• Phytoalexines (1991) ? Vins de Bordeaux ! dans sarments

• La course aux "teneurs les + élevées"

dans les vins !

• Anticancer (Pezzuto et al., 97)

• Préventif (Dannenberg, 98)

• …

HO

OH

Le resvératrol 650 p. pour lui tout "seul" … !!

Anti-âge (Sinclair, 2003) : Sirtris®, le début d’une histoire !

• Sirtuines (D. Sinclair et al., 2003) :

anti-âge (NAD+ dependant)

mais le combat est inégal ... (cinétiques !),

antioxydant par activation du système

enzymatique anti-oxydant : Nrf2/Keap1 (EpRE :

Electrophilic Responsive Element = ex

«ARE») réponse hormétique

1. Calabrese EJ, Mattson MP, Calabrese V.

Resveratrol commonly displays hormesis:

occurrence and biomedical significance.

Hum Exp Toxicol 2010;29:980-1015.

Le resvératrol en cosmétique : la force de Caudalie


… 8 ans avant les plus grands (1995 à 2003) ...

viniférine (Vercauteren, 2002, 2011, …)

HO

HO

OH

epsilon-viniférine

OH OH O

HO

HO

OH H

H

les antioxydants de la vigne

Anti-taches, clarifiant : activité antityrosinase

hydroxytyrosine

O NH OH O

N H

(COOH) HO

HO

N H

(COOH) O

O NH

(COOH) HO

HO

NH

O

O

tyrosinase

mélanines

epsilon-viniférine

OH O OH

HO

HO

OH H

H

les oligomères du resvératrol

Mode d'action de la viniférine

Coloration

proportionnelle à la

essais

in vitro

La viniférine ^: réduit les taches noires, éclaircit le teint …

4 fois plus puissant que l'ac. kojique 60 fois que la vitamine C

RÉSULTAT sur VOLONTAIRE :

D56 D0

epsilon-viniférine

OH OH O

HO

HO

OH H

H

(Brevets Vercauteren, 2002 et 2011)

O O

OH

HO

"L'Anti-âge", demain :

O

OH HO

O

1

4 5

6

EOR =

stress oxydant propagateur

de stress carbonylé

Ox acides Glc

Fru

NR ₂

• doit prévenir, voire inverser, les dégâts dus à la fois :
 au stress oxydants ET 


au stress carbonylé (réactions de glycation !)

les anti-stresseurs carbonylés 


dans le diabète, les maladies inflammatoires, …

effets secondaires détestables !!!

Phénols antioxydants,

mais aussi nucléophiles “doux” naturels

(ortho+para), donc piégeurs d’électrophiles …

analogies structurales, propriétés chimiques, et

… biologiques :

le principe de vinylogie !

Les polyphénols de la Vigne «activés»

piégeurs d’électrophiles … : anti-SOC

HO O

OH

OH

OH

OH

phloroglucinol (spasfon®)

OH

OH HO

resvératrol

vinylogue du phloroglucinol

OH

OH HO

catéchines

• «AGEs-breakers» : inverser l'âge !!!

• Compositions de dérivés polyphénoliques stilbéniques et leurs applications pour lutter contre les pathologies et le vieillissement des organismes vivants,

• Vercauteren J., Demande de brevet FR20070008020, 15/11/2007.

O-alkylrésorcinols et vinylogues : 
 Anti-"SOC" renforcés …

O O R

OR O

O H OH R

OR O

R

OH H

H

H

R=CH₃, R¹=H : Me résorcinol R=H, R¹=OH : phloroglucinol

O H O

carbinol

H

O R

H

O

MGO

O O R

OR RO

R

3 x H

O

adduits stabilisés

R=CH₃, R¹=H : du O-Me résorcinol R=H, R¹=OH : du phloroglucinol

cation benzylique

H

Des polyphénols "profilés" pour être 


des Anti-"SOC" les plus adaptés aux stresseurs :

compartiment intracellulaire compartiment extracellulaire

stress oxydant : stress

carbonylé :

AGEs peroxydes

O O

OH .

OR HO

OH O

O

RO action :

piégeurs de carbonyles action : piégeur

de radicaux libres

Protection by HAPolyphenols

• Protection contre les 2 principaux mécanismes de vieillissement

(et les effets délétères des principales pathologies)

Une action globale, sur toutes les structures

cellulaires et extracellulaires …

Applications médicales : contre la maladie de Stargardt

… conception et synthèse d’Anti-COS lipophiles

RO

OH

O

"anti-COS" lipophiles O

R ¹

Brabet, P.; Cia, D.; Guillou, L.;

Hamel, C.; Vigor, C.; Durand, T.;

Crauste, C.; Vercauteren, J.

New Lipophenol Compounds And Uses Thereof.

WO/2015/162265, April 24, 2015.

Crauste, Céline; Vercauteren, Joseph; Veas, Francisco; Durand, Thierry.

New uses of lipophenolic compounds.

EP. Appl. (2019), EP 3482758 A1

20190515.

Merci,

à ma collaboratrice :

Claire VIGOR

à vous-mêmes, pour votre attention