Pénicilliose
à Penicillium marneffei
Patrick BOIRON
Laboratoire de Mycologie,
Faculté de Pharmacie, Lyon, France
Historique
Découverte du champignon
• Penicillium marneffei est un champignon dimorphique, découvert au Vietnam en 1956 par Capponi et Sureau
• Ils l’isolent, la première fois, du foie d’un rongeur vivant sur les hauts plateaux du nord du pays : le rat du bambou, Rhizomys sinensis
• Le champignon isolé est utilisé pour inoculer une souris de laboratoire, et les deux, souris et rat, sont expédiés à Segrétain, à l’Institut Pasteur à Paris pour examen
• Ce dernier confirme qu’il s’agit d’une nouvelle espèce fongique et la dédie à H.
Marneffe, Directeur de l’Institut Pasteur d’Indochine
• Expérimentalement, Penicillium marneffei se révèle hautement pathogène chez les hamsters, les souris et les rats, et non sur les lapins ou les porcs de Guinée,
provoquant une réticulose semblable à l’histoplasmose ou la leishmaniose
Historique
Premier cas d’infection humaine
• En 1959, Segrétain décrit la première infection humaine : au cours de ces expérimentations il s’inocule accidentellement le champignon
dans un doigt
• Neuf jours plus tard, il développe un nodule à l’endroit de l’inoculation, et, au niveau du
biceps, un cordon lymphatique sur lequel se formeront deux petits nodules en « grain de plombs »
• Un ganglion légèrement hypertrophié
apparaîtra quelque jours plus tard à l’aisselle, puis une lymphangite et une adénopathie
axillaire
Historique
•
Une étude réalisée in vitro démontre la sensibilité de ce champignon à la nystatine•
L’infection guérit après 30 jours de traitement à forte dose par la nystatine (20 millions d’unités par jours, soit 13 fois la dose journalière habituelle)•
La réaction ganglionnaire s’efface rapidement, mais le cordon lymphatique et ses petits nodulespersisteront pendant plus d’un mois
Historique
• En fait, la guérison semble avoir été
spontanée : il a été démontré ultérieurement
que cette molécule était inactive par voie
orale chez les humains dans le traitement
d’infection naturelle à Penicillium marneffei
Infections naturelles
• Le premier cas d’infection naturelle chez l’homme a été décrit en 1973 par DiSalvo
• Il s’agit d’un pasteur américain de 61 ans, vivant en Caroline du Sud, et souffrant d’une maladie de Hodgkin traitée par radiothérapie
• Après avoir voyagé en Asie du Sud-Est au cours de l’été 1970, il développe une pénicilliose focale de la rate
• Celle-ci est découverte fortuitement lors d’une splénectomie en mai 1971, dans le cadre des investigations sur sa maladie de Hodgkin
• La sensibilité de l’isolat à l’amphotéricine B a été testée, mais les auteurs ne mentionnent ni le traitement, ni la guérison éventuelle
• Cependant, aucune atteinte fongique ne fut retrouvée dix ans plus tard lors de la vérification post-mortem
Infections naturelles
•
Ce premier cas de pénicilliose est considéré comme un accident isolé, jusqu’à ce qu’un second cas soit signalé par Pautler en 1984•
Il s’agit d’un homme de 59 ans qui a voyagé en Asie du Sud-Est et qui présente des épisodes récurrents d’hémoptisie•
Une pneumonectomie montre des granulomes et la mise en culture permet d’identifier Penicilliummarneffei
Pénicilliose associées à une autre pathologie
•
En 1984, Jayanetra rapporte 5 cas thaïlandais de pénicilliose à Bangkok•
Ces malades sont âgés de 6 à 50 ans et sont décelés entre 1972 et 1982 :•
Deux de ces patients ont une immunité normale et sont traités avec succès par l’amphotéricine B•
Les trois autres ont des pathologies sous jacentes : tuberculose, désordre lympho-prolifératif ou lupus érythémateux disséminé au cours d’une grossesse•
Ces patients décèdent et Penicillium marneffei est isolé de leurs tissusInfections naturelles
•
Entre 1974 et 1988, seulement 20 cas d’infections à Penicillium marneffei ont été rapportés•
Elles concernent :•
Un américain ayant voyagé en Asie du Sud-Est•
Un chinois vivant à Hong-Kong•
Cinq patients thaïlandais•
Onze adultes chinois et deux enfants chinois habitant le sud de la ChinePénicillioses naturelles
•
Deng prétend avoir découvert la première infection àPenicillium marneffei humaine en 1964 au Guangxi en Chine
•
Cependant, à cause de la révolution culturelle qui s’estdéroulée de 1966 à 1976, sa découverte n’est publiée qu’en 1985, soit 19 ans après les faits
•
Il rapporte des cas d’épidémies de pénicilliose dans le sud de la Chine et en Thaïlande, parmi les autochtones sains ou immunocompromis présentant une mycose disséminée du système réticulo-endothélial, confondue avec l’histoplasmosePénicilliose et SIDA
•
En 1988, Phiehl et Peto décrivent, aux USA, le premier cas d’infection àPenicillium marneffei associée au SIDA
Pénicilliose et SIDA
•
Ce n’est qu’en 1994, que Imwidthaya décrit le premier cas, datant de 1989, d’infection à Penicillium marneffei associé au VIH enAsie, dans la région de Chiang Maï, au nord de la Thaïlande
Pénicilliose et SIDA
•
Un rapport important concernant ladissémination de l’infection à Penicillium
marneffei chez les patients infectés par le VIH est publié en 1994, par Supparatpinyo à Chiang Maï, Thaïlande, situé en zone d’endémie
•
En deux ans, 86 patients atteints du SIDA ont contracté cette mycose dans un hôpitalPénicilliose et SIDA
•
Entre 1991 et 1997, la pénicilliose estdiagnostiquée chez 1.173 malades séro- positifs pour le VIH, dans le seul hôpital universitaire de Chiang Maï
Pénicilliose et SIDA
•
En 1992, le Ministère de la santé publique thaïlandais indique que la pénicilliose doit être considérée comme indicatrice du SIDAPénicilliose et SIDA
•
A Hong-Kong, situé en zone d’endémie, l’infection à Penicillium marneffei est :•
La sixième cause de mortalité chez les patients sidéens•
La troisième infection majeure chez ces personnes après la tuberculose extra-pulmonaire et la méningite à Cryptococcus neoformans
Répartition géographique
Zones d’endémie
•
Les infections à Penicillium marneffei sont endémiques dans les zones rurales d’Asie du Sud-Est, plusprécisément au sud de la Chine (Guangxi), à Hong-Kong, en Thaïlande, au Vietnam et en Indonésie
Répartition géographique
Répartition géographique
• Mais il n’y a aucune raison de penser que
la pénicilliose à Penicillium marneffei soit
uniquement restreinte à ces pays
Répartition géographique
• En 1995, Ajello envisageaient la possibilité que ce champignon soit retrouvé dans de nouvelles régions, telles que le
Cambodge, le Laos, la Malaisie et la
Birmanie
Répartition géographique
•
Ces suspicions se sont confirmées puisque Ruxrungtham et Phanuphak, en 2001,rapportent la présence d’un foyer d’infection au Laos
•
Sirisanthana, en 2001, décrit des cas depatients infectés au Cambodge, en Malaisie et au Nord-Est de l’Inde, à Manipur
Répartition géographique
•
Une étude réalisée par Hsueh (2000)démontre l’augmentation importante du nombre de cas d’infection à Penicillium
marneffei diagnostiqués à Taiwan, depuis le premier cas d’infection disséminée
décrite dans ce pays en 1994
Répartition géographique
•
Le nord de la Thaïlande, la région de Chiang Maï est particulièrement touché par l’infection à Penicillium marneffeiRépartition géographique
•
La région de Chiang Maï, ancienne capitaleculturelle, avec une
population de 1,5 millions d’habitants en 1994 est en plein essor
économique
(constructions et routes nouvelles)
Répartition géographique
•
Elle est située à 400 mètres d’altitude,entourée de montagnes de 1.300 à 2.000 mètres, traversée de grandes
rivières et peuplées par une grande variété
d’espèces animales dont les rats de bambou
Répartition géographique
•
Entre 1991 et 1995,période pendant laquelle le nombre de cas de SIDA en Thaïlande à été
multiplié par 13, plus de 550 cas d’infection à
Penicillium marneffei ont été décrits dans cette
région, et depuis 1995 le nombre de cas a doublé et est passé à 1.300
Répartition géographique
•
Une étude réalisée entre 1994 et 1998 sur 101.945 patients atteints par le VIH,rapporte que 6,8 % d’entre eux sont
infectés par Penicillium marneffei dans les provinces du nord, alors qu’ils sont moins de 1 % dans le reste du pays
Répartition géographique
•
En effet, le sud de la Thaïlande est moins touché par cette infection•
Songkhla est une des plus grandes provinces au sud de la Thaïlande, sa population en 1995 était de 1,1 millionsd’habitants
•
Entre 1994 et 1997, seulement 25 cas d’infections àPenicillium marneffei ont été signalé à l’hôpital universitaire de Songkhla, alors que 821 cas de patients atteints du SIDA ont été rapportés
•
En 1996, seuls 4 cas ont été diagnostiqué contre 321 cas de SIDA, dans le même hôpitalRépartition géographique
•
La pénicilliose touche beaucoup plus rarement le patients non sidéens•
Dans la période 1956-1994, chez lesmalades non atteints de SIDA, 46 cas ont
été observés en zone endémique (Chine du sud : province de Guangxi et de
Guangdong, Hong-Kong, Thaïlande du sud : Bangkok)
Répartition géographique
Zones d’importation
•
Seulement 11 cas ont été décrits en France :•
7 en 1995•
3 en 1997•
1 en 2000•
Tous les cas de pénicilliose diagnostiqués en France (sauf un) sont des cas importés d’Asie du Sud-Est, que le malade en soit originaire ou qu’il y ait fait de fréquents voyagesRépartition géographique
•
Un seul cas d’un africain, contaminé à Paris, serait indirectement du à un accident de laboratoire•
Il s’agit d’un médecin congolais n’ayant jamais visité l’Asie, ayant acquis une pénicilliose disséminée à Penicillium marneffei, trois mois après avoir fréquenté des cours de microbiologie tropicale à l’Institut Pasteur•
Ce cas pose le problème d’une infection de laboratoire avecsimplement quelques spores aériennes infectantes sur un terrain sévèrement immunocompromis par l’infection à VIH, dépistée
seulement à l’apparition de la pénicilliose disséminée
Répartition géographique
•
Plusieurs cas d’infections à Penicillium marneffei ont également été décrits aux USA•
Tous concernent des voyageurs ou desimmigrants venant des régions endémiques d’Asie du Sud-Est
Répartition géographique
•
D’autres cas d’infections ont été décrit chez des patients en Angleterre, en Italie, enAllemagne, en Suisse, en Suède, en
Australie, au Japon après leur visite en zone d’endémie
Réservoir naturel
•
Le réservoir de Penicillium marneffei reste incertain•
Penicillium marneffei est un champignonsaprophyte du sol (isolé surtout pendant la saison des pluies)
Etat saprophyte
•
Le champignon pousse très bien sur la canne à sucre et les racines de bambou•
Sa croissance est rapide et abondante•
Elle se manifeste, sur la canne à sucre, parl’étendue rapide (quelques heures) du pigment rouge caractéristique du champignon, colorant la plante entière en rouge ; et, sur les pousses de bambou, par la pigmentation en noir de la totalité du végétal
Réservoir naturel
•
Penicillium marneffeiest aussi l’hôte habituel d’un animal : le rat du bambou (Rhizomys sinensis)
Etat saprophyte
•
Penicillium marneffei a été égalementretrouvé sous forme de spores sur le sol des terriers de ces rongeurs
•
Des spores ont également été mis enévidence sur la fourrure des rats capturés de cette région
Etat parasitaire chez les réservoirs naturels
• Des études épidémiologiques
effectuées en zone d’endémie depuis 1985 montrent que
Penicillium marneffei infecte :
• Au Vietnam : les rats de bambou de l’espèce Rhizomys sinensis
• En Chine du sud (région du Guangxi) : les rats de bambou de l’espèce Rhizomys pruinosus
• En Thaïlande du sud (Bangkok) : les rats de
bambou des 2 espèces précédentes ainsi que les rats de l’espèce Cannomys badius
• En Thaïlande du nord, Cannomys badius et Rhizomys sumatrensis
Rhizomys pruinosus
Cannomys badius
Rhizomys sumatrensis
Etat parasitaire chez les réservoirs naturels
•
Narendra (1999) rapporte que le genre Cannomys est également fréquemmentrencontré en Inde, au Nord du Bangladesh, au Laos, à Myanmar, au Népal, et que les trois espèces de Rhizomys sont présentes dans le Nord de l’Inde, le Cambodge, le
Laos, la Malaisie et à Myanmar
Etat parasitaire chez les réservoirs naturels
•
Les rats du bambou creusent leur terrier dans les fourrés de bambous et mangent les racines et les pousses de ces plantes ainsi que celles de la canne à sucre•
Ils peuvent donc inhaler ou ingérer Penicillium marneffei et devenir un réservoir de ce champignonEtat parasitaire chez les réservoirs naturels
•
Les souches isolées chez l’homme sont similaires aux souches isolées chez le rat dans leur développement, leur texture et leur pigmentationMode de transmission
Chez l’homme
Transmission à partir du réservoir naturel
•
L’infection à Penicillium marneffei nesemble pas transmissible à l’homme par le rat du bambou !
Mode de transmission
•
En effet, les rats vivent éloignés des hommes dans desmontagnes reculées où seulement quelques
personnes résident
•
Jamais ils n’errent ou ne rentrent dans les maisons !•
Ils sont considérés commeétant un excellent gibier, mais seulement quelques hommes les mangent !
Mode de transmission
•
De plus, aucun des patients originaires de la région deGuangxi (Chine du Sud) et atteints de pénicilliose n’a été en contact avec les rats du bambou
•
Un des patients malades était même végétarien•
Ainsi la possibilité que les individus ayant mangé les rats puissent être infectés est éliminée, puisque aucunerelation de cause à effet statistiquement valable ne peut être retenue
•
De plus, Hilmarsdottir (1994) souligne que cette ported’entrée est inhabituelle pour un champignon filamenteux
Mode de transmission
•
Les hommes et les rats sont donc infectés probablement par un sourceenvironnementale commune
Mode de transmission
•
Cependant, Penicillium marneffei peut setransmettre à partir du réservoir naturel par la
voie transcutanée, notamment à l’occasion d’une égratignure
•
En effet, dans la littérature, on note un casd’infection à Penicillium marneffei par piqûre avec un clou et Segrétain s’est inoculé le champignon par piqûre avec une aiguille souillée
•
Mais il s’agit là d’infections accidentellesMode de transmission
Chez l’homme
Transmission à partir du réservoir naturel
• Le mode de contamination n’est donc pas parfaitement établi
• Par analogie avec d’autres mycoses endémiques, comme l’histoplasmose ou la coccidioïdomycose, ou avec d’autres infections à champignons filamenteux produisant de nombreuses conidies telle que l’histoplasmose, il est probable que la voie respiratoire soit la plus commune
• La contamination se ferait par inhalation de poussière riche en spores, présentes dans l’environnement
• Elles causeraient tout d’abord une infection pulmonaire avant dissémination
Mode de transmission
•
Duong rapporte un cas d’un hommeimmunocompétent ayant contracté l’infection à Penicillium marneffei sans avoir été en zone
d’endémie
•
Il travaillait quotidiennement avec des réfugiés vietnamiens•
On peut supposer que Penicillium marneffei a été porté par ces réfugiés ou par leurs affairespersonnelles et transmis au patient
Mode de transmission
•
On peut noter également la contamination par Penicillium marneffei d’enfants ayant acquis leur infection VIH par leur mèreFacteurs favorisants
L’âge
•
Cette infection fongique n’épargne aucune classe d’âge : les cas rapportés ont entre 3 mois et 72 ans (moyenne entre 30 ans à 38 ans)Facteurs favorisants
• Selon une étude réalisée par
Chariyalertsak en 1997, les malades sidéens atteints de pénicilliose à
Penicillium marneffei seraient plus jeunes
que les malades sidéens sans pénicilliose
Facteurs favorisants
•
En 1995, Drouhet et Dupont rapportent seulement 5 cas d’infection à Penicilliummarneffei chez des enfants, non atteints de SIDA :
•
2 nourrissons de sexe masculin, de 4 et 6 mois•
2 autres garçons de 11 ans de Hong-Kong•
1 fillette thaïlandaise de 6 ansFacteurs favorisants
Le sexe
• Environ 90 % des patients atteints par
cette pénicilliose sont des hommes
Facteurs favorisants
L’immunodéficience
•
Penicillium marneffei est pathogène chez les immunocompétents ainsi que chez les immunodéprimés•
Chez les premiers, l’infection estgénéralement moins sévère que chez les seconds
Facteurs favorisants
•
Dans la population atteinte, plus de 80 % sont des patients immunodéprimés•
Les patients à un stade avancé de l’infection par le VIH (CD4 < 100 / µL) par exemple, ou atteints de cancer s’accompagnant d’uneneutropénie importante (neutrophiles < 100 µL) ont un risque particulièrement élevé de développer une infection fongique
Facteurs favorisants
Malnutrition
• Fortune (2001) suggère que chez les patients non immunodéprimés,
diagnostiqués au Guangxi surtout, la
malnutrition pourrait jouer un rôle
Facteurs favorisants
Origine pathologique
Malades atteints par le virus du SIDA
•
Le SIDA est un facteur prédisposant important pour l’infection à Penicillium marneffei•
En effet, Supparatpinyo et Sirisanthana (1994) ontmontré une corrélation entre la croissance de l’épidémie de SIDA, dans le Nord de la Thaïlande, et celle du
l’infection à Penicillium marneffei au cours des dernières années
Facteurs favorisants
Nombre de
lymphocytes T4 / µL Nombre de cas infectés par Penicillium marneffei et par le VIH
0 à 50 52 (71,2 %)
51 à 100 15 (20,5 %)
> à 100 6 (8,2 %)
•
Cependant, l’infection à Penicillium marneffei n’est pas une manifestation précoce du SIDA•
Dans une étude, le taux des lymphocytes T4 de 80 cas de patients infectés par Penicillium marneffei et par le VIH,était très bas (surtout < 50 / µL)
Facteurs favorisants
•
Selon une étude réalisée à l’université de l’hôpital de Genève, la prise d’antibiotiques pendant une durée de 7 jours, serait unautre facteur favorisant encore l’apparition de l’infection à Penicillium marneffei chez les patients déjà atteints par le VIH
Facteurs favorisants
•
Aujourd’hui, la quasi-totalité des patients atteints de pénicilliose à Penicillium marneffei souffrent du VIH•
C’est pourquoi cette infection est considéréecomme une pathologie définissant le stade SIDA
en Thaïlande, et tend à le devenir dans le reste de l’Asie du Sud-Est, au même titre que la pneumonie à Pneumocystis carinii ou la méningite à
Cryptococcus neoformans
Facteurs favorisants
Origine pathologique
Malades non atteints par le virus du SIDA
• Différentes pathologies provoquant une immunodéficience sont également rencontrées :
• Maladie de Hodgkin
• Lymphome
• Lupus érythémateux disséminé
• Tuberculose
• Transplantation d’organe
• Traitements immunosuppresseurs : corticothérapie, azathioprine ou chimiothérapie
• Utilisation chronique de stéroïdes
• Alcoolisme chronique
Facteurs favorisants
Environnement
•
Il existe une variation saisonnière de l’infection humaine à Penicillium marneffei•
Les infections à Penicillium marneffei sontnettement plus fréquentes pendant la saison des pluies, de mai à octobre, que pendant la saison sèche, de novembre à avril
Facteurs favorisants
•
Il pourrait s’agir d’un développement du réservoir naturel grâce à des conditionsfavorables à la croissance du champignon pendant cette période
Facteurs favorisants
•
Mais ceci peut n’être qu’une coïncidence,les rats du bambou se reproduisant pendant la saison des pluies …
Période d’incubation
•
L’apparition des symptômes est souventbrutale après un délai d’incubation inconnu mais pouvant être de plusieurs années
•
Il serait généralement compris entre 4 et 8 semainesPériode d’incubation
•
Chaque cas clinique peut provenir :•
Soit d’une infection primitive•
Soit d’une réinfection•
Soit d’une réactivation d’une infection latente•
C’est pourquoi, pendant un temps plus ou moins long, certaines personnes ne vont pas développer desymptômes
•
La réactivation du parasite par immunosuppression provoque l’apparition d’une forme disséminéeClinique
•
Les manifestations cliniques de l’infection à Penicillium marneffei, chez les sujetsimmunocompétents et chez les patients sidéens sont identiques
•
Mais l’évolution est plus rapide et lessymptômes plus intenses chez les malades
immunodéprimés, chez lesquels l’infection est généralement disséminée
Clinique
•
Dans une étude réalisée sur 117 malades atteints de SIDA et de 46 sujets non-sidéens infectés par Penicilliummarneffei, les pourcentages des manifestations cliniques des deux catégories sont semblables en ce qui concerne :
• La fièvre
• Les lésions cutanées, respiratoires, ganglionnaires, hépatospléniques
•
Mais dans le groupe des malades VIH +, la rapidité et la gravité des symptômes est frappante en l’absence detraitement précoce
Clinique
Clinique
•
Dans quelques cas, on note l’apparition d’une fongémie, d’une diarrhée (surtout chez les enfants atteints du VIH)Clinique
•
Des infections de la moelles osseuses, des leucocytoses, des ulcères génitaux sontmoins souvent observés
Clinique
•
Encore plus rarement, on décrits despéricardites, des pleurésies, des lésions ostéolytiques et des arthrites
Signes généraux
La fièvre
•
La fièvre oscille entre 38 °C et 39 °C, s’élevant parfois à 39 – 40 °C•
Elle est soit persistante soit intermittente, à poussée subite dans beaucoup de cas•
Elle s’accompagne ou non de frissonsSignes généraux
L’amaigrissement
•
L’amaigrissement est souvent secondaire à une anorexie ou une dysphagie•
Globalement, on note une altération de l’état général•
Les malades sont asthéniques, somnolents et pâles•
De plus, chez les enfants, la croissance est perturbéeSignes généraux
L’anémie
•
L’anémie sévère, parfois avecthrombocytopénie, caractérise l’infection chez les jeunes enfants
•
Elle est même devenue un indice chez cesenfants de l’association de l’infection par le VIH et de celle de l’infection à Penicillium marneffei
Signes généraux
L’hépato-splénomégalie
•
L’hépato-splénomégalie est fréquemment observée•
Révélée par l’examen clinique, elle est confirmée par l’échographie•
Elle traduit l’augmentation du poids du foie et de la rate, respectivement multipliés par 3 et 8Lésions cutanées
•
La connaissance des signes cutanées de la pénicilliose à Penicillium marneffei est fondamentale car ces signes sont souvent la première manifestation clinique de cette infection, ils caractérisent sa disséminationLésions cutanées
•
Elles surviennent chez 70 % environ des patients infectés et apparaissent trèsrapidement bien avant les manifestations digestives, l’anémie et les manifestations respiratoires
Lésions cutanées
•
Ces lésions cutanées de dissémination sanguine sont similaires dans les deuxcatégories de malades atteints ou non du SIDA
•
Ainsi lors d’un examen clinique, la présence de lésions cutanées doit faire suspecter lediagnostic d’infection fongique et en premier lieu d’infection à Penicillium marneffei si la notion de séjour en Asie du Sud-Est existe
Lésions cutanées
•
En Thaïlande, plus particulièrement dans la région de Chiang Maï, plus de 20 % despatients atteints du SIDA développent une infection systémique, avec dans 68 % des cas, des manifestations cutanées dues à Penicillium marneffei
Lésions cutanées
•
Les lésions peuvent se localiser sur le visage, le cou, la partie supérieure du tronc, le pavillon de l’oreilleLésions cutanées
•
Elles atteignentégalement les membres supérieurs ainsi que les extrémités (bras, avant- bras, mains, doigts,
jambes)
Lésions cutanées
•
L’aspect de ces lésions est essentiellement celui de papules•
Elles sont parfoisnombreuses et prennent la forme d’un rash
généralisé (éruption
papuleuse généralisée dans 87 % des cas)
Lésions cutanées
•
Elles sont en forme de dôme avec un sommet arrondi et ont le plusfréquemment une
ombilication nécrotique centrale
Lésions cutanées
• Ces lésions cutanées peuvent être
confondues avec les lésions cutanées de la tuberculose, de molluscum
contagiosum, de la cryptococcose et de
l’histoplasmose
Lésions cutanées
•
Plus rarement, un aspect croûteux, un aspect degranulome, de folliculite ou des lésions
acnéiformes (2 %)
peuvent être observés
Lésions cutanées
•
D’autres manifestations dermatologiques sont aussi parfois observées :•
Pustules•
Papules sans ombilication centrale•
Eruptions maculo-papuleuses•
Abcès, ulcères,nodules cutanés ou sous cutanésLésions des muqueuses
• Les tissus cutanés et sous-cutanés sont affectés, ainsi que les muqueuses
buccales, gingivales, palatales,
pharyngées, génitales et conjonctivales
Lésions des muqueuses
•
Au niveau bucco-pharyngé, on peut observer : despapules de la muqueuse
buccale, des pharyngites ou rhinopharyngites, des
amygdalites, des ulcères (palais mou, oropharynx, amygdales)
Les lésions otorhino-laryngologiques et pulmonaires
•
L’atteinte respiratoire se manifesteessentiellement par une toux, généralement improductive et persistante, et plus rarement par une dyspnée, une douleur thoracique
et /ou des crachats hémoptoïques
•
Les patients se plaignent également parfois de douleurs au niveau de la poitrineLes lésions otorhino-laryngologiques et pulmonaires
•
Ces symptômes précèdent ouaccompagnent une évolution pulmonaire plus sévère telle qu’une broncho-
pneumonie, un abcès pulmonaire ou une pleurésie
•
Duong, en 1996, évoque même le diagnostic d’un abcès rétro pharyngé causant uneobstruction des voies respiratoires
Les lésions otorhino-laryngologiques et pulmonaires
•
Les manifestations pulmonaires de l’infection à Penicillium marneffei ressemblent auxsymptômes de la tuberculose pulmonaire
•
En outre, certains patients ayant desantécédents de tuberculose, le médecin pense d’abord à une réactivation, avant d’envisager, après échec du traitement antituberculeux, une autre étiologie
Les lésions otorhino-laryngologiques et pulmonaires
•
En cas d’atteintespulmonaire, l’aspect radiologique est le plus souvent celui d’un infiltrat réticulo- nodulaire diffus ou
d’une lésion cavitaire
Les lésions otorhino-laryngologiques et pulmonaires
•
Beaucoup plus rarement sont décrits une atteinte alvéolaire diffuse, un syndrome interstitiel localisé ou un épanchement pleuralLes lésions otorhino-laryngologiques et pulmonaires
•
Quelque patients souffrent de maux de gorge ou d’angines pustuleuses•
Des atteintes de type ulcère pharyngé sont rarement observés•
Penicillium marneffei est aussi à l’origined’infections au niveau des oreilles et des sinus
•
Enfin, des congestions nasales et des épistaxis ont été rapportésLésions osseuses
•
Les lésions osseuses (ostéolyse avec abcès à polynucléaires) sont assez fréquenteschez les adultes ayant une pénicilliose sans SIDA, avec une bonne réponse immunitaire
Lésions osseuses
•
Les lésions ostéolytiques de l’adulte non infecté par le VIH affectent les côtes, les os longs, lacage thoracique, le crâne, les vertèbres, les
régions scapulaires et temporo-mandibulaires et ressemblent cliniquement à celles observées dans l’histoplasmose africaine disséminée à
Histoplasma duboisii, à la blastomycose
disséminée à Blastomyces dermatitidis et à la tuberculose
Lésions osseuses
•
En 1993 Sirisanthana et Sirisanthana, ont rapporté des lésions osseuses chez deux nourrissons (9 et 12 mois) atteints de SIDA et d’infection à Penicillium marneffei dontles doigts présentent des lésions ostéolytiques des phalanges avec
gonflement des doigts, des mains et des lésions cutanées métastatiques
Paramètres biologiques
•
Au cours de l’infection à Penicilliummarneffei, certaines valeurs biologiques peuvent être altérées
Paramètres biologiques
•
La formule sanguine peut être modifiée :•
Anémie•
Thrombopénie•
Leucopénie•
Neutropénie•
LymphopénieParamètres biologiques
•
Sont rapportés également des cas :•
De perturbation du bilan hépatique avec une cytolyse et/ou une cholestase•
D’un syndrome inflammatoire avec une vitesse de sédimentation parfois augmentée•
Dune altération de la fonction rénale•
D’une augmentation du taux de phosphatases alcalines, et d’une élévation moindre du taux de transaminases et de bilirubineAnatomopathologie
•
L’examen histopathologique est pratiqué sur du matériel biopsique ou autopsique•
Les coupes tissulaires sont traitées par différentscolorants : hématoxyline -éosine, acide périodique - réactif de Schiff (PAS),
Gomorit-Grocott
(imprégnation argentique- méthénamine), Giemsa
Anatomopathologie
•
Penicillium marneffei envahit la peau et les organesprofonds, particulièrement les poumons et le système
réticulo-endothélial
•
Les histiocytes semblent être les cellules cibles duchampignon, à l’intérieur desquelles celui-ci se
développe
Diagnostic
•
L’établissement d’un diagnostic exact est important car cette infection est potentiellement curable•
Le diagnostic clinique est rendu difficile par l’absence de spécificité des symptômes•
Le diagnostic biologique se heurte aux difficultés d’orientation du laboratoire, d’interprétation des cultures, de reconnaissance histologique et d’identification du pathogène•
Les microbiologistes n’ont pas toujours considéré Penicillium marneffei comme pathogène et l’ont parfois écarté en tant que contaminantDiagnostic
•
Dans les région d’endémie de Penicillium marneffei, le diagnostic de tuberculose a souvent été porté à tort et la pénicilliose a longtemps été confondue en Chine avec l’histoplasmose à Histoplasma capsulatumDiagnostic
•
En France aussi, des confusions sont possibles•
En 2000, Rosenthal rapporte le cas d’un homme de 51 ans, vivant dans la région niçoise, séropositif pour le VIH etimmunodéprimé ayant été hospitalisé pour une fièvre à 39 °C évoluant depuis près d’un mois avec un amaigrissement de 6 kg
•
Son tableau clinique est compatible avec une leishmaniose viscérale, mais plusieurs séjours en Asie du Sud-Est sontrapportés et le diagnostic d’infection disséminé à Penicilliose marneffei est porté
Diagnostic
•
A l’origine de cette confusion diagnostique, il y a le fait que dans le bassin méditerranéen, zone d’endémie de Leishmania infantum, la leishmaniose viscérale n’est pasexceptionnelle chez les patients infectés par le VIH, et représente la troisième infection
opportuniste la plus fréquente dans certaines régions d’Espagne ou du Portugal
Diagnostic
•
Le diagnostic clinique reste donc difficile chez ces sujets compte tenu dessimilitudes cliniques avec les autres
affections opportunistes (histoplasmose, cryptococcose, tuberculose)
Diagnostic
•
Ainsi le diagnostic d’infection à Penicillium marneffei, repose :•
Premièrement sur la notion de séjour en zone d’endémie chez un patient immunodéprimé•
Deuxièmement sur la réalisation d’examensdirects (mise en culture, inoculation) et indirects (mise en évidence d’anticorps sériques, détection d’antigènes circulants)
Différents types de prélèvement
•
Les échantillons les plus utiles pourl’isolement du champignon sont la moelle osseuse et les ganglions lymphatiques, et dans une proportion plus faible, le sang
Différents types de prélèvement
• L’isolement de Penicillium marneffei est effectué à partir des échantillons cliniques suivants :
• Prélèvement de moelle osseuse
• Ponction ganglionnaire
• Prélèvement cutané
• Sang
• Prélèvement de lésion muco-cutanée (papule palatale, ulcère génital ou pharyngé)
• Expectoration
• Liquide céphalo-rachidien (LCR)
• Liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA)
• Liquide d’écoulement des abcès
• Urines
Différents types de prélèvement
•
Pour la recherche d’anticorps, on réalise un prélèvement sanguin•
Pour la recherche d’antigènes, lesprélèvements de sang, de liquide de lavage broncho-alvéolaire, d’urine et de liquide
céphalorachidien sont plus communément effectués
Examen direct
•
L’examen microscopique des frottis ou des coupes histologiques de biopsies, colorées au Giemsa, PAS, Gomori-Grocott estactuellement le moyen de diagnostic le plus rapide et certain de pénicilliose
•
Il permet de gagner quelques jours sur l’obtention des culturesExamen direct
•
Lorsqu’il y a des lésions cutanées, il suffit de gratter les papules ou de soulever les croûtes et d’étaler le matériel récolté sur une lame pour obtenir un frottis qui coloré au Giemsa permet d’identifier les éléments fongiques, tissulaires, les seuls qui donnent un diagnostic de certitudeCulture
•
La culture du champignon est facilement obtenue à partir des prélèvement cliniques sur milieugélosé glucosé de Sabouraud, additionné de chloramphénicol / gentamicine à 25 °C et sur
gélose au sang, gélose sang – cerveau - cœur à 37 °C
•
Cependant, la culture de Penicillium marneffei à partir de ces élément est dangereuse à manipulerCulture
•
Les hémoculture par le procédé lyse - centrifugation effectuées dans certains laboratoires, ainsi que des hémocultures sur des bouillons de culture pourbactériologie ou le milieu liquide de glucosé citraté de Sabouraud permettent l’isolement du champignon
Culture
•
Les caractères mycologiques, pinceaux de types biverticillé avec 3 à 5 séries de métules courtes sur milieu deSabouraud …
Culture
•
… avec un pigment rouge diffusant dans la gélose …Culture
•
… des vrilles et filaments arciformes sur milieu au moût de bière ou milieu PCpermettent l’identification de Penicillium
marneffei, le différenciant de nombreuses autres espèces à pigment pourpre ou rose
Inoculation à l’animal
•
Pour identifier précisément Penicillium marneffei, il faut observer la formeparasitaire, tissulaire,
septée, qui en absence de matériel pathologique
humain, peut être obtenue rapidement par inoculation du champignon chez
l’animal par voie intra-
péritonéale ou intraveineuse
Inoculation à l’animal
•
Penicillium marneffei est inoculable à la souris, au hamster, au rat à partir de culturesInoculation à l’animal
•
Les broyat des lésions permettent lareproduction
expérimentale de
l’infection, qui évolue au terme d’une
incubation de l’ordre de dix jours à un mois
Diagnostic différentiel
Sur le plan clinique
•
Tuberculose(Mycobacterium tuberculosis ou
Mycobacterium bovis) à
cause des signes généraux, pulmonaires, digestifs, de
l’atteinte péricardique, de l’hépato-splénomégalie et des adénopathies
Diagnostic différentiel
•
Histoplasmose àHistoplasma capsulatum à cause des signes
généraux, pulmonaires, des atteintes cutanées et digestive et péricardique
Pénicilliose
Histoplasmose
Diagnostic différentiel
•
En théorie, histoplasmose à Histoplasmaduboisii, mais cette dernière ne se contracte qu’en Afrique noire
Diagnostic différentiel
•
Cryptococcose à Cryptococcusneoformans à
cause des signes généraux, des
atteintes
pulmonaires,
cutanées et ostéo- articulaires
Pénicilliose
Cryptococcose
Diagnostic différentiel
•
Leishmaniose(Leishmania infantum, Leishmania tropica,
Leishmania major,
Leishmania ethiopica) à cause des signes
généraux, hépato-
splénomégaliques, des adénopathies, de
l’atteinte cutanée Pénicilliose
Leishmaniose
Diagnostic différentiel
•
Molluscum contagiosum (poxvirus) à cause de la similitude des lésionscutanées
Diagnostic différentiel
Sur le plan mycologique
•
Cryptococcose à Cryptococcus neoformans•
Cryptococcus neoformans se présente sous forme de levures ovales ou arrondies (3 à 8 µm de diamètre), entourées d’une épaisse capsule mucopolysaccharidiquecaractéristique, mise en évidence au muci-carmin, sur les coupes histologiques
Pénicilliose
Cryptococcose
Diagnostic différentiel
•
En culture, sur milieu de Sabouraud, sansactidione, on obtient des colonies très muqueuses de coloration beige
• La capsule est mise en évidence à l’examen
direct par coloration à l’encre de Chine
Cryptococcose
Pénicilliose
Diagnostic différentiel
• Le diagnostic différentiel mycologique doit surtout être fait avec Histoplasma
capsulatum
• Histoplasma capsulatum est également un champignon thermiquement
dimorphique, proliférant à l’intérieur des histiocytes, mais se reproduisant par bourgeonnement
• On observe donc des formes levures mais jamais d’élément septé
• De plus, la cellule levuriforme de
Penicillium marneffei diffère de celle de Histoplasma capsulatum par une plus grande variation de taille, allant de 3 à 8 µm de diamètre
Pénicilliose
Histoplasmose
Diagnostic différentiel
Histoplasmose Pénicilliose
Diagnostic différentiel
Leishmaniose
Diagnostic différentiel
•
A température ordinaire, en culture sur milieu deSabouraud ou dans le sol des régions d’endémie, il se présente sous forme
mycélienne
Penicillium marneffei
Histoplasma sp.
Examen sérologique
•
Des méthodes de diagnostic sérologiquesont réalisables en zone d’endémie pour la mise en évidence d’anticorps mais aussi
d’antigènes circulants, mais elles ne sont pas de pratique courante en France
Examen sérologique
•
De plus, les test sérologiques détectant lesanticorps circulants paraissent être spécifiques des patients immunocompétents
•
En revanche, cette approche diagnostique est rendue difficile chez les immunodéprimés, chez qui les anticorps ne sont pas toujoursdétectables
•
Toutefois, la détection d’antigène est efficace chez ces patientsDétection d’antigènes
•
La détection des antigènes se fait grâce à plusieurs techniques•
Il peut s’agir :•
De l’immunodiffusion :• Les derniers tests d’immunodiffusion développés détectent les antigènes aussi bien dans le sérum que dans l’urine
• La spécificité de ce test est bonne : en effet, il n’existe pas de réaction croisée avec l’histoplasmose, ni avec la cryptococcose et aucun faux positif n’a été décelé
Détection d’antigènes
•
Du test d’agglutination au latex :•
Il révèle les antigènes sériques d’animaux souffrant de pénicilliose•
L’épitope galactomannane commun au genre Aspergillus etPenicillium est reconnu par un anticorps monoclonal absorbé sur des bille de latex
•
Sa spécificité et sa sensibilité sont élevées (97,6 % et 96.2 %)•
Ce test est plus performant que le test de l’immunodiffusion pour la détection d’antigène chez les sujets séropositifs et il n’existepas de réaction croisée avec l’aspergillose, la candidose invasive, la cryptococcose ou l’histoplasmose
Détection d’antigènes
•
Des tests immuno-enzymatiques et radio- immunologiques :•
Ce sont des techniques relativementcompliquées et laborieuses par rapport au faible nombre d’échantillons analysés dans la plupart des laboratoires
•
L’interprétation de ces techniques intéresse uniquement les laboratoires importantsDétection d’anticorps
•
Les anticorps détectés sont des IgGdirigées contre les antigènes suivants :
•
Les conidies (lors de la phase d’invasion tissulaire)•
Les formes levures (lors de la phase de multiplication tissulaire)Détection d’anticorps
•
Les techniques utilisées sont :•
L’exoantigène-immunodiffusion :• Les antigènes, isolés à partir du filtrat de culture mycélienne, détectent les anticorps du sérum des patients infectés
• Ce test permet l’identification spécifique de Penicillium marneffei
• Il est aussi utilisé pour d’autres champignons dimorphiques
responsables de mycoses systémiques opportunistes, et dans tous les cas où les caractéristiques morphologiques sont
équivoques
Détection d’anticorps
•
L’IFAT : “Indirect immunofluorescent anticorps test” :•
Ce test peut être pratiqué sur des coupes histologiques ou sur du sérum•
Cette technique permet d’évaluer l’augmentation du titre de certains anticorps•
Sa sensibilité et sa spécificité sont bonnes•
Cependant l’éventualité d’une réaction croisée avecd’autres champignons dimorphiques existe et nécessite vérification
Traitement de première intention
•
L’amphotéricine B•
L’amphotéricine B administrée par voie intra-veineuse est considérée comme le traitement d’attaque deréférence
•
Les recommandation actuelles préconisent unethérapeutique initiale par amphotéricine B à raison de 0,6 mg / kg / jour pendant 2 à 4 semaines
•
Ce traitement est prescrit pour la plupart des infections et pour les patients les plus sérieusement atteintsTraitement de première intention
•
Cependant, l’amphotéricine B peut présenter une certaine toxicité•
Selon Sirisanthana (1998), un traitementprolongé avec de forts dosages d’amphotéricine B est toujours associé à une anémie, une
diminution de la fonction rénale, une
hypokaliémie, une fièvre, des maux de tête, des nausées, des vomissements ou des malaises
Traitement de première intention
•
De plus, de nombreuses souches de Penicillium marneffei ont une sensibilité intermédiaire ou sontrésistantes à l’amphotéricine B (41 % dans l’étude de Sobottka 1996)
•
Ainsi, les patients nécessitent de fortes doses pour que leur état s’améliore et 23 % des patients ne répondent pas à ce traitement•
Ce taux substantiel d’échecs est attribuable à la gravité de l’infection et à la mise en route tardive du traitementTraitement de première intention
•
L’itraconazole•
L’itraconazole est utilisé comme alternative, dans le traitement de première intention, avec des succès thérapeutiquesintéressants
•
Son utilisation est un traitement de choix lorsque lathérapeutique par voie orale est possible, ou lorsque la toxicité de l’amphotéricine B (contre-indications, effets secondaires) est un facteur limitant sa prescription
•
L’itraconazole est ainsi recommandé comme alternative quand les patients présentent une affection modérée ou bénigneTraitement de première intention
•
La posologie est de 400 mg / jour (200 mg deux fois par jour, per os) chez les adultes, et 5 mg / kg / jour chez les enfant, pendant 6 à 8semaines
