Trypanosoma brucei gambiense

Texte intégral

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(2) En peu de mots, je dédie cette thèse A L’ETERNEL Merci pour tout ce que tu as fait pour moi durant toutes ces années, et pour tout ce que tu feras encore dans ma vie. Je t’aime et je suivrai tes voies toute ma vie. A ma Mère Natalia Gomes Aucun mot ne saurait exprimer mon amour et ma reconnaissance envers toi, merci pour tous les sacrifices que tu as consentis à mon égard, j’espère que tu trouveras dans ce travail le fruit de tes efforts. Que Dieu te bénisse et te donne longue vie, tu es la plus belle et la plus merveilleuse maman du monde. Obrigada mama te amo A mon Père José Antonio da silva Machado Merci de m’avoir donné la vie, pour tout le soutien, conseils, et encouragements que tu m’as toujours donné, reçois ce travail en signe de ma reconnaissance et que tu sois fier de moi comme tu l’as toujours été. Que Dieu te bénisse et te donne longue vie..

(3) A ma Sœur Alice Merci pour tes encouragements et ton soutien, sache que tu es ma petite sœur cherie, que Dieu te garde et te donne selon les désirs de ton cœur. A Mon frère Geraldo Merci pour tout, sache que tu es mon frère et que je te porte dans mon cœur. Que Dieu te bénisse et qu’il t’aide à réaliser tout tes rêves. A mes frères et sœurs Adilson, Bebucho, Betinho, Tatiana Ne voyez pas en moi un exemple à suivre mais à dépasser A Cadmo Merci pour tous les encouragements, soutien et l’amour que tu me portes, sache que tu es spécial pour moi et j’espére que notre histoire se poursuivra avec beaucoup d’amour et de bonheur. Que Dieu te bénisse. A mes cousins et cousine Benvindo, Antonio, Bela Recevez ce modeste travail en signe de remerciement pour toutes ces années, vous êtes pour moi non seulement des cousins mais surtout des amis. A la mémoire de ma grande mère ISABEL GOMES qui n’a pas pu voir la fin des mes études..

(4) A mes amis Rosa de Sousa, Helga Barros, Pour tous les bons moments qu’on a passés ensemble, j’espère que ce long moment d’absence n’a pas diminué notre amitié. Obahorin Hanifath, Hanifath, tu es une béninoise spéciale pour moi, merci pour toutes ces années, sache que je ne t’oublierai jamais, et je t’attends en Angola. Abiola Annie, Diop Mame Diarra, Diarra, grâce à vous ces années d’études ont été pour moi source de bonheur, je n’oublierai jamais toutes les folies qu’on a faites ensemble. J’espere qu’on se reverra un jour. Que Dieu vous bénisse. Mme Konaté Balkissa, merci pour tous les encouragements, surtout quand j’étais insupportable. Que Dieu te bénisse et à toute ta famille. Dassi Corinne, Zogo Nadège, Koissi Joël, N’tcha Bader, Agonsanou Ghislain, Nassur Salim, Karfo Raoul, c’était une promotion des fous, je ne vous oublierai jamais. Merci pour tout Gaicha, Hadiza, Nana, Amee, Nina, Ange, Marlene, Marlene sachez que je vous porte dans mon cœur. Silvano, jorge, Kinito, Kinito Eugenio, Osvaldo, Adinercio, Sandra, Juliana merci pour les bons moments passés ensemble..

(5) A.

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(7) A Notre Notre Maître et Président de thèse Madame le professeur Najia Benkirane AGOUMI Professeur d’Hématologie Vous nous faites un grand honneur en acceptant de présider le jury de notre thèse, ceci est pour nous l’occasion de vous témoigner notre profonde reconnaissance. Veuillez agréer, l’expression de notre plus haute considération.

(8) A Notre Maître Maître et Rapporteur de thèse Monsieur le Professeur Abdelaziz AGOUMI Professeur de parasitologie Nous vous remercions infiniment pour avoir accepté de nous encadrer, pour tous vos conseils, suggestions et pour vos amples connaissances dont nous avons eu la chance de profiter tout au long de ce travail Veuillez accepter, Monsieur, l'expression de nos sincères remerciements et notre profonde reconnaissance..

(9) A Notre Maître Maître et juge de thèse Monsieur le Professeur Yahia CHERRAH Professeur de pharmacologie Nous sommes très touchés par l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger notre travail. C’est pour nous l’occasion de vous témoigner notre estime et notre profonde reconnaissance.

(10) A Notre Maître Maître et Membre de jury Madame le professeur EL MELLOUKI Ouafae Professeur de parasitologie parasitologie Nous vous remercions vivement pour l'honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail. Avec respect et considération, veuillez accepter, cher maître, nos remerciements les plus sincères..

(11) A. Madame le Professeur AOUfI AOUfI SARA Professeur agrégée de parasitologie Si ce travail est arrivé à son terme, c’est bien grâce à votre aide précieuse. Je tiens à vous remercier pour votre attention, votre patience, vos conseils et suggestions, et votre disponibilité.

(12) A Monsieur le Professeur Josénando TEOPHILE Directeur de l’Institut de combat et contrôle des trypanosomoses À LuandaLuanda-Angola Angola Si ce travail a vu le jour c’est grâce à votre collaboration, nous vous sommes très reconnaissant de votre coopération. Veuillez accepter, Monsieur, l'expression de nos sincères remerciements et notre profonde reconnaissance..

(13) INTRODUCTION............................................................................................... 1 PARTIE I : GENERALITES SUR LA TRYPANOSOMOSE HUMAINE AFRICAINE HISTORIQUE ..................................................................................................... 4 I. En Afrique........................................................................................................................... 4 II. En Angola ........................................................................................................................... 5 Chapitre I :Trypanosomose humaine Africaine : Situation Actuelle I. Définition ............................................................................................................................ 6 II. Distribution Géographique ................................................................................................. 7 III. Situation actuelle de la THA .............................................................................................. 9 IV. Facteurs favorisant la recrudescence actuelle de la THA………………………………13 1. Facteurs géopolitiques.......................................................................................................... 13 1.1 Le choix des priorités de santé publiques................................................................... 13 1.2 Facteurs frontaliers ...................................................................................................... 13 2. Facteurs socio-politiques et économiques....................................................................... 14 2.1 Facteurs socio-politiques............................................................................................ 14 2.2 Facteurs économiques ................................................................................................ 14 3. Facteurs humains............................................................................................................ 15 3.1 Occupation de l’espace et comportements .................................................................. 15 3.2 Qualités du personnel de santé .................................................................................... 15 4. Autres facteurs................................................................................................................ 16. Chapitre II : Rappels parasitologiques et pathogénie I. Le parasite......................................................................................................................... 17 1. Classification................................................................................................................... 17 2. Morphologie .................................................................................................................... 17 II. Le vecteur ........................................................................................................................ 20 III. Cycle parasitaire.............................................................................................................. 22 1. Chez l’Homme ................................................................................................................ 22 2. Chez le vecteur ................................................................................................................ 22 IV. Réservoirs du parasite ..................................................................................................... 24 V. Modes de transmission .................................................................................................... 24 VI. Pathogénie et mécanismes d’échappement immunitaire ................................................. 25 1. Stade hémolymphatique .................................................................................................. 25 2. Neuropathogenèse : stade meningo-éncéphalitique ........................................................ 25 3. Mécanismes d’échappement immunitaire....................................................................... 26. Chapitre III : La maladie I. Clinique.............................................................................................................................. 27 1. Stade hémolymphatique .................................................................................................. 27 2. Stade meningo-éncéphalitique ........................................................................................ 28. 13.

(14) 3. Evolution générale............................................................................................................ 30 II. Diagnostic........................................................................................................................ 30 1. Eléments d’orientation du diagnostic............................................................................... 30 1.1 Signes cliniques............................................................................................................ 30 1.2 Signes biologiques non spécifiques.............................................................................. 31 1.2.1 Dans le sang ............................................................................................................ 31 1.2.2 Dans le LCR ............................................................................................................ 31 2. Diagnostic Parasitologique............................................................................................... 31 2.1 Dans le sang .................................................................................................................. 32 2.1.1 Méthodes directes................................................................................................... 32 2.1.2 Méthodes par concentration ................................................................................... 32 2.2 Dans le LCR .................................................................................................................. 33 2.3 Dans le suc ganglionnaire .............................................................................................. 33 3. Diagnostic Sérologique ..................................................................................................... 34 4. Apport de la biologie moléculaire ..................................................................................... 34 5. Détermination du stade de la maladie ............................................................................... 35 III. Traitement ........................................................................................................................ 36 1. Traitement de la phase hémolymphatique......................................................................... 36 1.1 La pentamidine (Pentacarinat *) .................................................................................... 36 1.2 La suramine (GERNANI*) ............................................................................................ 37 2. Traitement de la phase meningo-encéphalique (stade II).................................................. 38 2.1 Le Mélarsoprol (ARSOBAL*)...................................................................................... 38 2.2 Eflornithine ou DFMO (ORNIDYL*) ........................................................................... 39 2.3 Nifurtimox (LAMIT*).................................................................................................... 40 3. Molécules en développement ............................................................................................ 40 IV. Prophylaxie ...................................................................................................................... 41 1. Surveillance et lutte contre la THA................................................................................... 41 1.1 Réduction du réservoir de parasites ............................................................................... 42 1.2 Réduction de la densité des vecteurs.............................................................................. 42 1.2.1 Lutte chimique.......................................................................................................... 42 1.2.2 Lutte non chimique................................................................................................... 42 1.2.3 Le piégeage .............................................................................................................. 43 2. Le vaccin ........................................................................................................................... 43. PARTIE II : ETUDE PRATIQUE Chapitre I : Présentation de l’Angola et situation épidémiologique de la THA I. Présentation de l’Angola..................................................................................................... 46 1. Donnés géographiques et Démographiques ...................................................................... 46 2. Le personnel de la santé en chiffres ................................................................................. 47 II. Situation épidémiologique des Trypanosomoses en Angola............................................. 48 III. Facteurs ayant favorisé l’évolution de la THA en Angola............................................... 49 IV. Programme national de lutte contre la trypanosomose en Angola.................................. 50 1. Définition .......................................................................................................................... 50 2. Stratégies de lutte contre la trypanosomiase ..................................................................... 50. 14.

(15) 3. Ressources financières ..................................................................................................... 51. Chapitre II :Étude pratique I. OBJECTIFS ...................................................................................................................... 52 II. MATERIEL et METHODES......................................................................................... 52 III. RESULTATS ................................................................................................................. 53 1. Répartition de nouveaux cas ............................................................................................. 53 1.1 Répartition de nouveaux cas par an................................................................................ 53 1.2 Répartition de nouveaux cas par province et par année ................................................ 54 2. Activités de dépistage....................................................................................................... 58 2.1 Le dépistage global......................................................................................................... 60 2.2 Modalités de dépistage ................................................................................................... 62 3. Couverture des populations à risque ................................................................................. 63 4. Aperçu sur la séroprévalence et le TCP ............................................................................ 65 5. La Mortalité de la THA en Angola .................................................................................. 67 6. La lutte Antivectorielle...................................................................................................... 69 IV. DISCUSSION ................................................................................................................. 70 1. Evolution du nombre de cas ............................................................................................. 70 2. Nombre de cas selon la Région ........................................................................................ 71 3. Aperçu sur les activités de dépistage................................................................................ 73 4. Aperçu sur la Séroprévalence........................................................................................... 73 5. La mortalité ...................................................................................................................... 75. CONCLUSION et RECOMMANDATIONS RESUMES REFFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES. 15.

(16) Liste des figures Figure 1 : Répartition géographique des trypanosomoses à T. b. gambiense et T.b rhodesiense en Afrique sub-saharienne Figure 2 : Elimination puis résurgence de la maladie du sommeil en Afrique centrale. 8. 11. Figure 3 : Morphologie d’un Trypanosome. 18. Figure 4 : Formes du trypanosome selon l’étape du cycle. 19. Figure 5: Glossina spp. 20. Figure 6: Distribution géographique de la Tsé-tsé en Afrique. 21. Figure 7 : Schéma du cycle de trypanosome chez la mouche et chez l’homme. 23. Figure 8 : Hypertrophie des ganglions cervicaux (signe de winterbotoom). 29. Figure 9 : Carte administrative de l’ANGOLA. 46. Figure 10 : Distribution des espèces de Glossines en Angola. 48. Figure 11 : Evolution du nombre de nouveaux cas de trypanosomose humaine Africaine en Angola (2000-2007). 53. Figure 12 : Carte administrative de l’Angola montrant les provinces touchées. 54. par la maladie Figure 13 : Répartition du nombre de cas par province et par année. (2000-. 2007). 56. Figure 14 : Nombre de cas cumulé par province pour la période (2000-2007). 57. Figure 15 : Arbre décisionnel dans le diagnostic de la THA en Angola. 59. Figure 16 : Evolution du nombre de personnes dépistées pour la trypanosomose en Angola (2000-2007) Figure 17 : Répartition des modalités de dépistage Figure 18 : Evolution de la couverture des personnes à risque pour la THA (2000-2007) Figure 19: Evolution de la mortalité due à THA en Angola. 61 62 64 68. 16.

(17) Liste des tableaux Tableau I : Nombre de nouveaux cas de Trypanosomose humaine Africaine notifiés, 1998- 2004. 12. Tableau II : Nombre de nouveaux cas de THA en Angola (2000-2007). 53. Tableau III : Nombre de nouveaux cas par province et par année (2000-2007). 55. Tableau IV : Bilan des activités de dépistage pour la trypanosomose en Angola (2000- 2007) Tableau V : Répartition de différentes modalités de dépistage Tableau VI : Evolution de la couverture des populations à risque en Angola (2000-2007) Tableau VII : séroprévalence et taux de confirmation parasitologique de 2000 à 2007 Tableau VIII: Evolution du nombre de décès due à la THA en Angola (20002007) Tableau IX : Distribution de pièges placées et glossines capturés par province (2007). 60 62 63. 66. 67. 69. 17.

(18) Sigles et abréviations. THA : Trypanosomose Humaine Africaine OMS : Organisation Mondiale de la Santé ICCT : Institut de Combat et Contrôle des Trypanosomes VSG : Variant Surface Glycoprotein LCR : Liquide céphalo-rachidien SNC : Système nerveux central CTC : Centrifugation en Tube Capillaire QBC : Quantitative Buffy Coat mAECT : mini Anion Exchange Centrifugation Technique KIVI: kit for in vitro isolation CATT: Card agglutination trypanosomiasis test IFI:. Immunofluorescence indirect. PCR: Polymerase chain reaction BHM: Barrière hémato-encéphalique DDT: Dichlorophényltrichloroethane ADN: Acide désoxyribonucléique TCP: Taux de confirmation parasitologique. 18.

(19) 1.

(20) La Trypanosomose Humaine Africaine (THA), maladie qualifiée de réémergente en Afrique sub-saharienne, pose de nos jours un réel problème de santé publique. L’OMS (Organisation mondiale de la santé) estime que plus de 60 millions d’individus sont exposés au risque de contracter la maladie. L’infection chez l’homme est due à un protozooaire flagellé, Trypanosoma brucei gambiense en Afrique de l’Ouest et T. b. rhodesiense en Afrique de l’Est, transmis par la mouche tsé-tsé. Eliminée vers les années 60, la THA a progressivement resurgi dans les pays d’Afrique centrale, sans susciter pendant longtemps de réaction des pouvoirs nationaux et internationaux. Les conflits civils que connaissent ou qu’ont connu la plupart des pays endémiques, ainsi que le manque de moyens pour une lutte efficace ont entrainé une diminution voir un abandon. des activités de. surveillance de la maladie. La lutte contre cette maladie est un nouveau défi pour les pays endémiques. En effet, étant une maladie négligée les techniques de diagnostic, ainsi que le traitement n’ont guère évolué. Les thérapeutiques actuellement utilisées dans cette maladie ne sont pas satisfaisantes et ce, surtout au stade d’atteinte nerveuse à cause de leur toxicité. L’Angola pays situé en Afrique australe, fait partie des pays où la THA sévit sous forme épidémique à coté de la République Démocratique du Congo, du Soudan et de l’Ouganda. Ce travail est subdivisé en deux : la première partie comporte un rappel sur la THA, son épidémiologie, son diagnostic biologique ainsi que le traitement et la prophylaxie ; la deuxième partie comporte une étude rétrospective de 21619 cas de THA enregistrées en Angola sur une période de huit ans allant de 2000 à 2007.. 2.

(21) 3.

(22) Historique de la Trypanosomose Africaine I.. En Afrique. La Trypanosomose Africaine est connue en Afrique depuis le XVème siècle. Décrite dans les anciens écrits de commerçants arabes, et par les marchands d’esclaves, sous diverses appellations : léthargie du Bénin, mal de Loanda, névalene du Sénégal. Elle demeurait un mystère pour les populations et colons.[1,2] Les vrais progrès dans la connaissance de la maladie datent du XXème siècle, avec l'avènement de la microscopie. En 1901, Ford à découvert l’agent causal. En 1902, Dutton a identifié le parasite et en 1903, Bruce a mis en évidence l’existence d’un vecteur. [3] Faute de médicament efficace, la lutte ne reposait que sur l'isolement des malades et les déplacements des populations exposées. C'est la synthèse de l'atoxyl en 1905 qui a fourni aux médecins la première arme thérapeutique. Et c’est en 1910 que la première action de lutte antivectorielle, a été entreprise avec succès. [4] Entre les deux guerres mondiales, Jamot (Médecin français) édicte les règles de la lutte contre les grandes endémies.. [5]. Leur application en Oubangui-Chari. (République centre Africaine), au Cameroun et en Afrique occidentale française a apporté des résultats spectaculaires et a vu le triomphe du concept d'unités mobiles. [6]. 4.

(23) II.. En Angola. La Trypanosomose Humaine Africaine a été découverte en Angola au XIXème siècle, dans la région de Quiçama, au sud de Luanda le long du fleuve Kwanza. La lutte contre la maladie a commencé d’une manière rudimentaire en 1901, puis elle a été graduellement renforcée pendant la période coloniale. La première unité de lutte contre la maladie a été créée en 1926. À la fin des années 50, moins de 1000 cas ont été notifiés.. [7]. En 1974 à l’aube de l’indépendance,. seulement trois cas ont été détectés dans tout le pays. Suite à la guerre civile qu’a connue le pays après l’indépendance, les programmes de lutte n’étaient plus opérationnels. En 1997, 8275 nouveaux cas ont été signalés. Ce n’est qu’en 2000 que le programme national de lutte contre les trypanosomoses, a été rénové en Institut de Combat et Contrôle des Trypanosomoses (ICCT), et les activités de lutte contre la maladie ont repris. [8]. 5.

(24) Chapitre I : Trypanosomose humaine Africaine : situation actuelle I.. Définition. La Trypanosomose Humaine Africaine (THA), plus communément connue sous le vocable de maladie du sommeil est une maladie parasitaire à transmission vectorielle. Elle est due à un protozoaire flagellé : Trypanosoma brucei gambiense en Afrique de l'Ouest et en Afrique Centrale et T. b rhodesiense en Afrique de l'Est. La première forme est une anthroponose et la deuxième une antrhopozoonose. Le vecteur de la maladie est la glossine ou mouche Tsé-tsé. Une autre forme humaine de Trypanosomose (Trypanosomose Humaine Américaine) existe. Elle est due à Trypanosoma cruzi. Cette dernière sévit en Amérique et elle est connue sous le nom de maladie de Chagas. La Trypanosomose Humaine Africaine frappe les zones rurales et reculées là où les systèmes de santé sont les plus déficients ou inexistants.. [9,10]. Elle évolue au. sein de foyers dont la taille peut varier de celle d'un village à celle d'une région entière. À l'intérieur d'un même foyer, l'intensité de la maladie peut varier considérablement d'un village à un autre. [11] La Trypanosomose a aussi une forme animale causée par d'autres sous-espèces de parasites, pathogènes pour l'animal et différentes de ceux qui sont à l'origine de la THA.. 6.

(25) II.. Distribution Géographique. La Trypanosomose Humaine Africaine est exclusivement africaine et elle sévit dans une zone géographiquement située entre 15° latitude nord et 23° latitude sud, correspondant à la zone biologique du vecteur. Elle est focale, et ne concerne qu’une fraction des populations vivant dans 36 pays subsahariens endémiques, avec 259 foyers recensés.. [1]. On distingue dans le continent,. différentes zones en fonction de la prévalence de la maladie. Ainsi les pays sont classés en : ⇒. Pays non endémiques ou zones sans risque (avec 0 cas notifiés. pendant au moins 5ans) : Maroc ⇒. Pays d’endémicité incertaine ou zones à risque (0-25 nouveaux cas. par an) : Burundi, Namibie …..etc. ⇒. Pays de faible endémicité (26-100 nouveaux cas par an) : Bénin,. Kenya, Burkina Faso…etc. ⇒. Pays d’endémicité modérée. ou zones endémiques (101-500. nouveaux cas par an) : Cameroun, Cote d’Ivoire, République Centre Africaine….etc. ⇒. Pays épidémiques (plus de 500 nouveaux cas par an) : République. Démocratique du Congo, Angola, Soudan, Ouganda. [10]. 7.

(26) Figure 1 : Répartition géographique des trypanosomoses à T. b. gambiense et T. b. rhodesiense en Afrique sub-saharienne [10]. 8.

(27) III.. Situation actuelle de la THA. Maîtrisée durant l’époque coloniale, grâce à des dépistages réguliers et un traitement systématique des personnes atteintes, la THA est en recrudescence depuis une vingtaine d’années (fig.2).. [12,13]. Elle pose un grave problème de. santé publique, notamment en République Démocratique du Congo, en Angola,[8] au Soudan [14] et en Ouganda, pays considérés épidémiques. Dans certains villages en République Démocratique du Congo 90% de la population sont touchés. Dans d’autres pays considérés moyennement endémiques comme le Tchad, le Cameroun, la République centre Africaine, la Côte-d’Ivoire, la situation est aussi préoccupante. On estime entre 45.000 à 50.000 cas notifiés chaque année dans l’ensemble des pays africains. [15]. . Mais l’OMS estime que ce chiffre se situe entre 300.000 et. 500.000 cas, et que prés de 60 millions d’habitants sont exposés au risque de contracter la maladie.. [10]. Selon les estimations de l'OMS, seul un malade sur. dix a une chance d'être traité. Dans certaines régions, la mortalité par la THA dépasse celle imputée au sida ou au paludisme. [1]. . Des milliers de personnes meurent chaque année de la THA. sans même avoir été dépistées. En l'absence de traitement, le décès est inéluctable. Aujourd’hui grâce à une sensibilisation de la part de l’OMS, de la prise de conscience du danger de la maladie de la part des gouvernements africains, les programmes de lutte et de surveillance contre la maladie ont redémarré. Ils sont soutenus par l’OMS, et autres organisations internationales telles Médecins sans. 9.

(28) frontière, Caritas, Fondation Bill et Melinda Gates, et aussi grâce aux dons gratuits en médicaments donné par Sanofis-aventis en 2001 et 2006. [16] La THA semble aujourd’hui plus au moins contrôlée, même s’il existe encore de zones inaccessibles à la surveillance (tableau I). Lors de la cinquante-cinquième session du comité régional de l’Afrique de l’OMS (Mozambique) en 2005 l’élimination de la maladie en tant que problème de santé publique, a été envisagée pour les pays d’endémicité moyenne, ainsi que le renforcement des stratégies de dépistage et les moyens de lutte dans les pays épidémiques. Le nouveau défi lancé par l’OMS est d’atteindre une prévalence inférieure à un cas pour 10000 parmi les personnes à risque d’ici 2015. [10]. 10.

(29) Figure 2 : Elimination puis résurgence de la maladie du sommeil en Afrique centrale [1]. 11.

(30) Tableau I : Nombre de nouveaux cas de Trypanosomose humaine Africaine notifiés, 19982004 [17]. Espèce. 1998. 1999. 2000. 2001. 2002. 2003. 2004. 6610. 5351. 4546. 4577. 3621. 3115. 2280. Burkina-faso. 15. 15. 8. 8. 2. 3. 2. Cameroun. 54. 32. 27. 13. 32. 33. 17. Tchad. 134. 187. 153. 138. 715. 222. 483. RCA*. 1068. 869. 988. 717. 570. 538. 737. Congo. 201. 91. 111. 894. 1005. 682. 859. Cote d’ivoire. 121. 104. 169. 84. 92. 51. 72. 26318. 18684. 16975. 17322. 13853. 11481. 10369. 62. 28. 16. 17. 32. 23. 22. Gabon. 6. 38. 45. 30. 25. 26. 48. Soudan. 1726. 1312. 1609. 1804. 3163. 3076. 1766. Ouganda. 971. 1036. 1141. 424. 562. 501. 354. Kenya. 14. 22. 12. 14. 13. 0. 0. Malawi. 10. 11. 35. 38. 43. 70. 47. Tanzanie. 299. 288. 347. 258. 226. 111. 157. Ouganda. 283. 283. 266. 426. 328. 321. 318. Zambie. -. 15. 9. 6. 17. 7. 35. Pays Angola. T.b.gambiense. RDC* Guinéeéquatoriale. T.b.rhodesiense. *RCA : République Centrafricaine * RDC : République Démocratique du Congo. 12.

(31) IV.. Facteurs favorisant la recrudescence actuelle de la Trypanosomose humaine Africaine. Plusieurs facteurs environnementaux liés principalement à l’homme et à ses activités au sens large du terme, ont contribué à la recrudescence actuelle de la Trypanosomose en Afrique. Ces facteurs ne relèvent pas seulement du domaine médical, ou technique, mais également du domaine politique, économique, comportemental, et psychologique. 1. Facteurs géopolitiques 1.1.. Le choix des priorités de santé publiques. La THA est une maladie des régions rurales. Elle ne touche que les populations de zones rurales reculées, pas les citadins. C’est la maladie des zones rurales celles dont personne ne se préoccupe, donc souvent oubliés. par les. gouvernements. De plus le manque d’un vaccin et des thérapies efficaces, font aussi qu’elle ne soit pas considérée comme une priorité de santé publique. [18,19] 1.2.. Facteurs frontaliers. Les maladies transmissibles ne connaissent pas de frontières. Des activités de lutte bien menées d’un côté d’une frontière seront vouées à l’échec si le même travail n’est pas mené au même temps de l’autre côté. La coordination en matière de lutte était parfaitement au point autrefois. Ce n’est plus le cas actuellement. [18,20]. 13.

(32) 2. Facteurs socio-politiques et économiques 2.1.. Facteurs socio-politiques. Les pays les plus touchés par la THA connaissent ou ont connu des troubles socio-politiques parfois intenses ou de longue durée perturbant d’une façon durable le fonctionnement du système de santé tant dans le domaine du personnel que dans la possibilité de mener des activités de surveillance et sanitaires normales, que ce soit dans les centres fixes ou pour les équipes mobiles. C’est le cas de l’Angola, de la République démocratique du Congo, et du sud du Soudan.. [18,19, 21]. De plus ces troubles vont rendre inaccessibles une. partie ou la totalité des populations de certains foyers, soit parce que les équipes ne pourront plus circuler, soit parce que les populations auront fuit leurs zones habituelles de résidence, pour parfois se rapprocher un peu plus des lieux de transmission. C’est le facteur le plus incriminé dans la recrudescence actuelle de la trypanosomose africaine actuelle. [18] 2.2.. Facteurs économiques. La lutte contre la THA nécessite des moyens importants à la fois pour les matériels logistiques et pour les matériels techniques. En plus il faut prévoir de fonds nécessaires pour payer les indemnités de déplacement du personnel qui, sous la pression d’organisations internationales, se situent parfois à des niveaux très élevés. La mobilisation des ressources doit également se situer sur un long terme pour que la lutte contre la maladie soit efficace. Or la plupart des pays épidémiques sont de pays très pauvres. L’essentiel de ressources proviennent. 14.

(33) des partenaires extérieurs. Lorsque l’aide s’arrête, les actions de lutte font de même, et la transmission reprend et s’accroît. [18, 22, 23] 3. Facteurs humains 3.1.. Occupation de l’espace et comportements. La recrudescence de la THA en Afrique est en rapport avec les migrations saisonnières ou des réfugiés d’une région à l’autre, parfois vers de zones de forte transmission. C’est le cas par exemple du nord de l’Ouganda et du Soudan, où il y a eu déplacement de populations. Les réfugiés qui se cachaient dans la forêt ont été exposés aux mouches tsé-tsé dans des conditions sanitaires et nutritionnelles déplorables, ensuite ces populations ont introduit la maladie au sein des communautés où elles se sont installées. À noter aussi que le développement agricole, l’élevage du bétail, et de l’industrie du tourisme augmentent le contact homme- vecteur. [18, 24] 3.2.. Qualités du personnel de santé. Un autre problème lié à l’homme, est la qualité du personnel technique qui par manque de motivation, n’accepte pas de se rendre dans les zones rurales. Ceux qu’acceptent la plupart du temps n’ont pas de qualifications réelles pour pouvoir faire un travail à long terme qu’exige la maladie du sommeil. L’attrait de la vie en zone urbaine, le décalage de développement de plus en plus marqué entre les villes et les campagnes entraînent une surpopulation sanitaire des premières et une désertification des secondes. [18]. 15.

(34) 4. Autres facteurs En outre, l’homme n’est pas le seul hôte de Trypanosoma brucei. Les animaux, sauvages ou domestiques, peuvent également être piqués par la glossine et constituer ainsi un réservoir de la maladie. Les changements agro-écologiques peuvent changer l’habitat de la mouche tsétsé et augmenter ainsi le contact homme-vecteur. Le réchauffement climatique, peut entraîner : -Une augmentation possible de la densité des vecteurs jusqu’à une température optimale, au delà de laquelle l’effet inverse pourrait être observé. -Une augmentation de la longévité des vecteurs. -Une diminution de la durée d’incubation des agents infectieux. [25]. 16.

(35) Chapitre II : Rappels Rappels parasitologiques et pathogénie I.. Le parasite 1. Classification. Les trypanosomes appartiennent aux protozoaires primitifs du règne animal. Leur position taxonomique est la suivante : [26]. - Règne : Protiste - Embranchement : Sargomastigophora - Classe : Zoomastigophora - Ordre : Kinetoplastidae - Famille : Trypanosomatidae - Genre : Trypanosoma - Sous-genre : Trypanozoon - Espèce : brucei - Sous-espèces : - T.b. gambiense - T.b. rhodesiense - T.b. brucei (responsable d’une zoonose) 2. Morphologie Les. trypanosomes. sont. des. protozoaires. flagellés. sanguicoles,. exoérythrocytaires, mobiles, de forme allongée, aux deux extrémités pointues, avec un noyau central, un kinétoplaste contenant de l’ADN, et associé à la mitochondrie, une membrane ondulante et un flagelle libre situé à l’avant du parasite, prenant son origine près du kinétoplaste. [27,28]. 17.

(36) Figure 3 : Morphologie d’un Trypanosome [91]. Les sous-espèces de T.brucei se présentent différemment selon qu’ils se trouvent chez l’hôte vertébré ou chez l’insecte vecteur. Selon la position du kinétoplaste par rapport au noyau on distingue : ⇒. Les Trypomastigotes chez l’homme (kinétoplaste très postérieur,. membrane ondulante longue). ⇒. Les Épimastigotes chez l’insecte (kinétoplaste en avant du noyau,. membrane ondulante très courte). Les Trypomastigotes se présentent, dans le sang du malade, sous deux aspects : -La forme longue ou grêle dite "slender" (petit kinétoplaste subterminal, flagelle libre, membrane ondulante bien développé, noyau central), de taille. 18.

(37) moyenne de 25 à 35µm sur 2-3µm de large. C'est sous cette forme que le trypanosome se multiplie dans le sang. -La forme courte ou trapue, dite "stumpy"(pas de flagelle libre, mais possède tous les caractères de la forme longue), mesurant 12 à 26µm sur 4-5µm. C’est la forme infectante pour la mouche. C’est une forme de multiplication lente. [26,27]. Figure 4 : Formes du trypanosome selon l’étape du cycle : (a) epimastigotes chez l’insecte, (b) trypomastigote chez l’homme [91]. 19.

(38) II.. Le vecteur. Le vecteur de la maladie du sommeil la glossine, communément appelée mouche tsé-tsé, est un insecte diptère (une seule paire d’aile), brachycères appartenant à la famille des Glossinidae qui ne comporte qu’un seul genre (le genre Glossina) et une trentaine d’espèces et sous espèces. Elles sont strictement africaines. [28] C’est une grosse mouche (6 à 13 mm). Les ailes sont croisées en lames de ciseaux au repos. La trompe est érigée en avant même au repos. Les mâles et les femelles sont hématophages. L’activité est diurne, et elles se nourrissent aussi bien chez l’homme que chez l’animal. [26,27] Une étude menée en Côte d’ivoire a montré que les mouches [29]. se nourrissent préférentiellement. Leur durée de vie est de 3 à 6 mois.. Figure 5: Glossina spp [92]. 20. chez l’homme..

(39) On distingue deux groupes comportant des espèces vectrices : [28] ⇒. Le groupe « palpalis » avec : Glossina palpalis et sous-espèces,. Glossina fuscipes et sous-espèces, Glossina tachinoïdes, et Glossina caliginea. ⇒. Le groupe « morsitans » uniquement vecteur de T.b. rhodesiense,. avec : Glossina morsitans et sous espèces, Glossina pallidipes, Glossina swynnertoni, Glossina fuscipes et sous-espèce.. Figure 6: Distribution géographique de la Tsé-tsé en Afrique [92]. 21.

(40) III.. Cycle parasitaire. 1. Chez l’Homme Les trypanosomes sont inoculés à l'homme lors du repas sanguin d'une glossine infectante. Les trypanosomes qui pénètrent lors de la piqûre vont d’abord demeurer dans les tissus sous cutanés, au point de piqûre, donnant une sorte de furoncle : le chancre d'inoculation ou trypanome. Ces trypanosomes passent ensuite dans le sang, se multiplient et se dispersent grâce aux circulations sanguine et lymphatique, où ils restent pendant une durée variable, de quelques semaines à plusieurs années, jusqu’à ce qu’ils arrivent à traverser la barrière méningée qui protège le système nerveux central. [3,28] 2. Chez le vecteur La glossine s'infecte en prenant un repas sanguin contenant des parasites chez un hôte réservoir, animal ou homme. Le trypanosome après son ingestion par la mouche se retrouve, avec le sang ingéré, dans l'estomac. Par la suite, l'infection de la glossine aboutit à l'infection de la totalité de son tube digestif, y compris les glandes salivaires. Le développement se déroule en trois étapes : -L'établissement dans l'intestin - La migration -Multiplication dans les glandes salivaires Dans l’intestin de la mouche, les formes procycliques se transforment en épimastigotes longs et très mobiles, ceux-ci se multiplient et migrent vers les glandes salivaires, où elles se transforment en épimastigotes courts vers le. 22.

(41) huitième jour. Dans les glandes salivaires elles-mêmes, la multiplication des épimastigotes courts se poursuit. Ils se transforment en trypomastigotes métacycliques, infectants pour l'hôte vertébré vers le vingtième jour. [3, 28]. Figure 7 : Schéma du cycle de trypanosome chez la mouche et chez l’homme [93]. 23.

(42) IV.. Réservoirs du parasite. L'homme est le principal réservoir de T. b. gambiense, mais le chien et le porc sont aussi infectés. Pour T. b. rhodesiense, le réservoir principal est constitué par de nombreux animaux sauvages, du buffle à l'antilope en passant par le lion et le zèbre, ainsi que le bétail et l’homme. [26]. V.. Modes de transmission. Le principal mode de transmission se fait par piqûre de la glossine. D’autres modes de transmission existent à savoir : [27,28] - Voie congénitale - L’allaitement - Transfusion sanguine - Accidents de laboratoire - Par piqûre d’un autre insecte hématophage autre que la glossine, qui aurait piqué dans les minutes qui précèdent, un sujet infecté.. 24.

(43) VI.. Pathogénie et mécanismes d’échappement immunitaire 1.. Stade hémolymphatique. L’inoculation de trypanosomes à l’homme provoque d’abord une réaction immunitaire locale : le chancre ; avec infiltration de lymphocytes et de macrophages,. prolifération. de. cellules. endothéliales. et. fibroblastes. accompagnées de la multiplication de trypanosomes. Les trypanosomes migrent dans les voies lymphatiques efférentes vers les ganglions lymphatiques locaux ou ils se multiplient activement et sont ensuite libérés dans le sang circulant. Le parasite envahit le sang où il est grand consommateur de glucose qu’il utilise par la chaine glycolytique aérobie. [3,26] 2.. Neuropathogenèse: stade meningo-éncéphalitique. Au cours du stade nerveux, les parasites, avec leurs endotoxines et certaines sécrétions immunes (cytokines pro inflammatoires TNFα, IL1) vont endommager la barrière hématoencéphalique, ce qui leur permet de la franchir. Ils se retrouvent dans les espaces périvasculaires de Virchow-Robin marquant le passage de la méningite à l'encéphalite avec infiltrations périvasculaires dans les substances blanche d'abord, puis grise. [30, 31,32] Le début du stade nerveux est marqué par la présence dans le LCR de cellules inflammatoires accompagnées ou non de trypanosomes. Les modifications de la barrière hématoencéphalique aboutissent à l'envahissement des plexus choroïdiens, du thalamus, du postrema, de l'éminence médiane, ce qui explique les symptômes : troubles du sommeil, troubles extrapyramidaux, troubles sensoriels profonds. [33,34]. 25.

(44) Les troubles du sommeil consistent en une distribution modifiée de l'alternance éveil-sommeil au cours du cycle circadien. Ils s'expliquent par une modification du rythme des sécrétions hormonales liées au sommeil (cortisol, prolactine, rénine plasmatique et hormone de croissance). Des études ont prouvé que les phases de sommeil étaient synchrones aux pics de sécrétion de ces hormones. [35, 36,37]. 3.. Mécanismes d’échappement immunitaire. Du point de vue immunologique, le trypanosome peut être considéré comme un assemblage de quelques milliers d’antigènes invariables entourés par environ dix millions de copies d’un antigène. variable (VSG).. [3]. Le trypanosome. échappe aux défenses immunitaires de l'hôte en faisant varier son manteau antigénique. Le parasite change périodiquement le type de VSG qu'il exprime à sa surface, rendant la réponse des anticorps inefficace. La production d’anticorps anti-VSG débute par une activation polyclonale des lymphocytes B qui est considérablement amplifiée après un délai de 3 ou 4 jours par une activation passagère des lymphocytes T. Les IgM spécifiques de l’épitope variant (VSG) parviennent à détruire environ 90% de la population parasitaire par lyse immune (avec l’aide du complément), phagocytose après opsonisation et cytotoxicité. [38] Les antigènes variables libérés à répétition dans le sang sont responsables d’un profond dérèglement de la réponse immune et de la production de cytokines aboutissant à une immunodépression. complexes. immuns. résultants. [30]. causent. Les niveaux élevés d'IgM et les une. hyperplasie. du. système. réticuloendoplasmique, surtout dans la rate et les ganglions et sont responsables des symptômes de la phase hémolymphatique. [3,34]. 26.

(45) Chapitre III : La maladie I.. Clinique. La Trypanosomose évolue en deux stades : un stade hémolymphatique ou stade I et un stade meningo-éncéphalitique ou stade II. Le passage d’un stade à l’autre n’est pas distinct et reste très difficile à identifier chez le patient. Les signes et symptômes de la maladie sont peu nombreux, peu spécifiques et manquent dans un nombre non négligeable de cas. [3,39] Les deux maladies causées respectivement par T. b. gambiense et T. b. rhodesiense, diffèrent par la vitesse d'évolution. Le LCR d'un malade à T. b. rhodesiense peut être inflammatoire après 1 à 4 semaines tandis que pour T. b. gambiense, le sujet infecté garde un LCR normal pendant plusieurs mois ou même des années. À part cela, les tableaux cliniques sont superposables. [3] 1.. Stade hémolymphatique. Correspond à la présence du parasite dans le système sanguin et lymphatique. Il apparaît après une période d’incubation, pouvant aller de 5 à 8 ans pour T.b.gambiense, et quelques semaines pour T.b.rhodesiense. La symptomatologie clinique peut être résumée en quatre étapes : ⇒. Une fièvre, anarchique et rebelle à tout traitement non spécifique.. Elle oscille entre 38° et 38°5 et peut s’accompagner d’une détérioration de l’état général. ⇒. La présence de ganglions palpables (adénopathies), localisés le. long du cou et à sa base, signe de Winterbottom (fig.8).. 27.

(46) ⇒. Une hépato splénomégalie.. ⇒. Des signes cutanés qui sont de 3 types : les trypanides, les œdèmes. sur la face et le prurit. D’autres signes sont parfois décrits mais moins caractéristiques comme des troubles digestifs (vomissements, diarrhée), des lésions oculaires, des troubles cardio-vasculaires. [3, 39, 40] 2.. Stade meningo-éncéphalitique. A ce stade dit aussi de polarisation nerveuse, les parasites réussissent à traverser la barrière hémato-méningée. Les signes et symptômes à ce stade peuvent être résumés comme suit : [33, 35] ⇒. Troubles de la sensibilité : c’est surtout la sensibilité profonde qui. est perturbée. Cela se traduit, en particulier, par « le signe de Kérandel » : la douleur à la pression est telle que le malade ne peut tourner une clé dans une serrure. ⇒. Troubles psychiques : le comportement du malade peut aller de. l’apathie aux crises psychiatriques aiguës (tendances criminelles ou suicidaires, perversion), de l’hilarité à la tristesse. ⇒. Troubles moteurs : ils sont inconstants et variés. Plus tardivement. peuvent apparaître des crises convulsives. ⇒. Troubles neuroendocriniens : ils sont la conséquence d’une atteinte. de l’axe diencéphalo-hypophysaire qui règle la plupart des sécrétions hormonales. On observe de nombreux troubles hormonaux entraînant la. 28.

(47) stérilité (avec aménorrhée et frigidité chez la femme, impuissance chez l’homme). ⇒. Troubles du sommeil : ce sont les signes les plus évocateurs. Ils. commencent par une succession d’épisodes de veille et de sommeil. Le malade s’endort à n’importe quel moment pour se réveiller un peu plus tard et ceci de jour comme de nuit. Très souvent il y a une perturbation du rythme nycthéméral, avec des cycles de sommeil débutant par une phase de sommeil paradoxal alors que normalement cette phase ne commence qu’après une heure de sommeil orthodoxe. [41, 42,43] A la phase terminale le malade est dans un état d’hébétude permanent, coma et ensuite la mort si le malade n’est pas traité.. Figure 8 : Hypertrophie des ganglions cervicaux (signe de winterbotoom) [3]. 29.

(48) 3.. Evolution générale. L’évolution de la maladie se fait sur des années pour T.b. gambiense, et sur un mode aigu pour T.b. rhodesiense. Lorsque le malade est traité l’évolution se fait souvent vers la guérison sans séquelles. Non traité, la maladie évolue inexorablement vers la cachexie, l’apathie, le coma et la mort. [3,26]. II.. Diagnostic. Il n’existe aucun signe clinique qui puisse être considéré comme pathognomonique de la maladie du sommeil. Le diagnostic exact nécessite une confirmation au laboratoire. La démarche diagnostique comprend deux grandes étapes: le diagnostic de la maladie proprement dite, et le diagnostic de phase dans la maladie, dont dépendent les choix thérapeutiques. Le diagnostic de la maladie proprement dit se base sur une suspicion clinique ou sérologique, suivie de la mise en évidence du parasite dans le sang, la lymphe ganglionnaire ou le LCR. La biochimie (dosage de protéines) et la cytologie (numération de cellules inflammatoires) du LCR permettent de déterminer le stade d'évolution de la maladie. [44,45] 1. Eléments d’orientation du diagnostic 1.1. Signes cliniques Dans la THA, la suspicion est faite selon la zone géographique du patient, suivie d’un examen physique du patient. Le médecin recherche alors les signes subjectifs, troubles du comportement (hilarité, colère injustifiés, apathie, etc.). 30.

(49) présence de ganglions (adénopathies cervicales ou sus-claviculaires), signes cutanés (œdèmes de la face, trypanides). [3, 26] 1.2. Signes biologiques non spécifiques 1.2.1.. Dans le sang. L’hémogramme montre une anémie, une hyperleucocytose avec une augmentation de monocytes, de plasmocytes, lymphocytes. La présence de cellules de Mott est presque pathognomonique. [26] La vitesse de sédimentation est élevée (100-150mm) à la première heure. 1.2.2.. Dans le LCR. Dans la THA, le taux de protéines totales du LCR est significativement plus élevé que 0,32 g/L (taux considéré comme la teneur normale). De plus, il est reconnu que dans la maladie du sommeil, le LCR des patients contient des IgM dont la valeur dépasse 8 à 16 fois la valeur normale.. [44]. La recherche des IgM,. n’est guère aisée sur le terrain. Un test d’agglutination de particules de latex sensibilisées est en cours d’évaluation. [46] 2.. Diagnostic Parasitologique. La règle est de ne traiter un patient qu’une fois la preuve faite de sa maladie. La mise en évidence du parasite est donc la clé du diagnostic dans la trypanosomose humaine africaine. La recherche du parasite s’effectue au niveau du suc ganglionnaire, du sang et du LCR, que peuvent être réalisé directement ou après concentration.. 31.

(50) 2.1 Dans le sang 2.1.1. Méthodes directes ⇒ Examen à l’état frais : permet de mettre en évidence le parasite, par sa mobilité. ⇒ Frottis mince coloré : cette technique permet l’examen morphologique. ⇒ Goutte épaisse : Elle a l’avantage de concentrer les parasites et de permettre leur mise en évidence plus facilement. L'inconvénient de cette technique peut être l’altération morphologique des trypanosomes. [44,46] 2.1.2. Méthodes par concentration La plupart des patients parasités par T. b. gambiense présentent une parasitémie faible, et la mise en évidence des parasites est difficile. Les méthodes de concentration des parasites deviennent donc nécessaires. ⇒ La centrifugation en tube capillaire CTC, utilise la centrifugation comme méthode de concentration. Réalisé sur sang recueilli sur EDTA ou héparine. Son seuil de détection est de 500 trypanosomes/ml. En zone équatoriale la grande fréquence des filarioses pose souvent des problèmes de lecture. [44, 47] ⇒ Le QBC test*(quantitative buffy coat), a été développé à l’origine pour la recherche d’hématozoaires du paludisme. Il a été adapté à la recherche des trypanosomes en 1981, et utilisé avec succès sur le terrain à partir de 1992. Cette méthode utilise aussi la centrifugation comme principe de concentration. Le sang est prétraité avec de l’EDTA et de l’acridine orange. La couenne est. 32.

(51) examinée en lumière UV à l’aide d’un microscope à fluorescence. Son seuil de détection est de moins de 500 trypanosomes/ ml. [44,48] ⇒ Filtration sur mini-colonne échangeuse d’anions mAECT : (mini Anion Exchange Centrifugation Technique) : Mise au point en 1979. Cette méthode utilise une colonne échangeuse d'anions appropriée (DEAE-cellulose). Les éléments figurés du sang de l’hôte étant chargés plus négativement que ne le sont les trypanosomes, ils sont adsorbés sur la colonne échangeuse d'anions, tandis que les trypanosomes sont élués. L’éluât est ensuite concentré par une centrifugation. Son seuil de détection est de 100 trypanosomes/ ml. C’est la méthode de référence. [44,47] ⇒ La culture de trypanosomes : Le KIVI (kit for in vitro isolation) a été développé en 1992 pour l’isolement des trypanosomes sur le terrain. Surtout utilisé lorsque les autres techniques n’emportaient pas sur la décision. [44, 49] 2.2 Dans le LCR Ces examens sans réalisées après une ponction lombaire. Elle n’est effectuée après que le diagnostic de la maladie soit posé, pour la détermination du stade de la maladie. Le LCR est examiné immédiatement après le prélèvement, ou après concentration par centrifugation simple, double ou simple modifié. [44, 45] 2.3 Dans le suc ganglionnaire Le suc ganglionnaire est prélevé par ponction à l’aiguille d’un ganglion suspect. Le suc ganglionnaire ainsi recueilli est immédiatement placé entre lame et lamelle et examiné à l’état frais au grossissement X40. La sensibilité varie de 40 % à 80 %. [44]. 33.

(52) 3.. Diagnostic Sérologique. ⇒ Le CATT (Card agglutination trypanosomiasis test) : c’est l’examen de référence des opérations de dépistage. Il utilise des trypanosomes formolés, colorés au bleu de Coomasie, isolés du sang de rat par chromatographie sur DEAE-cellulose. La sensibilité du test varie de 75 à 100%. Il s’utilise sur sang total et lorsque le sérum est dilué au 1/5, sa spécificité augmente. [44,50] ⇒ L’IFI (Immunofluorescence Indirecte) : ce test ne donne pas de résultats immédiats sur le terrain. Il est surtout utilisé pour la recherche. Des frottis de trypanosomes obtenus chez des souris sont incubés avec le sérum à tester ou après élution à partir d’un papier filtre, puis avec un conjugué fluorescent de type IgG contre-coloré au bleu d’Evans. La reproductibilité de la technique est liée à l’utilisation d’un VAT (variable antigen type) standardisé : T. b. gambiense LiTat 1.3. L’IFI peut être utilisée avec sérum ou LCR. [44,45] ⇒ ELISA : cette technique est utilisée pour la recherche d’antigènes des deux trypanosomes. Cependant, la nécessité d’un équipement sophistiqué et des résultats contradictoires en expérimentation animale font que cette technique n’est actuellement guère utilisée. [26,44] 4.. Apport de la biologie moléculaire. Dans le domaine de la THA, la biologie moléculaire est en plein essor, mais la sensibilité et la spécificité des techniques demandent encore à être évaluées. Les techniques ne sont pas simples à appliquer. Leur application sur le terrain reste. 34.

(53) encore irréalisable. La PCR est très sensible et très spécifique. La difficulté d’identifier les sous espèces réside dans leur similitude moléculaire. [44,51] 5.. Détermination du stade de la maladie. La détermination du stade de la maladie est déterminante pour le choix du traitement. Il permet d’adapter le traitement le plus efficace et le moins toxique possible en accord avec l’état d’avancement de la maladie. Classiquement un patient est considéré en stade II de la maladie lors de la découverte d’un trypanosome dans le LCR. Cette découverte est aléatoire et l’OMS recommande l’adoption des critères suivants pour classer un patient en stade II : ⇒ Présence de trypanosomes dans le système lymphatico-sanguin, avec une cytorachie supérieur à 5 cellules /µl, ou une proteinorachie supérieur à 450mg /L dans le LCR. [10] Ces critères prêtent à discussion pour 3 raisons principales : - Manque de spécificité : une autre infection du SNC peut donner les mêmes altérations (sida, tuberculose, syphilis ainsi que d’autres parasites du SNC) ; -Manque de précision quant aux techniques à utiliser pour permettre une standardisation et une reproductibilité ; - Enfin en pratique sur le terrain, seule la cytorachie est effectuée dans le cadre du diagnostic du stade nerveux. La mise en évidence du trypanosome est une découverte aléatoire au cours du comptage. [46]. 35.

(54) III.. Traitement. L’arsenal thérapeutique contre la trypanosomose humaine africaine est très réduit. Les molécules sont très toxiques. Leur emploi n’est pas facile car il s’agit de traitements de longue durée qui nécessitent une surveillance continue du patient. Le traitement ne peut s’effectuer qu’en milieu hospitalier, en présence de personnel compétent disposant de l’équipement approprié. Les produits utilisés pour le traitement de la THA sont classés en deux groupes basés sur leur capacité ou non à traverser la barrière hémato-méningée (BHM). 1.. Traitement de la phase hémolymphatique. Au premier stade de la maladie, la pentamidine. et la suramine sont les. principaux produits utilisés. 1.1. Pentamidine (Pentacarinat *). C’est une diamidine aromatique commercialisée depuis 1941. Elle inhibe la synthèse des top-isomérases de type 2.. [52,53]. Elle ne traverse pas la BHM, donc. réservé au traitement de la phase I de la maladie. Cependant une étude a montré son efficacité chez des patients en stade II et certaines équipes ont proposé d’instaurer ce traitement pour les stades précoces de la phase nerveuse. Toutefois, ces résultats ont été controversés et restent à être réévalués plus précisément sur le terrain.. [54,55]. La posologie est de 4 mg/kg/jour soit en. injection intra-musculaire profonde après dilution du produit, soit par voie intraveineuse, en perfusion lente dans du sérum glucosé ou physiologique. L’administration se fait tous les deux jours. La cure complète est de 10 injections. Des études ont démontré que la pentamidine administrée à raison. 36.

(55) d’une injection intramusculaire quotidienne pendant sept jours, donne d’excellents résultats. Un traitement d’une durée de trois jours est en cours d’évaluation. [56] La pentamidine se distribue largement au niveau tissulaire. La demi-vie d’élimination après une dose unique par administration intraveineuse est de l’ordre de 6 heures, et elle est de 9 heures après administration intramusculaire. La fixation aux protéines plasmatiques est de 70-80%. Et 11% du produit est évacué par voie rénale. La pentamidine entraîne souvent des intolérances (hypotension, vertiges, vomissements), et une toxicité rénale réversible. [52] 1.2. Suramine (GERNANI*). La Suramine, sous forme sodique est la deuxième molécule de choix pour la phase hémolymphatique de la maladie du sommeil. C’est un dérivé polycyclique de la classe Naphtylamine polysulphonate issu de l’industrie des colorants. Elle inhibe la glycérophosphate oxydase, et est utilisé dans le traitement de la phase I de la maladie en cas de résistance à la pentamidine.. [53]. Le traitement. démarre toujours par une dose d’essai de 5mg /kg le premier jour, suivie d’injections de 20mg/kg les jours 5, 11,23 et 30. Le produit est très peu métabolisé et éliminé très lentement (demi-vie terminale d’environ 50 jours) par voie rénale. Il entraîne souvent des effets indésirables graves, qui mènent souvent à l’arrêt du traitement. [52]. 37.

(56) 2. Traitement de la phase meningo-encéphalique (stade II) 2.1 Mélarsoprol (ARSOBAL*) Dernier dérivé arsenical utilisé en médecine, introduit dans la thérapie de la maladie du sommeil en 1947 par Friedheim et demeure encore actuellement le traitement de référence de la phase nerveuse. Il agit en fin de synthèse des polyamines du parasite sur la trypanothione réductase. Il agit également sur la glycolyse en inhibant la pyruvate kinase.. [53]. Le Mélarsoprol est capable de. traverser la BHM, il est donc indiqué dans le traitement du stade II de la maladie. Le schéma posologique classique comporte chez les sujets en bon état général, 3 cures de 3 ou 4 jours à 3,6mg/kg/j, espacées d’une dizaine de jours chacune. [52] Une étude a montré l’efficacité d’un programme de traitement pour le Mélarsoprol avec une durée abrégée de 10 jours au lieu d’environ 30 jours. Ce nouveau schéma plus simple à 2.2mg/kg/j pendant 10 jours a été adopté par plusieurs pays endémiques comme programme standard pour le traitement de la phase nerveuse de la THA. Cependant la toxicité inhérente du produit n’est pas modifiée. [54] Le Mélarsoprol est éliminé par les urines (environ 20% de la dose injectée) et les matières fécales. Six jours après la dernière injection, seulement 85% du Mélarsoprol est éliminée. [52] La toxicité du Mélarsoprol reste un point noir. Il est d’un maniement très délicat : il doit être employé uniquement en milieu hospitalier et la posologie doit être réduite si le patient est en mauvais état général. En effet le Mélarsoprol est pourvu d’une grande toxicité qui se manifeste sous sa forme la plus grave par une encéphalopathie qui survient chez 5 à 10 % des malades traités et se révèle. 38.

(57) [55]. mortelle dans 10 à 50 % de ces cas.. D’autres effets secondaires peuvent. survenir sous forme de: fièvre, troubles gastro-intestinaux, hypertension, hémolyse, réactions d'hypersensibilité. Les injections doivent être réalisées strictement en intraveineuse lente, car le produit est irritant. [52] A part la toxicité inhérente à ce produit, des résistances se développent dans plusieurs régions d’Afrique centrale allant jusqu’à des taux de 25-30%. [59,60] 2.2. Eflornithine ou DFMO (ORNIDYL*). L’Eflornithine est utilisé aujourd’hui comme alternative thérapeutique au Mélarsoprol. Le DFMO ou 2-(difluoromethyl)-DL-ornithine monochlorhydrate est un inhibiteur irréversible de l’ornithine décarboxylase, enzyme de biosynthèse de polyamines nécessaires à la croissance des cellules. Il s’agit d’un cytostatique qui bloque les enzymes essentielles à la prolifération des trypanosomes. Il favorise aussi de plus l’action du Mélarsoprol et pourrait donc être utilisé en synergie avec celui-ci. [53] Il ne s’utilise que sous forme injectable à la posologie de 100mg/kg/24heures à repartir toutes les 6heures, pendant 14 jours. Chez l’enfant, le produit s’élimine plus rapidement et la dose est alors calculée en fonction de la surface corporelle sur la base de 4g/m². Le produit s’administre par perfusion lente d’un minimum 45 minutes. L’élimination du DFMO est très rapide, dont 80 % sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie d’élimination plasmatique est de 3 heures. L'éflornithine entraîne très fréquemment des effets indésirables. Au plan hématologique, il y a une myélosuppression quasi constante (50 % de cas d'anémie, 30 % de cas de leucopénie). D'autres effets secondaires graves ont été rapportés (convulsions, toxicité auditive, arrêt cardiaque). [52] Des résistances au. 39.

(58) DFMO sont récemment apparues pour T. b. gambiense alors que T. b. rhodesiense présente une résistance innée à ce produit [60,61]. 2.3 Nifurtimox (LAMIT*) Le Nifurtimox est un médicament utilisé dans le traitement de la maladie de Chagas. Il a l’avantage d’être actif aux deux stades de la maladie du sommeil. Mais il ne dispose pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour cette dernière.. Son emploi est réservé à quelques rares cas réfractaires au. Mélarsoprol. [53] Les posologies varient selon les centres de traitement de 15 à 20mg/kg en 3 doses pendant 30 à 60 jours, administrés par voie orale. Il est bien résorbé, mais subit un effet de premier passage hépatique. [52]. . Des troubles gastro-. intestinaux et neuropsychiques sont fréquents, mais d’intensité peu sévère. Il entraîne également des hémolyses médicamenteuses, chez les personnes atteintes. de. drépanocytose. et/ou. déficit. en. glucose-6-phosphate-. déshydrogénase.[53] 3. Molécules en développement A l’heure actuelle, la recherche de nouveaux traitements contre la THA s’avère infructueuse. En effet depuis les années 40, on utilise toujours les mêmes. Dans les années 90, avec le mégazol une nouvelle stratégie est envisagée. Son action trypanocide a été prouvée d’abord in vitro sur différentes souches de trypanosomes puis in vivo.. [62,63,64]. Son pouvoir à traverser la barrière. hématoencéphalique et sa bonne tolérance chez l’animal ont laissé envisager une. 40.