ONCO-PNEUMOLOGIE
Oncologie thoracique :
20 ans de progrès, mais encore du chemin à parcourir
Thoracic oncology: 20 years of progress but still a lot to do
Denis Moro-Sibilot*
* Unité d’oncologie thoracique, clinique de pneumologie, pôle Thorax et Vaisseaux, CHU de Grenoble-Alpes.
Il y a 20 ans, le traitement des cancers bronchiques reposait sur une distinction histologique : cancers à petites cellules (CPC) et cancers non à petites cellules (CBNPC). Les traitements reposaient sur 3 possibilités : la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Deux décennies sont passées, et l’ensemble de la prise en charge s’est modifié. Les carcinomes à petites cellules n’ont malheureuse- ment pas suivi ce progrès, malgré les espoirs que la chimiothérapie laissait entrevoir ; nous écarterons volontairement ici ce type histologique pour lequel la prise en charge thérapeutique actuelle est peu ou prou celle des années 1990. Nous n’aborderons pas non plus la problématique du dépistage, qui reste encore à l’étude et pour laquelle nous avons toujours des sujets de controverse. En revanche, les autres aspects fréquents rencontrés en oncologie thoracique ont évolué et continuent aujourd’hui, plus encore qu’autrefois, à faire l’objet de progrès.
Traitement chirurgical des cancers de stade I à III
La chirurgie reste la pierre angulaire des traitements des cancers de stade I à III. Le bilan préopératoire a beaucoup évolué au cours des 2 dernières décen- nies, avec 2 modifications majeures. Tout d’abord, la scintigraphie au fluoro-désoxyglucose (FDG), qui a contribué à améliorer l’exploration médiastinale et à distance, est devenue un élément indispensable du bilan préopératoire ; elle a notamment permis de renoncer aux thoracotomies dites “futiles” (1). En dépit des progrès de la scintigraphie au FDG, l’ex- ploration médiastinale restait l’objet de beaucoup de questions. En effet, la valeur prédictive négative de la scintigraphie est un atout important pour confirmer le caractère N0 d’une extension médiastinale ; en revanche, une fixation du FDG sur les ganglions
médiastinaux ne permet pas de distinguer les ganglions inflammatoires de ceux authentiquement envahis. C’est dans cette situation que l’échographie endobronchique avec cyto ponction ganglionnaire est venue transformer l’évaluation du médiastin.
Cet examen endoscopique s’est imposé comme une pièce essentielle de l’évaluation média stinale, reléguant au second plan la média stinoscopie, qui reste néanmoins utile dans les cas discordants ou après un traitement d’induction.
En 2017, les gestes chirurgicaux restent fondés sur les standards de la lobectomie et de la pneumonec- tomie, mais des innovations importantes dans les techniques opératoires, impliquant l’utilisation de techniques de vidéoendoscopie, ont permis d’amé- liorer la tolérance de certains gestes. L’exérèse infra- lobaire est proposée mais ne peut pas être définie comme standard de soins en 2017, car nous sommes toujours en attente d’études randomisées la compa- rant à la lobectomie et démontrant sa comparabilité en matière de survie et de taux de rechute.
Les traitements complémentaires de la chirurgie ont suscité de nombreuses questions. La chimiothérapie a été étudiée en situation néo-adjuvante chez les patients opérables et en situation adjuvante chez les patients opérés. La compétition entre les essais cliniques néo-adjuvants et adjuvants a été rude, et seule la chimiothérapie adjuvante s’est imposée comme un standard thérapeutique après plusieurs études randomisées démontrant un bénéfice incon- testable (2). L’approche néo-adjuvante reste utilisée en pratique mais aucune étude randomisée n’a pu démontrer son avantage incontestable en termes de survie (3). Par ailleurs, certaines études comparant chimiothérapie néo-adjuvante + chirurgie versus chirurgie seule ont été interrompues précocement pour des raisons éthiques, du fait de l’impossibilité de conserver un groupe chirurgie seule alors que la stratégie adjuvante était devenue le standard (4).
Spécial
ans
» L’immunothérapie est proposée dès la première ligne métastatique chez les patients dont la tumeur exprime PD-L1 sur plus de 50 % des cellules.
» L’immunothérapie peut être proposée en deuxième ligne quel que soit le statut PD-L1 des tumeurs.
Chimiothérapie Thérapies ciblées Immunothérapie
Highlights
»The therapeutic decision in the metastatic stages of NSCLC is based on histological anal- ysis, molecular analysis, and PD-L1 status of the tumor.
»Kinase inhibitors should be offered to patients carrying mutations of EGFR, BRAF, Met exon 14, HER2, or fusions of ROS1, ALK, and NTRK1.
»Immunotherapy is proposed from the first line in metastatic NSCLC patients whose tumors express PD-L1 on more than 50% of cells.
»Immunotherapy can be offered in the second line regardless of the PD-L1 status of the tumor.
Keywords
Lung cancer Epidemiology Biomarkers Chemotherapy Targeted therapies Immunotherapy Certaines questions demeurent sans réponse :
➤ l’intérêt de l’approche néo-adjuvante chez les patients opérables en premier lieu ;
➤ l’intérêt d’un traitement pour rendre opérables les patients à la limité de la résécabilité ;
➤ l’intérêt d’une réduction de la masse tumorale pour diminuer l’importance du geste d’exèrèse.
Ces questions restent très importantes en pratique courante et ne trouveront pas de réponse avec les stratégies de chimiothérapie. Elles se poseront sûre- ment de nouveau lorsque l’immunothérapie sera proposée dans les situations périopératoires.
La radiothérapie postopératoire des cancers de stade III N2 était assez régulièrement proposée dans les années 1980, sa recommandation reposant davantage sur le résultat de l’expérience quotidienne que sur des études rando misées. L’étude PORT (5), publiée dans les années 1990, a remis en question l’intérêt de cette radiothérapie, et nous attendons les résultats de l’étude randomisée Lung ART com- parant, chez des patients opérés et traités ou non par chimiothérapie adjuvante, un groupe traité par radio- thérapie postopératoire et un groupe non irradié.
Démembrement histologique, immunohistochimique
et moléculaire des CBNPC
Depuis 1980, plusieurs classifications histopatholo- giques de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ont divisé les cancers bronchiques en CPC, adéno- carcinomes, carcinomes épidermoïdes et cancers à grandes cellules. Pour des raisons pronostiques et thérapeutiques, les cliniciens ont simplifié ces clas- sifications en CPC et CBNPC. En 2007, la démons- tration d’une meilleure sensibilité des carcinomes
“non épidermoïdes” à l’association cisplatine- pémétrexed (6) a remis l’histologie au cœur du processus décisionnel thérapeutique. Parallèlement, les mutations activatrices de l’EGFR (7, 8) ont été découvertes en 2004 puis, 3 ans plus tard, le réar- rangement d’ALK a été mis en évidence (9). Ces anomalies moléculaires, prédictives de l’activité de médicaments inhibiteurs de kinases, sont désormais évaluées en routine par les plateformes de biologie moléculaire du cancer. C’est en effet l’essor de ces
plateformes qui a progressivement permis le déve- loppement de la médecine personnalisée dans les cancers bronchiques et a contribué au démembre- ment des CBNPC utilisé actuellement en routine (figure 1, p. 66) [10].
On notera dans les avancées récentes le dévelop- pement de technologies d’analyse de la tumeur fondées sur les prélèvements sanguins. La détection des cellules tumorales circulantes représente poten- tiellement une technique d’avenir (11), mais surtout, l’analyse de l’ADN tumoral circulant est un procédé prometteur (12). Cette technique a été développée et mise en place ces dernières années pour recher- cher les mutations de l’EGFR et particulièrement pour évaluer la présence de la mutation T790M de résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR de première génération. La prescription de certains ITK en fonction de l’existence de mutations de l’EGFR dans la tumeur ou dans les prélèvements d’ADN tumoral circulant a rendu ce mode de pré- lèvement particulièrement attractif, d’autant que sa simplicité est séduisante. De plus, il donne une vision globale de la présence de la mutation T790M indépendamment des phénomènes d’hétérogénéité tumorale. Il existe une bonne concordance entre la présence de la mutation T790M dans le sang, les urines et les biopsies. L’essor des plateformes NGS (Next-Generation Sequencing) permet aujourd’hui une analyse plus complète de l’ADN tumoral circu- lant qui ne se limite plus aux mutations de l’EGFR.
On envisage à présent des analyses multigéniques et même une quantification de la charge mutationnelle d’une tumeur à l’aide de ce prélèvement, cette charge mutationnelle tumorale étant un des biomarqueurs évalués pour prédire l’efficacité des immunothé- rapies (13). Ces analyses ne se substituent pas aux biopsies mais peuvent les compléter et les remplacer lorsque les biopsies et, surtout, les rebiopsies ne sont pas possibles (14).
Ciblage des anomalies
moléculaires dans les stades métastatiques
Initialement proposés chez des patients tout- venant, l’erlotinib et le géfitinib ont secondairement été
ONCO-PNEUMOLOGIE Oncologie thoracique : 20 ans de progrès, mais encore du chemin à parcourir
réservés aux patients porteurs de mutations de l’EGFR. Le géfitinib a été la première molécule proposée en première ligne pour le traitement des adénocarcinomes à la suite de l’étude IPASS (15).
L’erlotinib puis l’afatinib ont suivi, avec des autorisa- tions de mise sur le marché (AMM) dès la première ligne dans cette indication. L’étude ARCHER 1050 (dacomitinib versus géfitinib) [16] a comparé un
ITK de deuxième génération avec une molécule de première génération sur les tumeurs EGFR muté.
Dans cette étude randomisée, le dacomitinib amé- liore de façon significative la survie sans progression (SSP) ainsi que le taux de réponse par rapport au géfitinib. Les données de survie globale (SG) ne sont pas matures actuellement, mais il est peu probable que les ITK de deuxième génération remplacent ceux de première génération en première ligne. En effet, l’étude pivotale FLAURA démontre la supériorité de l’osimertinib sur les ITK de première génération (17).
Le critère de jugement principal, la SSP, surpasse ce qui a été observé auparavant avec les ITK de première et de deuxième générations (figure 2).
L’osimertinib, ITK de troisième génération actif sur les mutations des exons 19 et 21 de l’EGFR et sur la mutation T790M (18), plutôt que de rester réservé au traitement des tumeurs résistantes aux ITK et présentant la mutation T790, pourrait devenir à terme le traitement de première ligne des patients EGFR muté.
Les problématiques concernant le ciblage d’ALK sont semblables. Le crizotinib a été comparé à la chimio- thérapie et s’avère supérieur en SSP ; il est devenu le traitement de première ligne des tumeurs avec réarrangement d’ALK (19). Le céritinib, molécule de deuxième génération, a aussi montré sa supé- riorité sur la chimiothérapie (20). L’étude ALEX a comparé l’alectinib, une autre molécule de deuxième génération, au crizotinib : l’alectinib améliore de façon importante la SSP (HR = 0,47), retarde le temps jusqu’à progression cérébrale et améliore la réponse et la durée de réponse au niveau cérébral, et ce avec un profil de tolérance plus favorable que celui du crizotinib, ce qui en fait une option de pre- mière ligne pour les années à venir (21). D’autres molécules de troisième génération, le brigatinib et le lorlatinib, viendront à terme essayer de détrôner l’alectinib. On sait depuis 2012 qu’environ 2 % des tumeurs bronchiques présentent un réarrangement de ROS1 (22). Ces tumeurs sont sensibles au cri- zotinib. Cinq études de phase I ou II donnent des taux de réponse très encourageants avec ce médica- ment. Dans l’étude de A.T. Shaw, la durée moyenne de réponse est de 17,6 mois, ce qui est un progrès majeur dans les CBNPC. La SSP est de 19 mois, ce qui est inédit pour une population de patients ayant été traités antérieurement. ROS1 a aussi été évalué dans le cadre du programme AcSé, où 39 patients ROS1 ont été traités par crizotinib. Le taux de réponse, de 70 %, concorde avec ce qui est observé dans la littérature ; en revanche, la SSP (médiane : 9,1 mois) est moins bonne, probablement du fait de l’inclusion Osimertinib
Médiane : 18,9 mois (IC95 : 15,2-21,4) ITK de l’EGFR de première génération Médiane : 10,2 mois (IC95 : 9,6-11,1)
Survie sans progression
Patients à risque (n)
Mois depuis la randomisation 100 –
80 –
60 –
40 –
20 –
0 –
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
279 262 233 210 178 139 71 26 4 0
277 239 197 152 107 18 37 10 2 0
HR = 0,46 ; IC95 : 0,37-0,57 p < 0,0001
Figure 2. Étude FLAURA : survie sans progression. L’osimertinib améliore de façon impor- tante la survie sans progression (objectif principal) par rapport aux inhibiteurs de tyrosine kinase de première génération.
53,8
9,5
27,0 0,8
0,9
1,7
3,7 2,6
Mutation active EGFR Mutation res EGFR Mutation HER2 Mutation KRAS Mutation BRAF Mutation PI3K Réarrangement d’ALK Inconnu/autres
(n = 9 911)
Résultats exprimés en pourcentage des données disponibles
Figure 1. Étude BIOMARQUEURS France : profil de distribution des biomarqueurs.
de patients plus lourdement prétraités que dans l’étude pivotale de Shaw. Parmi les molécules en cours d’investigation, le lorlatinib, qui cible à la fois ALK et ROS1 (23), s’avère prometteur.
Parmi les autres mutations oncogéniques obser- vées dans les CBNPC, on notera les mutations de BRAF (24), celles de l’exon 14 de Met (25), et enfin les réarrangements de NTRK1 (26). Ces anomalies moléculaires sont rares mais néanmoins ciblables, bien que leur rareté complique le développement et l’enregistrement des traitements ciblés les concer- nant. Si la première association de thérapies ciblées, tramétinib-dabrafénib, a pu obtenir une AMM pour le ciblage de la mutation V600E, en revanche, le ciblage des mutations de l’exon 14 de Met et celui des anomalies de NTRK restent sans molécule enre- gistrée actuellement.
Immunothérapie des CBNPC
Après un engouement majeur et des déceptions à la mesure de l’enthousiasme initial, les stratégies de ciblage de l’immunité avaient quitté le devant de la scène. Le retour de cette thématique, depuis 2010, a fait renaître l’espoir de nouvelles approches.
Le ciblage des molécules de costimulation de la réponse immunitaire constitue une nouvelle voie thérapeutique. Le CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) est un régulateur négatif de l’activation des lymphocytes T. L’ipilimumab et le trémélimumab bloquent spécifiquement la fixation de CTLA-4 à son ligand. Ce blocage augmente l’activation des cellules T et leur prolifération, ce qui conduit à une infiltration tumorale par les cellules T et à la régres- sion de la tumeur. Une autre possibilité est le ciblage de PD-1 (Programmed cell Death protein 1) et PD-L1.
Le récepteur PD-1 inhibe l’activité des cellules T, et son ligand, PD-L1, aide les cellules tumorales à se soustraire à l’action du système immunitaire de l’hôte. Le blocage de PD-1 ou de PD-L1 augmente la réponse immune dans des modèles in vitro. La modu- lation de PD-1 concerne les lymphocytes T infiltrant les tissus. Ainsi, la réaction immune et inflamma- toire est compartimentée dans les tissus lorsqu’on lève l’inhibition par l’anticorps anti-PD-1. Après des études initiales très encourageantes (27), l’immuno- thérapie s’est très facilement imposée en deuxième ou troisième ligne par rapport à la chimiothérapie, dont l’activité et la tolérance sont relativement déce- vantes (28-31). Deux ans déjà que le nivolumab est prescrit en routine, généralement en deuxième ligne pour les carcinomes épidermoïdes, et selon le statut
PD-L1 et le performance status (PS) en deuxième ou en troisième ligne pour les CBNPC non épidermoïdes.
En première ligne, l’étude KEYNOTE-024 (32) a comparé le pembrolizumab avec un doublet basé sur les sels de platine au choix des investigateurs : carboplatine ou cisplatine et pémétrexed ou gem- citabine ou carboplatine- paclitaxel, enfin l’entretien par pémétrexed était possible. L’objectif principal de cette étude était la SSP. Les patients devaient notamment être atteints d’un CBNPC avancé expri- mant PD-L1 dans au moins 50 % des cellules tumo- rales, ne devaient pas avoir de mutation EGFR, de réarrangement d’ALK, ni de métastases cérébrales ou ces dernières devaient avoir été traitées. Trois cent cinq patients ont été inclus. Cette étude est positive sur son objectif principal, la SSP, mais on note aussi une supériorité en termes de réponse au pembroli- zumab (44,8 contre 27,8 % ; p : 0,0011) et en termes de SG. Cet avantage en SG se maintient (figure 3), et tous les sous-groupes étudiés montrent un avantage du pembrolizumab en SG par rapport à la chimio- thérapie. Le profil de tolérance était aussi en faveur du pembrolizumab avec moins d’effets indésirables de tous grades. Cette étude a été suivie de l’AMM du pembrolizumab comme traitement de première ligne en monothérapie chez les patients atteints de CBNPC exprimant PD-L1 dans au moins 50 % des cellules tumorales. Le pembrolizumab s’impose donc comme traitement de première ligne chez les patients en bon état général dont la tumeur exprime fortement PD-L1 (> 50 % des cellules tumorales).
Survie globale (%)
Patients à risque (n) Mois
100 – – 80 – – 60 – – 40 – – 20 – – 0 –
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0 151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0
51,5 % 70,3 %
34,5 % 54,8 %
Événements, n SG médiane, mois (IC95) HR (IC95)
Pembrolizumab 73 30 (18,3-NA) 0,63 (0,47-0,86)
p = 0,002
Médiane (IC95) 30 mois (18,3 mois – NA) 14,2 mois (9,5 – 19 mois)
Chimiothérapie 96 14,2 (9,8-19,0)
Pembrolizumab Chimiothérapie
Figure 3. Étude KEYNOTE-024 : données actualisées.
ONCO-PNEUMOLOGIE Oncologie thoracique : 20 ans de progrès, mais encore du chemin à parcourir
Pour les patients dont la tumeur exprime peu ou pas PD-L1, nous sommes en attente des études associant immunothérapie et chimiothérapie, mais d’ores et déjà, un bref communiqué de presse annonce que l’étude associant atézolizumab -bévacizumab et chimiothérapie semble avoir atteint son objectif principal. On attend les résultats d’autres asso- ciations, notamment ceux des associations anti-PD-1 ou PD-L1 et anti-CTLA-4. Ces résultats vont contri- buer à modifier profondément la première ligne de chimiothérapie des CBNPC. La sélection des indica- tions thérapeutiques prendra en compte des carac- tères cliniques (état général, présence de métastases cérébrales symptomatiques, atteinte auto-immune concomitante), anatomopathologiques (expression de PD-L1), moléculaires (mutation EGFR, réarran- gement d’ALK, de ROS1) qui orienteront plutôt vers un traitement ciblé. D’autres biomarqueurs, comme la “charge mutationnelle tumorale”, sont proposés et auront sûrement un jour un intérêt pour le choix de l’immunothérapie, ne serait-ce que parce qu’ils sont accessibles simplement dans l’ADN tumoral circulant.
L’introduction actuelle de l’immunothérapie en première ligne va certainement modifier le raison- nement thérapeutique en deuxième ligne : il est vraisemblable que la chimiothérapie sera proposée et, pour certains, des doublets de chimiothérapie à base de sels de platine.
L’avenir de l’immunothérapie verra vraisemblable- ment l’utilisation plus précoce de ces traitements, notamment l’utilisation adjuvante postopératoire ou post-chimioradiothérapie.
L’immunothérapie a donc une utilisation large et qui s’élargira encore, mais des questions demeurent, telle celle de l’efficacité de cette classe thérapeutique sur les populations de patients dont la tumeur pré- sente une mutation oncogénique. En effet, des résul- tats discordants laissent penser que ces populations bénéficient moins de l’immunothérapie, mais aucune conclusion définitive ne saurait être établie. De la même manière, la durée idéale du traitement par immunothérapie chez les longs répondeurs n’est pas encore parfaitement définie. Certains essais théra- peutiques proposent de stopper à 2 ans, alors que pour d’autres, le traitement par anti-PD-1 ou PD-L1 est continu. L’étude de phase IIIb/ IV CheckMate-153 a comparé le bénéfice clinique d’un traitement de 1 an par nivolumab à la dose classique de 3 mg/ kg toutes les 2 semaines (groupe N1, n = 87) à celui de la poursuite du nivolumab (groupe PN, n = 76) chez des patients atteints de CBNPC de stade IIIb/ IV stables ou répondeurs au-delà de la première ligne
thérapeutique (33). Cet essai, dont l’objectif principal était l’évaluation de la tolérance, a conduit à la com- munication de données sur l’efficacité alors qu’il n’y avait pas de revue centralisée de la réponse et que les patients étaient évalués toutes les 8 semaines. Le bénéfice est en faveur du groupe poursuivant l’im- munothérapie, indépendamment du type de réponse initiale au traitement (stable ou répondeur). Dans le groupe s’arrêtant à 1 an, 49 % (43) des patients ont progressé à nouveau, et 79 % (34) d’entre eux ont été retraités par nivolumab. La durée médiane de ce second traitement est décevante à 3,8 mois.
Assez logiquement, les effets indésirables sont plus nombreux dans le groupe poursuivant le nivolumab (39 contre 25 %). Cette étude donne un signal en faveur de la poursuite du traitement, sans toutefois fournir d’argument définitif sur la durée idéale de traitement. Des essais randomisés dédiés devront répondre à cette question cruciale. La durée de traitement chez les patients répondeurs pose une problématique de coût, mais aussi de surcroît d’acti- vité ambulatoire en saturant les structures d’hôpital de jour. Enfin et surtout, cela fait écho au souhait des patients qui, ayant retrouvé une qualité de vie optimale, ont le désir d’espacer ou d’arrêter le trai- tement.
Traitement des CBNPC de stade III inopérables
Le traitement des CBNPC de stade III inopérables repose, depuis plusieurs décennies, sur la radio- thérapie. Dès les années 1980, la supériorité de la chimioradiothérapie séquentielle sur la radio- thérapie seule a été établie. Plusieurs modalités de radiothérapie ont été évaluées à cette époque : bifractionnée, accélérée, continue avec ou sans radiothérapie du week-end. Finalement, ce sont les modalités de radiothérapie avec une fraction par jour durant 5 jours par semaine qui se sont imposées, et qui sont désormais le socle des traitements de chimioradiothérapie. La chimio radio thérapie séquen- tielle a amélioré le contrôle à distance de la maladie mais n’a pas eu l’effet escompté sur le contrôle local de la maladie, qui reste notoirement insuffisant avec cette modalité.
La chimioradiothérapie concomitante a permis une amélioration significative du contrôle local et est devenue un standard chez les patients en bon état général atteints d’un CBNPC de stade III inopérable.
Les modalités précises de la chimiothérapie ont été définies au cours des années 1990 : si certains ont
initialement proposé une chimiothérapie à faible dose radiosensibilisante (34), cette modalité a été progressivement abandonnée au profit de modalités plus traditionnelles de chimiothérapie associant le cisplatine ou, plus rarement, le carboplatine, et soit le paclitaxel, soit la vinorelbine, soit très récemment le pémétrexed (35).
Depuis ces travaux, les progrès ont marqué une pause dans ce domaine ; il a fallu attendre cette année les résultats intermédiaires de l’étude PACIFIC pour observer une avancée très importante. Cette étude de phase III soulève la question du bénéfice d’une immunothérapie adjuvante par durvalumab (anti-PD-L1), après une radiochimiothérapie chez les patients atteints d’un CBNPC de stade III non évolutif (36). Les patients inclus devaient présenter un PS de 0 ou 1 et avoir reçu au moins 2 cycles de chimiothérapie à base de platine, associés à une irradiation thoracique. Le statut PD-L1 n’était pas pris en compte dans les critères d’inclusion.
Entre 1 et 42 jours après la radiochimiothérapie, les patients étaient randomisés en 2 groupes : dur- valumab 10 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines ou placebo, 12 mois maximum. Les 2 objectifs princi- paux étaient la SSP, évaluée de façon indépendante, et la SG. Sept cent treize patients ont été randomisés entre mai 2014 et avril 2016. Parmi ceux-ci, 709 ont reçu un traitement de consolidation (durvalumab : n = 473 ; placebo : n = 236 ). La SSP médiane à partir de la randomisation était significativement prolongée avec le durvalumab (16,8 mois ; IC95 : 13,0-18,1) par rapport au placebo (5,6 mois ; IC95 : 4,6-7,8 ; HR = 0,52 ; p < 0,000 1) [figure 4]. La durée médiane de réponse objective était plus longue avec le durvalumab (non atteinte versus 13,8 mois). Les données de SG étaient immatures et seront présen- tées ultérieurement. Des événements indésirables de grade 3-4 étaient rapportés chez 29,9 et 26,1 % des patients traités par durvalumab ou placebo, respec- tivement, le plus fréquent étant la pneumopathie (4,4 contre 3,8 %). Un arrêt du traitement pour évé- nement indésirable a été rapporté dans 15,4 et 9,8 % des cas. La tolérance du durvalumab apparaît donc globalement bonne, sans majoration importante des effets indésirables par rapport au placebo, ce qui est plutôt une bonne nouvelle, surtout après une radiochimiothérapie dont on pouvait craindre une toxicité pulmonaire fortement limitante. Cette étude apporte pour la première fois depuis bien longtemps un changement potentiel de stratégie thérapeutique pour les CBNPC de stade III non opé- rables. Les données de SG confirmeront sûrement l’impact favorable de l’immunothérapie, même s’il
est probable qu’un certain niveau de crossover avec des immunothérapies utilisées lors de la progression dans le groupe contrôle réduiront la différence de SG observée entre les 2 groupes.
D’autres études sont actuellement en cours, en situation pré- et postopératoire.
De nouvelles options dans les mésothéliomes
Depuis l’étude de N.J. Vogelzang en 2002 (37), l’association pémétrexed-cisplatine s’est imposée comme le standard thérapeutique des mésothé- liomes inopérables. L’étude IFCT-GFPC-0701 MAPS (Mesothelioma Avastin® plus Pemetrexed- cisplatin Study) a comparé en première ligne chez des patients atteints de mésothéliome pleural le schéma pémé- trexed-cisplatine associé ou non au bévacizumab (38).
Cette étude atteint son objectif principal d’amélio- ration de la SG avec un gain de médiane de survie de 2,7 mois au prix d’une augmentation modérée des effets indésirables, en particulier liés au bévacizumab (HTA, thrombose, hémorragie). Cette grande étude de phase III a été la première depuis une décennie à améliorer la survie dans cette maladie. L’association pémétrexed- cisplatine-bévacizumab est donc pro- posée en première ligne. La stratégie de ciblage de l’angiogenèse semble constituer une voie d’actualité dans les mésothéliomes, avec des résultats promet- teurs pour le nintédanib (ITK multicible inhibant VEGFR 1 à 3, PDGFR α et β, FGFR 1 à 3, Src et Abl kinases) dans l’étude LUME-Meso (39).
100 – 80 – 60 – 40 – 20 – 0 –
Temps médian (IC95), mois
Durvalumab 23,2 (23,2-NA)
0 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
HR = 0,52 ; IC95 : 0,39-0,69 ; p < 0,0001 Durvalumab
Placebo
Délai depuis la randomisation (mois)
Probbilité de décès ou de métastases à distance (%)
Patients à risque (n)
476 407 336 288 173 91 46 22 4 1 0 237 184 129 106 63 32 16 5 4 0 0
Placebo 14,6 (10,6-18,6)
Figure 4. Étude PACIFIC : courbes de survie sans progression..
ONCO-PNEUMOLOGIE Oncologie thoracique : 20 ans de progrès, mais encore du chemin à parcourir
Les options au-delà de la première ligne thérapeutique restent extrêmement réduites. Globalement, les inhibiteurs de PD-1, nivolumab et pembrolizumab, ont une activité certaine dans les mésothéliomes, avec un profil de tolérance acceptable. L’association ipilimumab-nivolumab apporte un bénéfice supplé- mentaire en SG. La positivité de l’immunomarquage PD-L1 est associée avec le taux de réponse au trai- tement. Bien entendu, il est encore trop tôt pour faire de ces traitements un standard thérapeutique, mais des études de phase III sont en cours. L’étude IFCT MAPS2, déjà présentée au congrès américain en oncologie clinique 2017 (40), a testé le nivolumab ou l’association nivolumab- ipilimumab chez des patients prétraités par 1 ou 2 lignes de chimiothérapie. Cette étude montre des taux importants de réponse et des chiffres élevés de SSP et de SG. Dans cette étude, il existe une association entre l’expression de PD-L1 supérieure à 1 % et le taux de réponse et de contrôle de la maladie par l’immunothérapie dans les groupes monothérapie et bithérapie. Le profil de tolérance est acceptable. Des événements indésirables pendant les 6 premières injections de traitement (12 premières semaines) étaient rapportés chez 88,9 % des patients sous nivolumab et chez 93,4 % de ceux recevant l’as- sociation. On notait 12,7 % d’effets indésirables de grade 3-4 avec le nivolumab et 26,2 % avec l’associa- tion. Seule une toxicité de grade 5 était observée avec l’association (4,9 %). Les événements indésirables les plus fréquents étaient une fatigue, une diarrhée et des perturbations thyroïdiennes biologiques.
Cette étude académique française montre pour la première fois en deuxième et troisième lignes des taux de contrôle de la maladie à 12 semaines
supérieurs à 40 %, confirmant l’efficacité de cette nouvelle approche de traitement par immuno- thérapie. Ces données, qui donnent un vrai signal d’efficacité de l’immunothérapie dans le traitement du mésothéliome pleural, constituent un rationnel pour poursuivre le développement de ces molécules.
L’immuno-oncologie confirme donc son intérêt dans ce type de tumeurs.
Conclusion
Il y a 2 décennies, la cancérologie thoracique était le parent pauvre de la pneumologie et de l’oncologie médicale. Des progrès incontestables ont amé- lioré les procédures diagnostiques, ont instauré le démembrement des pathologies et, ainsi, la person- nalisation thérapeutique ; enfin, les travaux récents sur la modulation de l’immunité rendent possible le concept de chronicisation de la maladie. Ces progrès ne sont que le début d’un long chemin, la guérison pour tous est encore très loin, et un objectif attei- gnable pour notre génération de médecins serait idéalement la chronicisation de la maladie pour tous. Nous en sommes toujours loin. Aujourd’hui, les cancers bronchiques surviennent encore chez des patients âgés, avec un fort retentissement sur l’état général. De plus, la concomitance de pathologies associées liées au mode de vie ou à l’âge rend com- plexe l’intervention thérapeutique. La généralisation des progrès obtenus chez les patients sélectionnés des études cliniques aux patients de la consultation courante est un objectif que nous devons garder en
ligne de mire. ■
1. Smoragiewicz M, Laskin J, Wilson D et al. Using PET-CT to reduce futile thoracotomy rates in non-small-cell lung cancer: a population-based review. Curr Oncol 2014;21(6):e768-74.
2. Arriagada R, Bergman B, Dunant A et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350(4):351-60.
3. Depierre A et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20(1):247-53.
4. Pisters KM. Induction chemotherapy in early-stage non- small-cell lung cancer. Curr Oncol Rep 2003;5(4):307-8.
5. Burdett S, Rydzewska L, Tierney J et al. Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2016;9:CD002142.
6. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus peme- trexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26(21):3543-51.
7. Paez JG, Jänne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304(5646):1497-500.
8. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsive- ness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350(21):2129-39.
9. Choi YL, Takeuchi K, Soda M et al. Identification of novel isoforms of the EML4-ALK transforming gene in non-small cell lung cancer. Cancer Res 2008;68(13):4971-6.
10. Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung
cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet 2016;387(10027):141-26.
11. Ilie M, Hofman V, Long-Mira E et al. “Sentinel” circu- lating tumor cells allow early diagnosis of lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease. PloS One 2014;9(10):e111597.
12. Tissot C, Toffart AC, Villar S et al. Circulating free DNA concentration is an independent prognostic biomarker in lung cancer. Eur Respir J 2015;46(6):1773-80.
Références bibliographiques
L’auteur déclare avoir des liens d’intérês avec Roche, MSD, BMS, Pfizer, Takeda, AbbVie, AstraZeneca, Lilly, Novartis, Boehringer Ingelheim.
13. Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L et al. First-line nivo- lumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2017;376(25):2415-26.
14. Redig AJ et al. Prospective study of repeated biopsy feasibility and acquired resistance at disease progres- sion in patients with advanced EGFR mutant lung cancer treated with erlotinib in a phase 2 trial. JAMA Oncol 2016;2(9):1240-2.
15. Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011;29(21):2866-74.
16. Wu YL, Cheng Y, Zhou X et al. Dacomitinib versus gefi- tinib as first-line treatment for patients with EGFR-muta- tion-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050):
a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(11):1454-66.
17. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018;378(2):113-25.
18. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib.
N Engl J Med 2005;352(8):786-92.
19. Solomon BJ, Mok T, Kim DW et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014;371(23):2167-77.
20. Scagliotti G, Kim TM, Crinò L et al. Ceritinib vs chemo- therapy (CT) in patients (pts) with advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with CT and crizotinib (CRZ): results from the confirmatory phase 3 ASCEND-5 study G. ESMO 2016 : abstr. LBA42–PR.
21. Peters S, Camidge DR, Shaw AT et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;377(9):829-38.
22. Bergethon K, Shaw AT, Ou SH et al. ROS1 rearrange- ments define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol 2012;30(8):863-70.
23. Shaw AT, Felip E, Bauer TM et al. Lorlatinib in non-small- cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an inter- national, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol 2017;18:1590-9.
24. Planchard D, Besse B, Groen HJM et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):984-93.
25. Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5(8):850-9.
26. Vaishnavi A, Capelletti M, Le AT et al. Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nat Med 2013;19(11):1469-72.
27. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer.
N Engl J Med 2012;366(26):2443-54.
28. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(17):1627-39.
29. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35.
30. Herbst RS1, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10027):1540-50.
31. Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M et al. Atezoli- zumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet 2016;387(10030):1837-46.
32. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembro- lizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small- cell lung cancer. N Engl J Med 2016;375(19):1823-33.
33. Spigel D, McLeod M, Hussein MA et al. Randomized results of fixed-duration (1-yr) vs continuous nivolumab in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2017: abstr. 12970.
34. Schaake-Koning C, Maat B, van Houtte P et al. Radio- therapy combined with low-dose cis-diammine dichloropla- tinum (II) (CDDP) in inoperable nonmetastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): a randomized three arm phase II study of the EORTC Lung Cancer and Radiotherapy Coopera- tive Groups. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990;19(4):967-72.
35. Senan S, Brade A, Wang LH et al. PROCLAIM: randomized phase iii trial of pemetrexed-cisplatin or etoposide-cisplatin plus thoracic radiation therapy followed by consolidation chemotherapy in locally advanced nonsquamous non-small- cell lung cancer. J Clin Oncol 2016;34(9):953-62.
36. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2017;377(20):1919-29.
37. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothe- lioma. J Clin Oncol 2003;21(14):2636-44.
38. Zalcman G, Mazieres J, Margery J et al. Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Meso- thelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS):
a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016;387(10026):1405-14.
39. Grosso F et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatin in patients with malignant pleural mesothelioma: phase II results from the randomized, placebo-controlled LUME- Meso trial. J Clin Oncol 2017;35(31):3591-600.
40. Scherpereel A, Mazieres J, Greillier L et al. Second- or third-line nivolumab (Nivo) versus nivo plus ipilimumab (Ipi) in malignant pleural mesothelioma (MPM) patients:
Results of the IFCT-1501 MAPS2 randomized phase II trial.
ASCO® 2017: abstr. LBA8507.
Références bibliographiques (suite de la page 70)
