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Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.
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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : Dr Pierre-Alain Plan, Grandson.
Médicaments pour le traitement et la prévention des thrombo
embolies veineuses
Les anticoagulants sont les médicaments de choix pour la préven- tion et le traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP), regroupées sous le terme global de thromboembolies veineuses (TEV). Une mise à jour des directives américaines pour le traitement des TEV a été publiée en 2016.
1,2TRAITEMENT STANDARD – La plupart des patients avec une TEV aiguë sont généralement traités initialement (5-10 jours) avec un an- ticoagulant parentéral comme une héparine de bas poids molécu- laire (HBPM), le fondaparinux (Arixtra – F, CH, B) ou l’héparine non fractionnée (HNF), avec un antagoniste de la vitamine K (AVK) comme la warfarine (Coumadine – F, Marevan – B ; non commercia- lisé – CH) commencé en même temps. Après l’arrêt de l’anticoagula- tion parentérale, le traitement de warfarine est poursuivi pendant au moins 3 mois et parfois indéfiniment.
3,4Deux anticoagulant oraux directs (AOD), l’apixaban (Eliquis – F, CH, B) et le rivaroxaban ( Xarelto – F, CH, B) ont été récemment homologués en monothérapie pour le traitement initial des TEV, et deux autres, soit le dabigatran (Pradaxa – F, CH, B) et l’édoxaban (Lixiana – CH, B ; non commercia- lisé – F), ont été approuvés après le traitement initial avec un anticoa- gulant parentéral.
Pour la prévention primaire des TEV, une HBPM est généralement recommandée après une opération orthopédique ou non chez les patients nécessitant une prophylaxie postopératoire. Le rivaroxaban et l’apixaban sont approuvés par la FDA pour la prévention des TEV après une arthroplastie du genou ou de la hanche. Le dabigatran est homologué après le remplacement de la hanche.
Anticoagulants parentéraux
HÉPARINES – Les héparines agissent en se combinant avec l’anti- thrombine plasmatique pour former un complexe qui est plus actif pour neutraliser la thrombine et le facteur Xa que l’antithrombine seule. L’HNF possède certains désavantages en comparaison des HBPM : elle est plus susceptible de provoquer une thrombocyto- pénie induite par l’héparine et son effet anticoagulant plus variable nécessite une surveillance. Cependant, l’HNF a aussi quelques
Tableaux dans ce numéro
Quelques anticoagulants parentéraux pour traiter les TEV ... p. 58 Quelques anticoagulants oraux pour traiter les TEV ... p. 59 Indications des anticoagulants approuvées par la FDA pour le traitement des TEV ... p. 60 Durée de l’anticoagulation pour les TEV ... p. 60 Effets indésirables non hémorragiques et interactions médicamenteuses ... p. 61
Vol. 40 N
o08 (ML USA N
o1542) 6 avril 2018
Recommandations
Traitement des TEV aiguës
• Une héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou le fondaparinux, avec ou sans la warfarine, sont généralement recommandés pour le traitement initial (5-10 jours) des thromboses veineuses profondes (TVP) aiguës ou des embolies pulmonaires (EP).
• L’apixaban et le rivaroxaban sont une autre possibilité de traitement par voie orale en monothérapie initiale chez les patients sans cancer évolutif.
• Si un anticoagulant par voie parentérale (héparine non fractionnée [HNF], HBPM ou fondaparinux) est utilisé pour le traitement initial, la warfarine ou un anticoagulant oral direct (AOD [apixaban, rivaroxaban, dabigatran ou édoxaban]) peuvent être utilisés pour le traitement à long terme. Un AOD est préférable à la warfarine.
• Une HBPM est recommandée pour le traitement initial et à long terme des patients avec un cancer évolutif.
• La warfarine ou l’HNF sont recommandées pour le traitement des patients avec une ClCr < 30 ml/min.
• L’utilisation d’une HBPM est recommandée pendant la grossesse.
Durée de l’anticoagulation
• Les patients avec une TEV doivent être traités au minimum pendant 3 mois.
• Les patients avec une TEV spontanée et ceux avec un cancer évolutif présentent le risque le plus élevé de récidive ; ils doivent généralement être traités pendant > 3 mois et parfois indéfiniment.
Traitement prolongé
• Après 6-12 mois d’anticoagulation, la prolongation d’un an du traite- ment en utilisant de faibles doses d’apixaban ou de rivaroxaban peut prévenir les récidives symptomatiques de TEV.
• Après l’arrêt de l’anticoagulation, un traitement d’aspirine peut réduire le risque de récidive.
Prévention primaire des TEV
• Une HBPM est recommandée pour prévenir les TEV chez la plupart des patients ayant subi une intervention chirurgicale orthopédique ou non chez qui une prophylaxie postopératoire est indiquée.
• L’apixaban, le rivaroxaban et le dabigatran sont des possibilités de traitement oral pour prévenir les TEV chez les patients ayant bénéficié d’une arthroplastie de la hanche ou du genou.
• L’AOD bétrixaban par voie orale peut remplacer un traitement paren- téral chez les patients hospitalisés en raison d’une affection médicale aiguë et qui présentent un risque de thrombose augmenté.
avantages par rapport à l’HBPM, raison pour laquelle elle n’est pas devenue obsolète : son effet anticoagulant peut être rapidement et totalement neutralisé par la protamine, elle n’est pas éliminée par voie rénale et serait plus sûre chez les patients avec une insuffisance rénale, et elle inhibe directement la voie d’activation par contact, qui joue un rôle important dans la formation de caillots dans les endo- prothèses (stents), les cathéters et les circuits extracorporels.
5,6La plus courte demi-vie de l’HNF serait aussi avantageuse chez les pa- tients dont le risque hémorragique est élevé.
HBPM – L’énoxaparine (Lovenox – F ; Clexane – CH, B) et la daltépa- rine (Fragmine – F ; Fragmin – CH, B), des héparines de bas poids moléculaire produites par clivage de l’HNF en chaînes plus courtes, inhibent davantage le facteur Xa qu’elles inhibent la thrombine. En comparaison de l’HNF, les HBPM possèdent une plus longue demi- vie qui permet l’administration quotidienne d’un moins grand nombre de doses. Les HBPM se lient également moins aux pla- quettes et aux protéines plasmatiques, ce qui signifie une plus grande biodisponibilité et un effet anticoagulant plus prévisible.
Dans des études cliniques les ayant comparées à l’HNF, les HBPM se sont généralement montrées au moins aussi sûres et efficaces pour la prévention et le traitement des TEV. Pour le traitement initial des TEV, une HBPM est généralement préférée à l’HNF.
FONDAPARINUX – Le fondaparinux (Arixtra – F, CH, B), un analogue synthétique de la séquence pentasaccharidique de l’héparine, se lie à l’antithrombine avec une forte affinité et inhibe indirectement le fac- teur Xa. Le médicament possède une longue demi-vie et nécessite seulement une injection quotidienne. Le fondaparinux semble aussi efficace que l’HNF ou une HBPM pour la prévention et le traitement des TEV, et il est bien moins susceptible de provoquer une thrombo- cytopénie induite par l’héparine. Le fondaparinux s’accumule chez les patients avec une insuffisance rénale ; son utilisation est contre-indi- quée chez les patients avec une ClCr < 30 ml/min.
DÉSIRUDINE – La désirudine (Iprivask – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un analogue de l’hirudine, est un inhibiteur direct de la thrombine. Contrairement aux héparines et au fondaparinux, les inhi- biteurs directs de la thrombine bloquent aussi bien la thrombine cir- culante que celle liée aux caillots. La désirudine semble plus efficace
que l’HNF ou une HBPM pour prévenir les TEV, mais elle doit être injectée deux fois par jour et peut provoquer des réactions aller- giques potentiellement mortelles.
Anticoagulants oraux
WARFARINE – La warfarine (Coumadine – F, Marevan – B ; non commercialisé – CH) est efficace pour prévenir et traiter les TEV et elle ne nécessite pas d’ajustements posologiques chez les patients avec une insuffisance rénale, mais l’installation complète de son effet thérapeutique peut prendre jusqu’à 7 jours. Ses inconvénients incluent la variabilité des doses, les restrictions alimentaires, les interactions médicamenteuses et la nécessité d’une surveillance rapprochée pour maintenir l’INR dans la fourchette thérapeutique.
ANTICOAGULANTS ORAUX DIRECTS – Cinq anticoagulants oraux directs (AOD) sont maintenant disponibles aux Etats-Unis (voir tableau page 59). Ils semblent efficaces et sûrs pour la prévention et le traitement des TEV sans surveillance de l’INR chez les patients sans cancer évolutif, mais les données relatives aux patients âgés et à ceux qui présentent une insuffisance rénale sont limitées.
7Les AOD ont une demi-vie plus courte que la warfarine, ce qui augmente le risque de thrombose si des doses sont omises. Il n’existe pas d’études d’envergure ayant comparé directement ces médicaments.
Dabigatran – Chez les patients avec une TEV aiguë initialement traitée pendant 5-10 jours avec l’HNF ou une HBPM, le dabigatran (Pradaxa – F, CH, B), un inhibiteur direct de la thrombine, s’est montré aussi efficace et sûr que la warfarine pour prévenir les récidives de TEV.
8Pour le traitement prolongé des TEV (après 3-12 mois de traite- ment initial), le dabigatran n’était pas inférieur à la warfarine et était associé à un risque d’hémorragies majeures plus faible.
9En raison de multiples rapports d’hémorragies graves et parfois mortelles avec le dabigatran, la FDA des Etats-Unis a conduit une étude de pharmacovigilance chez > 134 000 patients âgés de ≥ 65 ans ; celle- ci a montré que le risque d’hémorragies intracrâniennes et de décès était plus faible avec le dabigatran en comparaison de la warfarine, mais le risque d’hémorragies gastro-intestinales majeures était su- périeur avec le dabigatran.
10Quelques anticoagulants parentéraux pour traiter les TEV
1Médicaments Posologie adulte habituelle
pour le traitement des TEV Posologie adulte habituelle
pour la prophylaxie des TEV2 France
€
Coût 3 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Héparine non fractionnée (HNF)
Héparine calcique
Calciparine et autres – F, CH ; Héparine Leo et autre – B
80 UI/kg en bolus IV, puis 18 U/kg/h IV4 ou
333 UI/kg SC initialement, puis 250 UI/kg SC toutes les 12 h4
5000 UI SC toutes les 8-12 h 147.42 ND UH
Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Daltéparine
Fragmine – F ; Fragmin – CH, B 200 UI/kg SC 1 ×/jour4,5,6 2500-5000 UI SC 1 ×/jour 5 225.07 411.60 (357.91) 345.16 Enoxaparine
Lovenox – F ; Clexane – CH, B 1 mg/kg SC 2 ×/jour
ou 1,5 mg/kg SC 1 ×/jour4,5 30 mg SC 2 ×/jour
ou 40 mg SC 1 ×/jour5 220.59 383.70 (332.68) 154.35 Inhibiteur direct de la thrombine
Désirudine
Iprivask – USA ; non commercialisé – F, CH, B
Non approuvée dans cette indication
par la FDA 15 mg SC toutes les 12 h5,7 – – –
Inhibiteur du facteur Xa Fondaparinux
Arixtra – F, CH, B 5-10 mg SC 1 ×/jour4,5,8,9 2,5 mg SC 1 ×/jour5,9,10 303.27 748.80
(651.13) UH Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
ND = non disponible. UH = usage hospitalier. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Voir le tableau de la page 60 pour les indications approuvée par la FDA pour le traitement des TEV.
2. La prophylaxie est recommandée pendant au minimum 10 à 14 jours et jusqu’à 35 jours après chirurgie orthopédique majeure (Falck-Ytter Y, et al. Chest 2012 ;141 :e278S).
3. Coût pour 30 jours de traitement à la posologie habituelle chez un patient de 70 kg. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
4. La warfarine est généralement commencée en même temps. L’anticoagulant parentéral peut être arrêté après un minimum de 5 jours, lorsque l’INR est ≥ 2 pendant au moins 24 heures (Smythe MA, et al. J Thromb Thrombolysis 2016 ;41 :165).
5. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale.
6. Pour le traitement prolongé des TEV chez les patients cancéreux, la dose de daltéparine est de 200 UI/kg SC 1 ×/jour pendant 30 jours, suivie par 150 UI/kg SC 1 ×/jour pendant 5 mois (max 18’000 UI/jour).
7. La désirudine a été étudié seulement jusqu’à 12 jours de traitement.
8. La posologie du fondaparinux est de 5 mg si le patient pèse < 50 kg, de 7,5 mg s’il pèse de 50 à 100 kg, et de 10 mg si son poids est > 100 kg.
9. Le fondaparinux est contre-indiqué chez les patients avec une ClCr < 30 ml/min.
10. Posologie du fondaparinux pour les adultes pesant > 50 kg. Le médicament est contre-indiqué chez les patients de < 50 kg.
Rivaroxaban – Le rivaroxaban (Xarelto – F, CH, B), un inhibiteur direct du facteur Xa, s’est montré plus efficace que l’énoxaparine pour prévenir les TEV et les décès après arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou, mais il était lié à un risque supérieur d’hé- morragies majeures ou cliniquement pertinentes.
11Le rivaroxaban n’était pas inférieur à l’énoxaparine suivie d’un antagoniste de la vi- tamine K pour le traitement des TEV aiguës, sans augmentation des hémorragies majeures ou cliniquement pertinentes.
12,13Apixaban – Dans deux études randomisées et contrôlées, l’apixaban (Eliquis – F, CH, B), un inhibiteur direct du facteur Xa, s’est montré plus efficace que l’énoxaparine pour prévenir les TEV ou les décès après arthroplastie du genou ou de la hanche, sans augmentation des hémorragies majeures ou cliniquement pertinentes.
14,15Dans une étude randomisée et en double aveugle de 6 mois portant sur 5395 patients avec une TEV aiguë, l’apixaban n’était pas inférieur à l’énoxaparine plus la warfarine pour prévenir les récidives de TEV ou les décès liés à une TEV, et les hémorragies majeures se sont pro- duites moins fréquemment avec l’apixaban (0,6 vs 1,8 %).
16Edoxaban – Dans une étude randomisée en double aveugle portant sur 8240 patients avec une TEV aiguë initialement traités avec l’HNF ou l’énoxaparine, l’édoxaban (Lixiana – CH, B ; non commercialisé – F), un inhibiteur direct du facteur Xa s’administrant une fois par jour, s’est montré non inférieur à la warfarine pour prévenir les récidives de TEV ou les décès dus à une TEV, et les patients qui recevaient l’édoxaban ont présenté un taux significativement plus faible d’hé- morragies majeures ou non majeures mais cliniquement pertinentes (8,5 vs 10,3 %).
17Bétrixaban – Le bétrixaban (Bevyxxa – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un inhibiteur direct du facteur Xa, est homologué par la FDA seulement pour la prévention des TEV chez les adultes hospita- lisés en raison d’une affection médicale aiguë, dont la mobilité est modérément ou sévèrement réduite et qui présentent d’autres
facteurs de risque de TEV. Dans une étude en double aveugle por- tant sur 7441 patients de ce type, un traitement prolongé (35-42 jours) avec une dose uniquotidienne de bétrixaban s’est révélé plus effi- cace pour prévenir les TEV qu’un traitement plus court (6-14 jours) avec l’HBPM énoxaparine.
18CHOIX DES ANTICOAGULANTS – Les directives CHEST précé- dentes recommandaient la warfarine plutôt qu’une HBPM pour le traitement à long terme des TEV chez les patients sans cancer évolutif, qui ont généralement de faibles taux de récidive. Des études récentes ont montré que les AOD (apixaban, dabigatran, édoxaban et rivaroxaban) sont aussi efficaces que la warfarine pour traiter les TEV, avec un risque inférieur d’hémorragies intracrâ- niennes.
19Sur la base de ces résultats et de l’usage plus pratique des AOD, qui ne nécessitent pas la surveillance de l’INR, les directives 2016 recommandent de les utiliser pour le traitement à long terme des TEV chez les patients sans cancer évolutif. Aucune étude d’en- vergure ayant comparé directement les AOD n’a été publiée. Des données probantes indirectes suggèrent que l’apixaban serait as- socié au plus faible taux d’hémorragies majeures.
20L’apixaban et le rivaroxaban sont des solutions de rechange orales à l’anticoagula- tion parentérale pour le traitement initial des TEV.
Les directives CHEST 2016 recommandent une HBPM pour le traite- ment initial et à long terme des TEV chez les patients avec un cancer évolutif.
1Dans une étude randomisée chez 900 patients de ce type avec une TEV aiguë symptomatique initialement traités avec la tinzaparine (Inohep – F, B ; non commercialisé – CH), une HBPM qui n’est plus disponible aux Etats-Unis, la poursuite du traitement avec la tinzaparine n’était pas significativement plus efficace que la warfarine pour prévenir les récidives (6,9 vs 10,0 %). Il n’y avait pas de différence entre les médicaments pour les hémorragies majeures et les décès, mais la tinzaparine était associée à un risque significa- tivement inférieur d’hémorragies non majeures mais cliniquement pertinentes en comparaison de la warfarine (10,9 vs 15,3 %).
21Dans Quelques anticoagulants oraux pour le traiter les TEV
1Médicaments Posologie adulte habituelle
pour le traitement des TEV Posologie adulte habituelle
pour la prophylaxie des TEV2 France
€
Coût 3 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Warfarine
Coumadine – F, Marevan – B ; non com- mercialisé – CH
2-10 mg 1 ×/jour4,5 2-10 mg 1 ×/jour4 2.54 – 3.76
Dabigatran étéxilate
Pradaxa – F, CH, B 150 mg 2 ×/jour6-9 110 mg 1 ×/jour, puis 220 mg 1 ×/jour6-8 73.35 112.50 (97.83) 86.38 Inhibiteurs du facteur Xa
Apixaban
Eliquis – F, CH, B 10 mg 2 ×/jour pendant 7 jours,
puis 5 mg 2 ×/jour10,11 2,5 mg 2 ×/jour10 308.42 478.42
(416.02) 355.68 Bétrixaban
Bevyxxa – USA ; non commercialisé – F, CH, B
Non approuvé dans cette indication
par la FDA 160 mg une fois, puis 80 mg 1 ×/jour
pendant 35-42 jours6,12,13 – – –
Edoxaban
Lixiana – CH, B ; non commercialisé – F 60 mg 1 ×/jour6,9,14 Non approuvé dans cette indication
par la FDA – 113.25
(98.48) 83.36 Rivaroxaban
Xarelto – F, CH, B 15 mg 2 ×/jour pendant 3 semaines,
puis 20 mg 1 ×/jour6,8,15,16 10 mg 1 ×/jour6,8 73.55 128.55
(111.80) 101.69 Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
ND = Non disponible. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Voir le tableau de la page 60 pour les indications approuvée par la FDA pour le traitement des TEV.
2. La prophylaxie est recommandée pendant au minimum 10 à 14 jours et jusqu’à 35 jours après chirurgie orthopédique majeure (Falck-Ytter Y, et al. Chest 2012 ;141 :e278S).
3. Coût pour 30 jours de traitement à la posologie habituelle chez un patient de 70 kg. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.
4. Contrôler quotidiennement l’INR et ajuster la posologie de la warfarine jusqu’à ce qu’il soit dans l’intervalle thérapeutique (INR entre 2 et 3).
5. L’administration de la warfarine doit chevaucher celle d’une HBPM, du fondaparinux ou de l’HNF pendant ≥ 5 jours et jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2 pendant au moins 24 heures.
6. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale.
7. Éviter l’administration concomitante avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) chez les patients avec une ClCr < 50 ml/min.
8. Le dabigatran étéxilate ne doit pas être administré chez les patients avec une ClCr < 30 ml/min.
9. Approuvé par la FDA pour le traitement des TEV après 5-10 jours de thérapie initiale avec un anticoagulant parentéral.
10. Lorsque l’apixaban est administré en concomitance avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp, la dose doit être réduite de 50 % ; les patients recevant 2,5 mg 2 ×/jour ne doivent pas prendre des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp en concomitance.
11. Pour un traitement prolongé après au moins 6 mois de traitement d’une TVP ou d’une EP, la posologie de l’apixaban pour réduire le risque de récidive de TEV est de 2,5 mg 2 ×/jour.
12. Le bétrixaban ne doit pas être utilisé chez les patients avec ClCr < 15 ml/min.
13. La posologie chez les patients traités en concomitance par un inhibiteur de la P-gp est de 80 mg une fois, puis de 40 mg 1 ×/jour.
14. La posologie est 30 mg 1 ×/jour chez les patients traités en concomitance par un inhibiteur de la P-gp ou dont le poids est ≤ 60 kg.
15. Éviter une administration concomitante avec des inhibiteurs ou inducteurs puissants de la P-gp/du CYP3A4. Éviter la coadministration chez les patients avec ClCr entre 15 et 80 ml/min prenant en même temps des inhibiteurs modérés de la P-gp/du CYP3A4.
16. Pour un traitement prolongé après au moins 6 mois de traitement d’une TVP ou d’une EP, la posologie du rivaroxaban pour réduire le risque de récidive de TEV est 10 mg 1 ×/jour.
une étude randomisée ouverte portant sur 1046 patients avec un cancer évolutif, l’AOD édoxaban n’était pas inférieur à l’HBPM dalté- parine pour le traitement des TEV aiguës. Le taux de récidives de TEV n’était pas significativement plus bas avec l’édoxaban par rap- port à la daltéparine (7,9 vs 11,3 %), mais le taux d’hémorragies ma- jeures, principalement les hémorragies gastro-intestinales hautes, était significativement plus élevé avec l’édoxaban (6,9 vs 4,0 %).
22,23Pour les patients avec une insuffisance rénale sévère (ClCr
< 30ml/min), la warfarine ou l’HNF, qui ne nécessitent pas d’ajuste- ment des doses, sont recommandées pour le traitement des TEV.
Le dabigatran, qui a été associé à un risque augmenté d’événements coronariens aigus, n’est pas recommandé pour traiter les TEV chez les patients avec une maladie coronarienne.
24La warfarine ne doit pas être utilisée chez les patients avec une ma
ladie hépatique chronique et un INR augmenté avant le début du traitement, car la surveillance de l’INR n’est pas fiable dans cette si- tuation.
25Une HBPM est préférable chez ces patients.
DURÉE DE L’ANTICOAGULATION – Les durées recommandées des traitements anticoagulants des TEV dans les directives CHEST (voir tableau ci-dessous) sont basées sur le risque de récidive sur 5 ans dans quatre sous-groupes de patients et leurs facteurs de risque hémorragique, qui incluent un âge > 75 ans, une hémorragie antérieure, un cancer, un cancer métastatique, une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, une thrombocytopénie, un AVC antérieur, un diabète, une anémie, un traitement antiplaquettaire, une intervention chirurgicale récente, des chutes fréquentes, l’abus d’alcool et la prise d’AINS. Les patients sont considérés comme étant respectivement à risque faible, modéré ou élevé selon qu’ils présentent 0, 1 ou ≥ 2 facteurs de risque.
TRAITEMENT PROLONGÉ – Il existe un risque de récidive de TEV lorsque les anticoagulants sont arrêtés. Pour réduire le risque hé- morragique, un traitement prolongé avec des doses d’anticoagu- lants plus faibles ou de l’aspirine peut être envisagé.
Aspirine – Deux études randomisées et en double aveugle ont exa- miné l’efficacité et la sécurité d’emploi du traitement prolongé avec l’aspirine pour une première TEV spontanée. Une étude en double aveugle sur 402 patients qui avaient reçu un traitement anticoagulant pendant 6 à 18 mois a comparé le traitement prolongé avec 100 mg d’aspirine pendant 2 ans à un placebo ; le taux annuel de récidive des TEV était de 6,6 % chez les patients qui avaient reçu 100 mg d’aspi- rine et de 11,2 % chez ceux du groupe placebo, une différence statis- tiquement significative ; et il y a eu une hémorragie majeure dans chaque groupe.
26Une étude en double aveugle contrôlée par placebo chez 822 patients qui avaient reçu un traitement anticoagulant initial pour une première TEV spontanée a comparé l’administration de 100 mg d’aspirine à celle d’un placebo pendant 4 ans ; le taux d’un critère composite incluant TEV, infarctus myocardique, AVC, hémor- ragie majeure ou décès était réduit de 33 % chez les patients traités avec 100 mg d’aspirine, et il n’y avait pas de différences significative pour les taux d’hémorragies entre les deux groupes.
27Les récentes directives CHEST concluent que l’aspirine ne peut raisonnablement pas remplacer un anticoagulant dans le traitement prolongé des TEV, mais qu’elle peut diminuer le taux de récidives chez les patients qui ne reçoivent plus d’anticoagulant.
1Apixaban – Dans une étude randomisée en double aveugle de 12 mois portant sur 2482 patients avec une TEV qui avaient reçu un traitement anticoagulant pendant 6 à 12 mois, une récidive sympto- matique de TEV (mortelle ou non) est survenue chez 1,7 % des pa- tients recevant 2,5 mg d’apixaban (soit la moitié de la dose usuelle) et 1,7 % de ceux traités avec 5 mg d’apixaban ; ce taux a été de 8,8 % Indications des anticoagulants approuvées
par la FDA pour le traitement des TEV
Héparine Héparine non
fractionnée • Prophylaxie des TVP et des EP
• Traitement des TVP et des EP Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Enoxaparine
Lovenox – F ; Clexane – CH, B
• Prophylaxie des TVP après chirurgie abdominale ou arthroplastie de la hanche ou du genou
• Prophylaxie des TVP chez les patients médicaux dont la mobilité est fortement réduite pendant une maladie aiguë
• Traitement des TVP aiguës (sans EP chez les patients ambulatoires et avec ou sans EP chez les patients hospitalisés)
Daltéparine Fragmine – F ; Fragmin – CH, B
• Prophylaxie des TVP après chirurgie abdominale ou arthroplastie de la hanche
• Prophylaxie des TVP chez les patients médicaux dont la mobilité est fortement réduite pendant une maladie aiguë
• Réduction du risque de récidive de TEV sympto- matique chez les patients cancéreux (traitement prolongé de 6 mois)
Inhibiteur direct de la thrombine parentéral Désirudine
Iprivask – USA ; non commercia- lisé – F, CH, B
• Prophylaxie des TVP après arthroplastie de la hanche
Inhibiteur du facteur Xa parentéral Fondaparinux
Arixtra – F, CH, B
• Prophylaxie des TVP après chirurgie abdominale, ostéosynthèse de la hanche, ou arthroplastie de la hanche ou du genou
• Traitement des TVP aiguës ou des EP, en combinai- son avec la warfarine
Antagoniste de la vitamine K Warfarine
Coumadine – F, Marevan – B ; non commercia- lisé – CH
• Prophylaxie des TVP et des EP
• Traitement des TVP et des EP
Anticoagulants oraux directs (AOD) Apixaban
Eliquis – F, CH, B • Prophylaxie des TVP après arthroplastie de la hanche ou du genou
• Traitement des TVP et des EP
• Réduction du risque de récidive de TVP et d’EP après un traitement initial d’au moins 6 mois Bétrixaban
Bevyxxa – USA ; non commercia- lisé – F, CH, B
• Prophylaxie des TVP chez les patients hospitali- sés en raison d’une affection médicale aiguë et à risque de complications thromboemboliques en raison d’une mobilité modérément ou fortement réduite et d’autres facteurs de risque pour une TEV Dabigatran
étéxilate Pradaxa – F, CH, B
• Prophylaxie des TVP et des EP après arthroplastie de la hanche
• Traitement des TVP et des EP après 5-10 jours de traitement initial avec un anticoagulant parentéral
• Réduction du risque de récidive de TVP et d’EP après traitement initial
Edoxaban Lixiana – CH, B ; non commercia- lisé – F
• Traitement des TVP et des EP après 5-10 jours de traitement initial avec un anticoagulant parentéral
Rivaroxaban Xarelto – F, CH, B
• Prophylaxie des TVP après arthroplastie de la hanche ou du genou
• Traitement des TVP et des EP
• Réduction du risque de récidive de TVP et/ou d’EP après un traitement initial d’au moins 6 mois EP = embolie pulmonaire ; TVP = thrombose veineuse profonde
Durée de l’anticoagulation pour les TEV
1TEV Taux de
récidives2 Risque
hémorragique3 Durée de l’anti
coagulation4 Provoquées par
une opération 3 % tous types 3 mois
Non provoquées
par une opération5 15 % tous types 3 mois
Spontanées 30 % élevé
modéré, bas 3 mois
> 3 mois Associées
à un cancer 15 %6 tous types > 3 mois 1. Kearon C, et al. Chest 2016 ;149 :315.
2. A 5 ans.
3. Les patients étaient considérés respectivement comme présentant un risque faible, modéré ou élevé selon qu’ils présentaient 0, 1 ou ≥ 2 facteurs de risque. Les facteurs de risque sont un âge > 75 ans, une hémorragie antérieure, un cancer, un cancer métastatique, une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, une thrombocytopénie, un AVC antérieur, un dia- bète, une anémie, un traitement antiplaquettaire, une intervention chirurgi- cale récente, des chutes fréquentes, l’abus d’alcool et la prise d’AINS.
4. > 3 mois indique qu’aucune date de fin n’est prévue.
5. Provoqué par un traitement œstrogénique, une grossesse, un trauma- tisme d’un membre inférieur, ou un vol en avion de > 8 heures.
6. Risque de récidive annualisé. Les récidives à 5 ans n’ont pas pu être esti- mées en raison de la mortalité associée au cancer.
dans le groupe placebo. Les taux d’hémorragies majeures étaient de 0,2 % avec 2,5 mg d’apixaban, de 0,1 % avec 5 mg, et de 0,5 % avec le placebo.
28Rivaroxaban – Dans une étude randomisée en double aveugle de 12 mois chez 3365 patients avec une TEV qui avaient reçu un traite- ment anticoagulant pendant 6 à 12 mois, une récidive symptoma- tique (mortelle ou non) est survenue chez 1,2 % des patients prenant 10 mg de rivaroxaban (soit la moitié de la dose usuelle) et 1,5 % de ceux traités avec 20 mg ; ce taux a été de 4,4 % dans le groupe qui avait reçu 100 mg d’aspirine. Les taux d’hémorragies majeures étaient de 0,4 % avec 10 mg de rivaroxaban, de 0,5 % avec 20 mg, et de 0,3 % avec l’aspirine.
29EFFETS INDÉSIRABLES – L’effet indésirable majeur de tous les an- ticoagulants est l’hémorragie, en particulier l’hémorragie intracrâ- nienne qui survient environ deux fois moins souvent avec les AOD en comparaison de la warfarine.
30Les effets indésirables non hémorra- giques sont résumés dans le tableau ci-dessus.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – De nombreux médica- ments peuvent augmenter le risque hémorragique lorsqu’ils sont coadministrés avec les anticoagulants. Quelques interactions médi- camenteuses apparaissent au tableau ci-dessus.
PRÉVENTION PRIMAIRE DES TEV – Une HBPM est l’agent le plus fréquemment recommandé par les directives pour les patients qui subissent une chirurgie orthopédique ou non chez qui une prophy- laxie postopératoire est indiquée.
31,32Le rivaroxaban et l’apixaban semblent aussi efficaces qu’une HBPM pour la prévention des TEV
après l’arthroplastie du genou ou de la hanche,
33,34mais le risque hé- morragique pourrait être supérieur avec le rivaroxaban.
35Dans étude en double aveugle, 3424 patients ayant subi une arthroplastie totale de la hanche ou du genou ont reçu 10 mg de rivaroxaban une fois par jour pendant 5 jours en postopératoire puis ont été randomisés pour recevoir le rivaroxaban ou 81 mg d’aspirine par jour pour 9 jours sup- plémentaires (prothèse totale du genou) ou 30 jours (prothèse totale de la hanche). Des TEV symptomatiques sont survenues chez 0,64 % des patients ayant reçu l’aspirine et 0,70 % de ceux du groupe riva- roxaban. Les taux d’hémorragies majeures ont été de 0,47 % avec l’aspirine et de 0,29 % avec le rivaroxaban. Aucune de ces diffé- rences n’était statistiquement significative.
36Pour la prévention des TEV chez les patients hospitalisés en raison d’une affection médicale aiguë et qui présentent un risque augmenté de thrombose, une HBPM, l’HNF à faible dose ou le fondaparinux sont recommandés.
37Le bétrixaban, un inhibiteur direct du facteur Xa s’administrant une fois par jour, a été récemment approuvé par la FDA dans cette indication sur la base des résultats d’une étude clinique dont le critère de jugement composite comprenait les TVP sympto- matiques, les TVP proximales asymptomatiques détectées par écho- graphie, les EP non mortelles ou les décès en relation avec une TEV, et qui a été observé significativement moins souvent au jour 35 dans le groupe ayant reçu le bétrixaban pendant 35 à 42 jours en compa- raison de celui traité 6 à 14 jours avec l’énoxaparine, une HBPM.
38NEUTRALISATION DE L’ANTICOAGULATION – Chez les patients présentant une hémorragie grave causée par l’HNF ou une HBPM, la perfusion IV de protamine peut neutraliser l’effet anticoagulant. Pour les patients avec une hémorragie due à la warfarine, un traitement Effets indésirables non hémorragiques et interactions médicamenteuses
Médicament Quelques effets indésirables Quelques interactions médicamenteuses1 Anticoagulants parentéraux
Héparine non
fractionnée (HNF) Thrombocytopénie induite par l’héparine, nécrose cutanée, urti-
caire, élévation des transaminases hépatiques L’aspirine peut augmenter le risque de saignement et d’héma- tomes ; les antiplaquettaires peuvent augmenter le risque hémorragique ; les AINS peuvent augmenter l’effet anticoa- gulant ; les œstrogènes et les progestatifs peuvent diminuer l’effet anticoagulant ; l’HNF, l’énoxaparine et la daltéparine pourraient augmenter les effets hyperkaliémiants des ARA, des inhibiteurs de l’ECA, des diurétiques d’épargne potassique, de l’aliskirène et de la canagliflozine
Enoxaparine Anémie, diarrhées, œdème, confusion, nausées, thrombocyto- pénie, élévation des transaminases sériques, réactions au point d’injection (douleur, saignement, hématome), fièvre
Daltéparine Thrombocytopénie, élévation des transaminases sériques, réac- tions au point d’injection (douleur, saignement, hématome), nécrose cutanée, fièvre, prurit, éruption cuntanée
Désirudine Thrombophlébite veineuse profonde, écoulement de plaie, nau- sées, anémies, masse au point d’injection
Fondaparinux Anémie, hypotension, insomnie, étourdissements, confusion, hypo- kaliémie, purpura, thrombocytopénie, élévation des transaminases sériques, épistaxis
Anticoagulants oraux
Warfarine Vasculite, frissons, alopécie, prurit, urticaire, douleurs abdomi- nales, ballonnements, nausées, vomissements, diarrhées, nécrose cutanée
Nombreuses interactions avec les médicaments et la nourri- ture2
Apixaban Epistaxis, contusions, nausées, élévation des transaminases
sériques, anémie Substrat du CYP3A4 et de la P-gp ; interagit avec les inhibiteurs
et les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp3 ; les AINS et autres antiplaquettaires peuvent augmenter le risque hémorragique Bétrixaban Epistaxis, infection urinaire, constipation, hypokaliémie, hyperten-
sion, céphalées, nausées, diarrhées Substrat de la P-gp ; interagit avec les inhibiteurs et les induc- teurs de la P-gp3 ; les AINS et autres antiplaquettaires peuvent augmenter le risque hémorragique
Dabigatran Dyspepsie et symptômes s’apparentant à la gastrite Substrat de la P-gp ; interagit avec les inhibiteurs et les induc- teurs de la P-gp3 ; les AINS et autres antiplaquettaires peuvent augmenter le risque hémorragique
Edoxaban Eruption cutanée, anomalies des tests hépatiques, anémie Substrat de la P-gp ; interagit avec les inhibiteurs de la P-gp3 ; ne doit pas être utilisé avec la rifampicine, un inhibiteur de la P-gp qui provoque des épistaxis ; les AINS et autres antipla- quettaires peuvent augmenter le risque hémorragique Rivaroxaban Douleurs abdominales, fatigue, dorsalgies, spasmes musculaires,
étourdissements, anxiété, dépression, insomnies, prurit, écoulement de plaie, infections urinaires, élévation des transaminases sériques
Substrat du CYP3A4 et de la P-gp ; interagit avec les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp3 ; les AINS et autres antiplaquettaires peuvent augmenter le risque hémorragique AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; P-gp : glycoprotéine P
1. Program d’interactions médicamenteuses du Medical Letter. Accessible à : https ://secure.medicalletter.org/druginteractions. Consulté le 1er mars 2018.
2. L’amiodarone, la céfazoline, le céfotétan, la ceftriaxone, la clarithromycine, le fluconazole, les fluoroquinolones, le fluorouracile, la fluoxétine, la fluvasta- tine, la fluvoxamine, le métronidazole, le paracétamol, la phénytoïne (usage initial), la rosuvastatine, le triméthoprime-sulfaméthoxazole et le voriconazole peuvent augmenter l’effet anticoagulant de la warfarine.
Les barbituriques, la carbamazépine, la colestyramine, le colestipol, la dicloxacilline, le millepertuis, la nafcilline, la phénytoïne, la rifampicine et le sucralfate peuvent diminuer l’effet anticoagulant de la warfarine (Interactions médicamenteuses du Medical Letter. Accessible à : https ://secure.medicalletter.org/dru- ginteractions. Consulté le 1er mars 2018).
3. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 18 septembre 2017 (epub). Accessible à : medicalletter.org/downloads/
CYP_PGP_Tables.pdf. Consulté le 1er mars 2018.
L’ÉDITION de The Medical Letter, paraît chaque quinzaine. Abonnement annuel individuel (26 Nos), pour la Suisse, CHF 138.–
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de vitamine K peut normaliser l’INR en 12-24 heures ; pour les hémor- ragies majeures, un concentré de complexe prothrombinique à 4 facteurs est également recommandé.
39Kcentra (non commercia- lisé – F, CH, B), un concentré de complexe prothrombinique à 4 fac- teurs d’origine humaine, est homologué par la FDA pour la neutralisation en urgence de l’effet anticoagulant de la warfarine chez les adultes présentant une hémorragie majeure.
40Jusqu’à récemment, il n’existait pas d’agent spécifique pour neutra- liser l’effet du fondaparinux ou d’un quelconque AOD. En 2015, la FDA a approuvé l’idarucizumab (Praxbind – F, CH, B), un fragment d’anticorps monoclonal humanisé, pour la neutralisation en urgence de l’effet anticoagulant de l’inhibiteur direct de la thrombine dabiga- tran.
41L’idarucizumab diminue rapidement les taux circulants du da- bigatran non lié, supprimant ainsi l’effet anticoagulant en quelques minutes. Dans une étude clinique, le temps médian jusqu’à l’arrêt des hémorragies était d’environ 2,5 heures.
42L’andexanet alfa ( IndexXa – USA ; non commercialisé – F, CH, B), une protéine recom- binante imitant le facteur Xa humain et qui se lie aux inhibiteurs du facteur Xa, est en cours d’évaluation par la FDA pour la neutralisa- tion de l’anticoagulation ; dans une étude clinique, un bolus du médi- cament et une perfusion subséquente de 2 heures a réduit de manière marquée l’activité anti-facteur Xa.
43Les résultats de quelques études indiquent que les effets anticoagu- lants des AOD peuvent être neutralisés par des concentrés de com- plexe prothrombinique.
44,45Pour les hémorragies potentiellement mortelles liées à la warfarine ou au facteur Xa, les concentrés de complexe prothrombinique sont considérés comme la meilleure option thérapeutique.
GROSSESSE – L’HNF est utilisée sans danger chez les femmes en- ceintes depuis de nombreuses années. La grosse molécule d’hépa- rine ne traverse pas le placenta et, contrairement à la warfarine, le médicament n’est pas tératogène ni toxique pour le fœtus. Les HBPM semblent être au moins aussi sûres et efficaces que l’HNF, et elles sont moins susceptibles de provoquer une ostéoporose ou une thrombocytopénie induite par l’héparine ;
46les directives CHEST 2016 recommandent l’utilisation d’une HBPM pendant la grossesse.
Les AOD ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse ; certains ont eu des effets toxiques sur le fœtus dans les études animales. Les AOD peuvent être excrétés dans le lait maternel et doivent être évités chez les femmes qui allaitent.
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