R ésum é Summary
»La fibrose associée au cancer est un élément clé dans la régulation de la progression tumorale dès les premiers stades. Elle représente également un médiateur de la réponse immunitaire antitumorale innée et acquise agissant de façon directe et indirecte. Cette revue décrit le rôle des fibroblastes associés au cancer dans le développement tumoral, ainsi que les mécanismes par lesquels ils influencent l’immunité dans un cancer, et expose des approches thérapeutiques prometteuses.
Mots-clés : Immunité – Fibroblastes associés au cancer – Cancer.
Cancer-associated fibrosis is a key element in the regulation of tumor progression from an early stage. It represents a direct and indirect mediator of the innate and adaptative antitumor immune response. This review describes the role of cancer- associated fibroblasts in tumor progression, as well as the mechanisms which are used to influence immunity in cancer, and exposes promising therapeutic approaches.
Keywords: Immunity – Fibroblasts associated with cancer – Cancer.
Fibroblastes associés au cancer et immunité antitumorale
Fibroblasts associated with cancer and antitumor immunity
Myriam Kossaï1, Frédérique Penault-Llorca1
1 Département d’anatomie pathologique, centre Jean-
Perrin, Clermont-Ferrand.
L
e microenvironnement tumoral est essentiel dans le développement d’un processus cancéreux. Il inclut de multiples paramètres et populations cellulaires : les cellules immunitaires, les capillaires, la matrice extracellulaire et des facteurs physiques comme le pH et l’hypoxie. Ces paramètres interagissent entre eux.Un intérêt grandissant est porté à l’infiltrat immuni- taire intratumoral. Celui-ci apporte une réponse ini- tialement antitumorale qui peut parfois être inhibée, renforçant la croissance tumorale via des éléments du microenvironnement. L’analyse approfondie des méca- nismes sous-jacents met en évidence des interactions constantes et variées entre les différentes populations cellulaires tumorales épithéliales, stromales et immu- nitaires. Nous verrons, dans cette revue, que la fibrose associée au cancer joue un rôle prépondérant dans la progression tumorale en affectant, en particulier, l’immunité tumorale. Elle représente une cible théra- peutique prometteuse.
Fibroblastes associés au cancer : définition et fonctions
Les fibroblastes sont des cellules qui dérivent du tissu de soutien embryonnaire, le mésenchyme. Leur ori- gine, encore débattue, pourrait être les cellules souches
mésenchymateuses (CSM), avec lesquelles ils partagent des caractéristiques communes, ou les cellules mésen- chymateuses dérivées des précurseurs monocytaires (1).
Comme les CSM, les fibroblastes en culture sont d’une grande plasticité pouvant se différencier en adipocyte –, cellule endothéliale – ou chondrocyte-like. Ils appar- tiennent à l’espace interstitiel, tout comme les capil- laires et la matrice extracellulaire fibrillaire. Ils sont de morphologie fusiforme et ont des capacités de polarité planaire.
Dans le tissu normal, ils sont généralement quiescents et sont activés en réponse à un dommage cellulaire quel qu’il soit, tel un traumatisme physique, à l’action d’un agent pathogène ou à des dommages liés à des radiations, par exemple. En réponse, les cellules immuni- taires et les fibroblastes sont alors recrutés et favorisent l’angiogenèse et la reconstitution de la matrice extra- cellulaire afin de réparer les dommages cellulaires (2, 3).
Ainsi, les fibroblastes activés produisent des éléments de la matrice extracellulaire (fibronectine, collagènes, laminines) et participent à la restauration de l’homéo- stase en sécrétant des facteurs de croissance, inter- agissant avec les cellules épithéliales et stromales (3).
Une fois les dommages cellulaires réparés, le nombre de fibroblastes activés diminue jusqu’à atteindre un état de base, ce qui montre le caractère réversible du phénomène de cicatrisation (3).
quent, aboutissant à une fibrose observée dans certains organes qui sont le siège de dommages tis- sulaires récurrents, comme dans certaines maladies auto-immunes de l’intestin et le cancer. En effet, les tumeurs sont considérées comme des “dommages qui ne guérissent jamais” (4). La prolifération tumorale persistante entraîne une fibrose, également appelée stromaréaction. Des études épidémiologiques et cli- niques suggèrent que la fibrose augmente le risque de développer un cancer comme observé dans le foie, le pancréas et le poumon (5, 6). Des mécanismes épi- génétiques seraient à l’origine d’une activation irré- versible des fibroblastes dans un contexte de fibrose ou de tumeur, à l’inverse des mécanismes réversibles impliqués lors d’un dommage tissulaire aigu.
Les cellules tumorales recrutent les fibroblastes activés, aussi appelés fibroblastes associés au cancer (FAC), qui peuvent représenter plus de 90 % de la masse tumo- rale (7, 8). Cependant, même s’ils représentent un faible pourcentage au sein de la tumeur, leur action peut être primordiale dans le développement de celle-ci (9).
Une fois activés, les fibroblastes démontrent des fonc- tions protumorigéniques, notamment via la sécrétion de molécules variées, reposant sur un mécanisme paracrine, tels des facteurs de croissance, comme TGFβ, PDGF et FGF2, et des molécules favorisant la prolifération tumorale, comme HASF1 et YAP1 (3). Dès le stade prénéoplasique ou de carcinome in situ dans certaines tumeurs solides, une fibrose tumorale serait déjà présente et contribuerait à la progression vers une tumeur invasive, même si les mécanismes sont encore mal connus. Des études in vitro ont montré que les FAC et les fibroblastes associés à la fibrose ont des capacités de prolifération et de migration tumorales ainsi que de sécrétion de facteurs de croissance et de chimio- kines plus élevées que les fibroblastes activés issus de tissus normaux (3). Les FAC peuvent promouvoir la croissance tumorale en induisant l’angiogenèse, via certains facteurs comme CXCL12, et en recrutant des cellules endothéliales (10). Les métalloprotéinases de la matrice sécrétées par les FAC dégradent la matrice extracellulaire, permettant une meilleure circulation des cellules tumorales. Le remodelage de la matrice extracellulaire par les FAC participerait à la généra- tion et au maintien des niches de cellules souches cancéreuses (3).
Les FAC participeraient au développement de méta- stases via la sécrétion des facteurs de croissance et de cytokines dans la circulation sanguine à partir du site primitif (3).
variés et, selon leur tissu d’origine, leur fonction peut différer. Plusieurs marqueurs, tels le PS100, la vimentine, l’αSMA (alpha-smooth muscle actin), la desmine ou le PDGFRα, sont utiles à l’identification des fibroblastes, mais ils ne sont pas spécifiques (3). FAP et FSP1 sont des marqueurs d’activation qui permettent de repérer les FAC au taux de prolifération élevé. L’expression de certains marqueurs pourrait dépendre non seulement de l’origine des FAC, mais aussi de leur fonction dans le tissu, déterminant différentes populations de fibro- blastes activés au sein d’une même tumeur (11).
L’activation des FAC implique des altérations métabo- liques, aussi appelées reprogrammation métabolique, afin de maintenir une activité sécrétoire, des capacités de prolifération et de mobilité cellulaire. Ce métabo- lisme favorise la respiration mitochondriale des cellules cancéreuses anaboliques et a des conséquences sur la disponibilité des métabolites agissant indirectement sur la croissance tumorale, l’activation et le fonctionnement de cellules immunitaires (12).
Enfin, les FAC peuvent participer à la résistance au trai- tement par la sécrétion de TGFβ et autres facteurs, en participant à la rigidité de la matrice extracellulaire et en empêchant ainsi la délivrance des macromolécules thérapeutiques jusqu’aux cellules tumorales.
R. Kalluri et al. ont proposé une classification des FAC selon leur fonction, comme pour les macrophages (figure 1, p. 28).
Notons que, malgré l’abondante littérature prônant les effets protumorigéniques (cf. supra) des FAC, certains auteurs prêtent aux FAC des propriétés antitumori- géniques qui feraient front face au cancer. Certains travaux ont montré qu’une déplétion stromale pouvait entraîner une augmentation de la croissance tumo- rale (13, 14).
Fibroblaste associé au cancer immunosuppresseur de tumeur
Lors d’un dommage tissulaire aigu, les cellules immu- nitaires et les fibroblastes activés interagissent de façon transitoire jusqu’à la guérison. Dans un cancer, ces interactions perdurent et sont bidirectionnelles.
Cet état d’inflammation chronique, maintenu, entre autres, par les FAC, favorise la tumorigenèse dès les premiers stades (15). Les FAC présentent des actions immunomodulatrices variées directes et indirectes.
L’ensemble des molécules sécrétées par les FAC, aussi appelé sécrétome, inclut des cytokines, des chimiokines
et des enzymes impliquées dans le remodelage de la matrice extracellulaire. Les molécules sont sécrétées différemment en fonction du stade tumoral et affectent la réponse immunitaire innée et adaptative. Les inter- actions entre FAC et populations immunitaires sont représentées dans la figure 2.
Fibroblastes associés au cancer et immunité innée
Les FAC influencent, par leur sécrétome, le recrute- ment, la localisation et l’activité des cellules myéloïdes, dont les macrophages associés à la tumeur (MAT), les cellules dendritiques et les cellules myéloïdes suppres- sives, favorisant la progression et la dissémination des
cellules tumorales (15). Ils induisent le recrutement des macrophages dans le site tumoral et leur différencia- tion en macrophages de phénotype immunosuppres- seur M2 (11, 15). Les FAC peuvent directement réguler la maturation des cellules myéloïdes via la sécrétion des cytokines, comme l’IL-6, et l’activation de la voie STAT3, induisant une suppression immunitaire. Dans les cancers du pancréas et du sein, les FAC influencent les cellules dendritiques en favorisant une réponse immunitaire protumorigénique (cf. supra) Th2 (11).
Les FAC recruteraient également des mastocytes qui contribuent à l’angiogenèse tumorale.
À leur tour, les cellules immunitaires influenceraient l’activation des FAC via, par exemple, la sécrétion d’IL-1β, entraînant le recrutement de macrophages associés à la tumeur, ce qui favorise ainsi l’angiogenèse (16).
Figure 1. Classification des fibroblastes associés au cancer (FAC) proposée par R. Kalluri et al. Après l’activation des FAC lors de la cicatrisation d’un tissu, ceux-ci pourraient se différencier, selon le tissu, en divers sous-types fonctionnels. Les FAC F1 et F2 pourraient être distincts, mais avoir des fonctions interchangeables. Les FAC F3 sembleraient constituer des FAC spécialisés, avec un sécrétome plus important qui influencerait l’immunité tumorale, l’angiogenèse, la prolifération tumorale et les cellules tumorales en dormance. Le sous-type F4 définirait des FAC capables de remodeler la matrice extracellulaire. D’autres sous-types restent à caractériser (sous-type F5 ?) [3].
FAC F1 Maintien de la tumeur
FAC F2 Promotion de la tumeur
FAC F3 Sécrétoire
FAC F4 Remodelage de la MEC
MMP MEC
Immunité
tumorale Angiogenèse
Survie des cellules tumorales et métastases
Dommage et apoptose des cellules tumorales
F5 ? Fibroblaste quiescent
Fibroblaste associé à la cicatrisation
Fibroblastes associés
au cancer et immunité acquise
Dans des modèles de souris génétiquement modi- fiées, immunocompétentes, les cellules tumorales peuvent induire, de manière variable selon les tissus, l’expression de gènes pro-inflammatoires dans les FAC via l’activation de voies de signalisation pro-inflam- matoires, comme NF-κB (16). Cette signature génique pro- inflammatoire entraîne la production de molé- cules chimioattractives (IL-1β, IL-6, CXCL1, CCL3, etc.) pour différentes populations immunitaires myéloïdes et lymphocytaires. L’IL-6, par exemple, participe au dysfonctionnement des lymphocytes B et régule la différenciation des lymphocytes T CD4+ (15).
Les FAC régulent l’activité des lymphocytes T cyto- toxiques via de multiples mécanismes. Ils peuvent altérer l’activation et la production de cytokines et la cytotoxicité des lymphocytes T cytotoxiques via certaines molécules du sécrétome : l’IL-10, le VEGF, le TGFβ et le PDG2 (11).
Ils modulent également l’expression du PD-L1 (11). Ils affectent la réponse des lymphocytes T auxiliaires (LTh [lymphocyte T helper]), favorisant ceux qui sont protu- moraux, comme les LTh2 et les LTh17, au détriment des LTh1 (antitumoraux). Les FAC peuvent promouvoir le recrutement et la différenciation des lymphocytes T régulateurs, via, notamment, la production de TGFβ.
De façon indirecte, le métabolisme des FAC a un impact sur la disponibilité des métabolites nécessaires à l’acti- vation et à l’action des lymphocytes T cytotoxiques (3).
Figure 2. Influence des FAC sur la régulation et les fonctions des cellules immunitaires. Les interactions entre les différentes populations cellulaires du microenvironnement conduisent à une activation paracrine et autocrine des FAC, résultant en la production de molécules pro-inflammatoires médiée, notamment, par la voie de signalisation NF-κB. Les FAC peuvent affecter l’activation des lymphocytes T cytotoxiques et leur cytotoxicité, mais aussi les LT CD4+ favorisant un phénotype protumoral Th2 et Th17 via la production de molécules chimioattractives et de cytokines polarisant ces lymphocytes T. Ils peuvent induire une différenciation immunosuppressive des lymphocytes T régulateurs. Ils peuvent limiter la maturation des cellules myé- loïdes suppressives et supprimer l’activité des macrophages M1, tout en promouvant un phénotype protumoral M2. Les FAC influenceraient la maturation et l’activité des cellules dendritiques affaiblissant celles des lymphocytes T cytotoxiques (11, 15).
NF-κB TNF-α
IL-1β
IL-1β TGF-β
TGF-β
TGF-β Communication
paracrine
Communication autocrine
Sécrétome des FAC
CXCL8 CXCL1 CXCL2
CXCL12 CXCL6
CCL5
CCL2
IL-6 SDF1
IL-10
Immunité innée Immunité acquise
Cellules myéloïdes
suppressives Macrophages Cellules dendritiques Lymphocytes T Lymphocytes B
– du relargage de ROS – Recrutement vers la tumeur et la maturation – Maintien d’un phénotype immunosuppresseur
– Recrutement des MAT M2 et repolarisation – Activité des MAT M1 et polarisation
– Maturation – Présentation des antigènes
– du nombre LT régulateurs – Différenciation des LT Th2 et Th17 – Recrutement et activation LT Th1 – du nombre de LTC
– Maturation et cytotoxicité des LTC
– Production d’IgA – Activation des LB et différenciation
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R é f é r e n c e s
Rigidité de la matrice extracellulaire, hypoxie et angiogenèse
Une matrice extracellulaire rigide et dense favorisée par les FAC agit de façon négative sur la vélocité et la migration des lymphocytes T, comme dans le cancer du pancréas. Une fibrose tumorale extensive est res- ponsable d’un microenvironnement peu vascularisé et donc hypoxique, limitant l’accès des nutriments aux cel- lules immunitaires. L’hypoxie, à son tour, augmenterait l’expression de gènes de collagène et induirait la sécré- tion de molécules recrutant des macrophages associés au cancer (MAT) et des cellules myéloïdes au sein du microenvironnement tumoral par le biais, notamment, du HIF-1α (11). Ce dernier facteur régulerait l’expres- sion de PD-L1 et affecterait l’infiltration et l’action des lymphocytes T lorsqu’il est activé de façon constante.
Les FAC favorisent l’angiogenèse en régulant la migra- tion de cellules immunitaires dans l’endothélium et l’ac- quisition de molécules d’adhésion, comme l’ICAM1 (3).
La polarisation des FAC lors de la progression tumorale apporterait une dynamique qui influencerait également l’immunité tumorale (17).
Perspectives thérapeutiques
Différentes approches thérapeutiques ont été établies et font l’objet d’essais cliniques. Certaines ont pour but de cibler cette composante stromale tumorale via l’inhibition de molécules exprimées par les FAC (FAP, FGF5, MCT4, etc.) ou via l’inhibition de la synthèse ou de la réticulation du collagène (11). L’acide hyaluronique,
abondamment retrouvé dans la fibrose tumorale, est ciblé dans un essai clinique de phase II en combinaison avec une chimiothérapie dans le cancer du pancréas (NCT02487277).
D’autres approches consistent à inverser l’action pro- tumorigénique des FAC en interférant avec les signaux protumoraux sécrétés en inhibant des voies de signali- sation : Hedgehog, TGFβ, Notch, PDGFR, CXCL12/CXCR4 et FGFR (18). Cibler les voies FAK ou CXCL12 permet- trait de potentialiser l’action de l’immunothérapie et la réponse au traitement, en augmentant, par exemple, l’infiltration des lymphocytes T cytotoxiques dans le site tumoral (NCT02546531 et NCT02758587) [11].
Conclusion
Le microenvironnement tumoral joue un rôle primor- dial dans le développement du cancer, constituant un réseau complexe d’éléments qui interagissent entre eux. Les FAC représentent un acteur clé de la progres- sion tumorale. Ils sont très hétérogènes du fait de leur origine et de leurs fonctions. Il est clair que l’immunité tumorale et la réponse à l’immunothérapie sont affec- tées par les FAC. Ils agissent sur l’immunité innée et acquise. Les interactions entre les FAC et les populations immunitaires sont nombreuses et bidirectionnelles, de même que celles entre les FAC et les cellules tumorales.
Cibler ces populations simultanément au moyen d’asso- ciations thérapeutiques peut représenter une option efficace dans le traitement des cancers et la prévention des résistances, et peut aussi renforcer le bénéfice de
l’immunothérapie. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
